Министерство здравоохранения Республики Беларусь УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ «ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Кафедра госпитальной терапии КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Под общей редакцией В.М. Пырочкина Допущено Министерством образования Республики Беларусь в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений по специальности «Лечебное дело» 3-е издание Гродно ГрГМУ 2011 УДК 615(075.8) ББК 52.81я73 К 49 Авторы: доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук И.Р. Ерш; доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук Е.В. Мирончик; проф. каф. госпитальной терапии, д-р. мед. наук В.М. Пырочкин (отв. ред.); доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук А.В. Раков; проф., каф. госпитальной терапии, д-р. мед. наук В.А. Снежицкий; доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук В.И. Скавронский; проф. каф. клинической фармакологии УО «БГМУ», д-р мед. наук А.В. Хапалюк; ассист., каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук М.М. Чирко; ассист. каф. пропедевтики внутренних болезней, канд. мед. наук А.В. Пырочкин. Рецензенты: зав. 1-й каф. внутренних болезней УО «Белорусский государственный медицинский университет», д-р мед. наук, проф. А.Э. Макаревич; зав. каф. общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», д-р мед. наук М.М. Сачек. Клиническая фармакология в терапевтической практике : учебное К-49 пособие для студентов высших учебных заведений по специальности «Лечебное дело» : 3-е изд. [доп. и переработ.] / под общей ред. В.М. Пырочкина. – Гродно : ГрГМУ, 2011. – 472 с. ISBN 978-985-496-840-7 Учебное пособие подготовлено сотрудниками кафедры госпитальной терапии УО «ГрГМУ» и клинической фармакологии УО «БелМАПО» для студентов медицинских факультетов в соответствии с требованиями типовых программ, инструктивно-руководящих документов органов здравоохранения Беларуси и на основании современных представлений медицинской науки. Информация, изложенная в нем, может быть использована в практической деятельности терапевтами, семейными врачами, кардиологами. УДК 615(075.8) ББК 52.81я73 ISBN 978-985-496-840-7 © УО «ГрГМУ», 2011 2 ПРЕДИСЛОВИЕ Клиническая фармакология развивается на стыке фундаментальных и клинических дисциплин. Основная задача клинической фармакологии – учить врача фармакологическому мышлению. Выбор лекарственного средства должен опираться на достоверные клинические испытания. В пособии отражены вопросы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, взаимодействия их и побочные эффекты. Учебное пособие состоит из общей части и фармакотерапии отдельных заболеваний, включающие разделы, посвященные лечению артериальной гипертензии, хронической ишемической болезни сердца, описаны антитромботические средства, приведены сведения о лекарственных средствах при хронической обструктивной болезни легких, нестероидных противовоспалительных лекарственных средствах и антиаритмических препаратах. Клиническое пособие предназначено для студентов и пратикческих врачей 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КАК НАУКА (разделы клинической фармакологии, основные фармакологические термины, медицина, основанная на доказательствах) На протяжении последних десятилетий происходило лавинообразное увеличение количества лекарственных средств (ЛС). В настоящее время назвать их точное количество не отважится никто. Многие лекарственные средства утратили свою актуальность в связи с появлением новых – более эффективных и безопасных. Вместе с тем многими врачами до сих пор используются лекарственные средства, которые давно должны почивать на «полках истории», а в медицинских вузах при изучении курса общей фармакологии до сих пор им уделяется неоправданно большое внимание. Изменилась трактовка многих заболеваний, подходы к тактике и стратегии лечения, следовательно, поменялся и набор ЛС, применяемых для фармакотерапии той или иной нозологической формы. В связи с этим возникла необходимость систематизации лекарственных средств, всестороннего изучения их действия, контроля за эффективностью и безопасностью. Возникла необходимость разработки принципов и методов всестороннего научного изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. Так появилась клиническая фармакология – наука, занимающаяся изучением лекарственных средств применительно к человеку (ВОЗ, 1971). Позже рабочая группа ВОЗ по клинической фармакологии в Европе дала следующее определение клинической фармакологии, раскрывающее суть этой дисциплины: Клиническая фармакология – это медицинская дисциплина, которая на научной основе сочетает фармакологические и клинические знания, ставя своей конечной целью повышение эффективности и безопасности клинического применения лекарств. Поскольку целями фармакотерапии является излечение, купирование обострения, профилактика осложнений или оказание симптоматической помощи, клиническая фармакология призвана обеспечить научно обоснованную методологию осмысленной и экономически оправданной фармакотерапии. В разных странах положение клинической фармакологии в структуре научных дисциплин неодинаково. В некоторых из них она выделена в самостоятельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи, в других клиническая фармакология как отдельная специальность не существует. Однако очевидно, что каждый врач, применяющий в своей практике лекарства, должен хорошо знать основы клинической фармакологии. 4 ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВ ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ (ПОНЯТИЯ) КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛOГИИ Наряду с экспериментальной клиническая фармакология является частью медицинской фармакологии – науки о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Поскольку терапевтическое применение лекарств составляет основу внутренней медицины, положение клинической фармакологии на стыке двух дисциплин – медицинской фармакологии и внутренней медицины – предопределяет ее исключительно важное значение для обучения студентов и последипломного образования. Клиническую фармакологию можно представить в виде двух основных частей. 1-ая – это базисная фармакология, которая исследует фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. 2-ая – терапевтическая оценка действия лекарственных средств на организм человека – определяет влияние конкретного лекарственного средства на выживаемость, качество жизни, изучает степень опасности неблагоприятных побочных реакций. Терапевтическая оценка лекарства предусматривает также анализ его экономической эффективности. Фармакодинамика (от греч. Pharmakon – лекарство, dynamikos – относящийся к силе, силовой) – раздел базисной фармакологии, изучающий механизм, характер, силу и длительность биоэффектов в организме человека в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакодинамика, говоря иным языком, изучает то, что и как делает лекарственное средство в организме человека («что лекарство делает с организмом»). Фармакокинетика (от греч. Kinetikos – относящийся к движению) – раздел базисной фармакологии, изучающий пути поступления лекарств в организм человека, их распределение, биотрансформацию и выведение. Фармакокинетика, говоря иным языком, изучает то, что происходит с лекарственным средством, как с химическим соединением, в организме человека («что организм делает с лекарством»). Предметом изучения клинической фармакологии является лекарственное средство. Лекарственное средство, или лекарство – вещество или сочетание нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее специфической фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемое для профилактики, диагностики и лечения заболеваний людей, предотвращения беременности, реабилитации больных или для изменения состояния или функций организма путем внутреннего или внешнего применения. Лекарственное средство – индивидуальное химическое вещество, которое является активным ингредиентом лекарственного препарата. Кроме активного вещества лекарственный препарат может содержать также другие субстанции, обеспечивающие стабильную форму лекарства, приемлемую и удобную форму для больного. 5 К лекарственным средствам относятся готовые лекарственные средства, лекарственные вещества, иммунобиологические средства (сыворотки, вакцины, кровезаменители, бактериофаги), гомеопатические средства и препараты, содержащие витамины и микроэлементы в лечебных дозировках, лекарственное растительное сырье и сборы из него, а также лекарственные косметические средства. Лекарственное вещество (фармацевтическая субстанция) – это вещество природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее биологической активностью и изменяющее состояние и функции организма и используемое для производства готовых лекарственных средств. Вспомогательное вещество – фармакологически неактивное вещество, которое вместе с лекарственным веществом может использоваться для производства готового лекарственного вещества в качестве консерванта, стабилизатора, красителя, ароматизатора или наполнителя лекарственной формы. Лекарственная форма – форма, придаваемая лекарственному средству, определяющая его вид, состояние, дозировку, упаковку и способ применения. Готовое лекарственное средство – лекарственное средство в определённой лекарственной форме. Понятия «оригинальное лекарственное средство» и «генерическое лекарственное средство» Оригинальное лекарственное средство – это то лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистрированных основным действующим веществом или комбинацией известных действующих веществ и, как правило, является патентованным лекарственным средством, и права на его производство принадлежит одному производителю. Генерическое лекарственное средство – это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное вещество в одной и той же дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство и, которое является биоэквивалентным к оригинальному и производится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным средством, продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на оригинальный препарат. Оно может продаваться под международным наименованием или под новым торговым наименованием, а также в дозированных формах и/или количестве, отличном от оригинального лекарственного средства. Как правило, оригинальное лекарственное средство дороже генерического. Почему? Процесс создания нового лекарственного средства можно представить следующим образом: 1) появление идеи нового лекарственного средства; 2) осуществление синтеза или выделение активного вещества; 6 3) проведение доклинических исследований на животных, которые включают изучение: фармакологии; токсикологии (острой, подострой и хронической токсичности); мутагенности; канцерогенности; тератогенности; эмбриотоксичности и фетотоксичности (токсического влияния соответственно на зародыш и плод). Если результаты по доклиническому испытанию на животных позволяют рассчитывать, что новое химическое вещество может оказаться полезным лекарственным средством, то переходят к его клиническим испытаниям, т.е. к оценке его действия на организм человека. Расходы на доклинические и дорегистрационные клинические испытания лекарственного средства включаются в стоимость оригинального лекарственного препарата. При производстве генерических лекарственных средств нет необходимости в проведении доклинических и клинических испытаний. Фирмапроизводитель обязана обеспечить фармацевтическую и биологическую эквивалентность (биоэквивалентность) произведенного ею препарата по отношению к оригинальному. Поскольку производство генерических лекарственных средств намного проще, а затратность существенно ниже, цена генерического лекарственного средства меньше, нежели цена оригинального. Различают фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентности. Фармацевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Для врача важно понимать, что оригинальные и качественные генерические лекарства, произведенные на предприятиях, соответствующих стандарту GMP, в большей степени гарантируют равную биодоступность от серии к серии. Последнее является важным для обеспечения стабильного прогнозируемого клинического эффекта у больного, который, постоянно принимая один препарат, приобретает его каждый раз из новой серии. Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность): два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и при их введении одному и тому же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное вещество в одинаковых концентрациях, т. е. их биодоступности после приема в одной и той же дозе различаются до 20%, а концентрация действующего вещества в организме на протяжении всего периода действия одинакова. Биологическая доступность (биодоступность) – скорость и степень поступления активного лекарственного вещества из дозированной лекарственной формы в системный кровоток (исчисляется в процентах). Этот термин является одним из важнейших в клинической фармакологии. Чем выше биодоступность того или иного лекарственного средства, тем лучше. Особенно это важно для системных эффектов. Понятно, что речь идет о препаратах, 7 вводимых иным путем, кроме внутривенного, поскольку при внутривенном введение все лекарство попадает в системный кровоток, т.е. его биодоступность составляет 100%. При оценке биоэквивалентности наиболее важными являются следующие критерии: максимум концентрации лекарственного вещества в крови; время достижения максимальной концентрации; площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме крови во времени, дающая представление о кинетике лекарственного вещества. Таким образом, биоэквивалентность – это сравнительная биодоступность. Но фармацевтическая и биологическая эквивалентности не гарантируют терапевтической эквивалентности, так как различия в наполнителях и/или в технологиях производства лекарственных средств из одной и той же фармацевтической субстанции могут приводить к отличиям в эффективности готовых лекарственных форм. Терапевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и после приема в одной и той же дозе их воздействие с точки зрения как эффективности, так и безопасности будет в основном одинаковым, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамических, клинических и исследований in vitro). Существуют следующие формы лекарственных средств: жидкие; мягкие; твердые; для инъекций. Пути введения лекарственных средств: энтеральные: пероральный (через рот, per os), сублингвальный, транс-буккальный, ректальный; парентеральные: подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, субарахноидальный, интрастернальный, ингаляционный, внутрибрюшинный, трансдермальный. Наибольшее распространение имеют пероральные и парентеральные методы введения лекарственных средств. Внутривенно инъекционные растворы можно вводить: в виде болюса (от лат. bolos – комок, глыба) – быстро в течение 3-5 минут; в виде инфузии с определенной скоростью, при этом дозу определяют количественно; комбинированно – сначала внутривенно болюсом, затем начинают поддерживающую внутривенную инфузию (например, 1,5 млн. МЕ урокиназы внутривенно струйно и впоследствии 1,5 млн. МЕ внутривенно в течение 1 часа). Классификация лекарств может исходить из следующих принципов: 1) лечебного применения: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические, антибактериальные, аналгетики, транквилизаторы; 8 2) механизма действия или точек приложения: на молекулярном уровне (блокаторы -()-рецепторов, ингибиторы ферментов (АПФ, ЦОГ) и т. д.); на клеточном уровне (например, на уровне действия внутри органа – петлевые диуретики); на уровне регуляции физиологических процессов (антикоагулянты, гиполипидемические лекарственные средства, вазодилятаторы); 3) химической структуры (барбитураты, гликозиды, кортикостероиды). Название лекарств может быть 3-х видов: 1) полное химическое название (например, химическое название нестероидного противовоспалительного препарата диклофенак – натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты); очевидно, что такие названия не применимы во врачебной практике; 2) международное непатентованное название – название лекарственного средства, принятое специалистами ВОЗ (например, винпоцетин, ибупрофен, пропафенон, пропранолол, эналаприл и др.); 3) патентованное (коммерческое) название – это название присваивается фармацевтическими фирмами и является их собственностью (торговой маркой). Задачи непатентованного и коммерческого названий лекарственного средства различны. Если задачей непатентованного названия является определение близости лекарственных средств, сходных по строению или механизму действия, то патентованное название преследует противоположную задачу – максимально отделить препарат данной фирмы-производителя от названий аналогичных лекарств других фармацевтических компаний. Так, окончание «-олол» характерно для -блокаторов, «-статин» – для гиполипидемических средств. В то же время можно встретить, напр., эналаприл под множеством торговых названий (энап, энам, эднит, инворил, ренитек и т.д). Обычно на упаковке лекарственного препарата приводятся как коммерческое, так и международное название. Надо иметь ввиду, что торговое название генерических лекарств может совпадать с международным. Считается, что при выписывании рецепта предпочтительнее применять международное непатентованное наименование. Оно ясно, не ассоциируется с каким-либо торговым названием. Если в рецепте указано непатентованное название лекарственного средства, провизор (фармацевт) имеет право предложить любой лекарственный препарат, отвечающий данному международному наименованию. В название препарата часто вводятся слова, цифры или окончания, указывающие на особенности лекарственной формы. Это может быть слово «спрей» (ингаляционная форма лекарственного средства), «лонг» или «SR» (slow release, медленное высвобождение) для препаратов пролонгированного действия. Рядом с названием может стоять цифра, соответствующая дозе активного вещества в таблетке (капсуле, драже) в мг. Например, Изоптин SR 240 указывает на то, что в таблетке содержится 240 мг активного вещества 9 (верапамила), заключенного в структуру, обеспечивающую медленное высвобождение. Дилтиазем, выпускаемый как Алтиазем РР, означает, что молекулы дилтиазема помещены в особое вещество (Резинат), обеспечивающее постепенное высвобождение лекарственного вещества по мере продвижения капсулы по кишечнику (Ретард). Для выделения таблеток, капсул или драже одного и того же лекарства с большой и малой дозой используют соответственно слова «форте» и «мите». В Республике Беларусь действуют законодательные акты, регламентирующие оборот, правила выписывания и отпуска лекарственных средств. Основным документом является Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006г. «О лекарственных средствах», в котором оговорены наиболее общие вопросы, касающиеся лекарственных средств. Наиболее общие правила хранения, реализации и т.п. лекарственных средств нашли отражение в Постановлении №120 от 27.12.2006г. «Об утверждении надлежащей аптечной практики». Порядок выписки лекарственных средств регламентирован Постановлением №99 от 31.10.2007г. «Об утверждении Инструкции о порядке выписки рецепта врача и о внесении изменений и дополнений в постановление Министерства Здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 №120», а также многочисленными дополнениями к нему. Обращение наркотических средств, психотропных веществ, а также сильнодействующих лекарственных средств находится под особым контролем в РБ и регламентирован Постановлением №26 от 28.05.2003г. «Об утверждении Республиканского перечня наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих государственному контролю в РБ (синонимы)», Постановлением №16 от 24.06.2005г. «Об утверждении перечня лекарственных средств списка «А» и Правил хранения лекарственных средств списка «А», Постановлением №99 от 31.10.2007г. «Об утверждении Инструкции о порядке выписки рецепта врача и о внесении изменений и дополнений в постановление Министерства Здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 №120» и Постановлением №120 от 27.12.2006г. «Об утверждении надлежащей аптечной практики». КОНЦЕПЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ Термин «доказательная медицина» предложен в 1990г. канадскими учеными из института Мак Мастера в Торонто. По-английски он звучит как «evidence based medicine», поэтому более правильный смысловой перевод этого термина на русский язык – «медицина, основанная на доказательствах». Парадигма «медицины, основанной на доказательствах», была введена для обозначения медицинской практики, базирующейся на данных хорошо организованных клинических исследований. Под «доказательной медициной» понимают медицинскую практику, основанную на добросовестном, точном и осмысленном использовании лучших результатов системных кли10 нических исследований для выбора лечения конкретного больного. Врач, использующий в своей практической работе принципы доказательной медицины, всегда сопоставляет индивидуальные клинические знания и личный опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях. С позиций доказательной медицины врач, прежде чем начать фармакотерапию больного, должен хорошо себе представлять: 1) должен ли он вообще лечить больного и, если да, то 2) каких изменений он рассчитывает достигнуть в состоянии пациента. Врач должен: 1) быть уверенным, что назначаемый препарат является оптимальным для достижения поставленной цели; 2) точно представлять себе, что вероятность полезного эффекта препарата выше вероятности нанесения вреда; 3) быть уверенным, что может ввести лекарственное средство таким путём, который обеспечит его необходимую концентрацию в нужном месте и на необходимый срок; 4) знать, когда и при каких условиях следует прекратить лечение данным препаратом. При проведении лекарственной терапии следует: 1) соотносить свой опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях; 2) максимально упрощать режим приёма лекарства, отдавая предпочтение препаратам длительного действия; 3) принимать в расчет соотношение «стоимость-эффективность», особенно при длительной терапии; 4) стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей дозой лекарства; 5) уметь сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению, для чего необходимо объяснить пациенту чёткую цель и перспективы лечения (вылечиться, уменьшить проявления заболевания, когда следует ожидать эффект, а при необходимости длительной или пожизненной терапии довести до сознания важность такого лечения, его преимущества и безопасность). Т.о., современная клиническая медицина немыслима без грамотной фармакотерапии, а последняя невозможна без понимания основ клинической фармакологии и доказательной медицины. Итак, что же такое доказательная медицина и ее основные принципы. В основе доказательной медицины лежат два основных легко понятных термина. Это уровень доказательности и сила рекомендаций (степень убедительности рекомендаций). В настоящее время принята следующая система оценки доказательности клинических рекомендаций. Удобным механизмом, который позволяет каждому специалисту легко оценить качество каждого клинического исследования и достоверность по11 лученных данных, является рейтинговая система оценки клинических исследований. Для непосредственной оценки исследования используется понятие – уровень доказательности. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня (римские цифры) качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеют только ориентировочное значение. К уровню I в доказательной медицине относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные-слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню принято относить данные, полученные в ходе мета-анализа нескольких рандомизированных, контролируемых исследований. Небольшие такие же исследования (в случае, когда получить корректные результаты не удалось из-за малого числа больных, включенных в исследование) относят к II уровню доказательности, а исследования "случай-контроль" или когортные исследования – к II или III уровню. Наконец, данные, содержащиеся в отчетах экспертных групп или консенсусах специалистов, относятся к III или IV уровню. В зависимости от мнения составителей одно и то же исследование в разных рейтингах может относиться к разным уровням, но общий порядок распределения исследований почти везде одинаков. Так, в каждом из этих рейтингов первое место принадлежит крупным, рандомизированным, двойным-слепым, плацебо-контролируемым исследованиям, а завершается каждый рейтинг мнениями отдельных специалистов и данными крупных руководств по клинической практике. В системе доказательной медицины отдельные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний также имеют степень убедительности рекомендаций (обозначаются латинскими буквами). Система рейтинга рекомендаций в англоязычной литературе обозначается, как сила рекомендаций (Strength of recommendation). При этом рекомендации, вытекающие из исследований I уровня, обозначаются, как А, II уровня – В и т.д. Кроме того, к рекомендациям В относятся некоторые выводы из исследований I уровня, а рекомендации С строятся как на основании исследований III уровня, так и на ряде выводов I и II уровня. Т.о., рекомендации уровня А представляются вполне убедительными, т.к. опираются на веские доказательства, у рекомендаций уровня В убедительность относительная, а для рекомендаций уровня С имеющихся доказательств недостаточно, но и эти рекомендации могут использоваться с учетом ряда обстоятельств. Положения уровней D и E, представляются доказанными недостаточно. Таблица 1 Категории доказательности рекомендаций Категория A В С Доказательность Уровень рекомендаций: Рекомендация представляется хорошо доказанной В поддержку данной рекомендации существуют удовлетворительные доказательства В поддержку данной рекомендации нет удовлетворительных доказательств 12 Категория D E I II III Доказательность Существуют удовлетворительные доказательства против использования данной рекомендации Существуют хорошие доказательства против использования данной рекомендации Качество доказательств: Положение доказано данными по крайней мере одного рандомизированного, контролируемого исследования Положение доказано данными по крайней мере одного неконтролируемого исследования Положение опирается на мнение отдельных авторов, консенсусы экспертов или отдельные клинические наблюдения СИСТЕМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ – ОСНОВА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Большое значение в доказательной медицине придается системным клиническим испытаниям. Системные исследования – это научно обоснованные, хорошо организованные клинические исследования с определением конечных «точек» – смерти, развития осложнений. Рандомизированные контролируемые клинические испытания являются стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Все рандомизированные клинические исследования базируются на современном уровне клинических представлений по диагностике заболеваний и фундаментальных исследований по их патогенезу, а также экспериментальных исследований по изучению фармакологических свойств и механизмов действия препаратов. Клинические исследования являются контролируемыми, рандомизированными и двойными слепыми. Контролируемое исследование предусматривает строгий отбор больных согласно критериям включения/не включения в соответствии с протоколом исследования. Рандомизация (от англ. Random – случайно, наугад) – случайное, т.е. независимое от желания врача и больного, разделение больных на экспериментальную и контрольную группы. Цель рандомизации – избежать селекции больных и создать условия для сравнения эффекта препарата с плацебо или другим лекарством. Двойной слепой метод – исследование, когда ни врач, ни больной не знают, какое лекарственное средство принимает больной согласно рандомизации. Простой (одиночный) слепой метод – только больной не информирован о лекарственном средстве. Врач знает, какое лекарство принимает его пациент. Открытое исследование – и врачу, и больному известно, каким препаратом осуществляется лечение. В начале исследования больные опытной и контрольной групп прохо13 дят контрольный период. Контрольный период – отрезок времени, в течение которого больной не принимает испытуемое лекарство или лекарственные средства схожего фармакодинамического действия, за исключением жизненно важных. В международных исследованиях в качестве препаратов в контрольный период больным обычно назначают плацебо (от лат. Placebo – нравлюсь). Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического фармакодинамического действия. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента, отмеченное самим пациентом или лечащим врачом, связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Насколько этот эффект существенен, свидетельствует тот факт, что плацебо, которое больной уверенно принимает за лекарство, уменьшает послеоперационную боль приблизительно у 1/3 пациентов. Самыми доказательными исследованиями эффективности лекарственных средств являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Затем идут соответственно рандомизированные контролируемые одиночные слепые и рандомизированные открытые исследования. Процесс обобщения клинических исследований по определенному вопросу с использованием формализованных методов называется метаанализом. Мета-анализ представляет собой поиск, оценку и объединение результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность определенного лекарства или группы лекарств. Мета-анализ используют для обнаружения положительных или отрицательных эффектов лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях, ограниченных по объему и продолжительности. Он может быть использован для принятия фармакоэкономических решений. Осмысленное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований предполагает их соотнесение к каждому клиническому случаю. Следует иметь в виду, что при формировании выборки пациентов для включения в испытание больные, имеющие нетипичный характер заболевания, а также ряд сопутствующих болезней, как правило, исключаются из протокола. В повседневной же практике такие больные встречаются нередко. Это обстоятельство существенно ограничивает безоговорочное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований. Таким образом, медицина, основанная на доказательствах, представляет собой часть многогранного обеспечения и объяснения клинической эффективности различных лекарственных средств и методов лечения. Это есть процесс систематического критического анализа фактов, полученных в результате клинических исследований. Она предусматривает выделение из потока информации наиболее достоверных доказательств эффективности того или иного метода лечения с последующим проведением клинической экспер14 тизы, что позволяет разработать оптимальные практические рекомендации. Однако необходимо помнить, что любые рекомендации предназначены, чтобы давать советы, а не навязывать клинические решения. «Врачевание не состоит ни в лечении болезни, ни в лечении причин. Врачевание состоит в лечении самого больного» (М.Я. Мудров). ПРАВИЛА И ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ Всем известно, что лекарства могут принести как пользу, так и вред. Эта польза может быть в прямом смысле жизнеспасительной. С другой стороны, вред от лекарственного средства может быть сопряжен с опасностью для жизни. Поиск эффективных и безопасных лекарственных веществ – это очень трудоемкий и дорогостоящий процесс, поэтому большинство лекарств разработано и получено фармацевтическими компаниями, имеющими мощную научную базу, а не в академических научно-исследовательских учреждениях. Цель исследований в фармацевтической промышленности проста: разработка и открытие лекарственных средств, которые бы могли принести прибыль. Именно прибыль является движущим мотивом фармацевтической индустрии. Но уровень развития современного мирового сообщества таков, что только эффективные и безопасные лекарства могут стать прибыльными. Естественно, фармацевтические компании, особенно те из них, которые работают в условиях жесткой конкуренции это понимают и очень щепетильно относятся к сохранению своего имиджа. Врачам, назначающим то или иное лекарственное средство, необходимо помнить, что чем выше мировой рейтинг фармацевтической компании, тем, как правило, выше качество выпускаемой ею продукции. Во всех странах внедрение новых лекарственных средств в клиническую практику регламентируется государством. В развитых странах созданы специальные административные органы, которые регулируют процессы клинических испытаний, медицинского применения и контроля за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. Основные акты, связанные с исследованием, регистрацией и использованием лекарственных средств, во многих странах строго регламентированы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. За последние годы активизировалось международное сотрудничество в этой области. Впервые попытка создания унифицированных международных рекомендаций по проведению доклинических и клинических испытаний была предпринята ВОЗ в 1974 г., когда были разработаны «Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей». Этот документ содержал практически все необходимые разделы, касающиеся правил экспериментальных и клинических испытаний, включая научные и этические вопросы. На основании этого документа США разработали национальные правила проведения клинических испытаний и в 1977 г. издали методические реко15 мендации под названием «Good Clinical Practice (GСР)». Затем аналогичные правила клинических испытаний были приняты и другими странами, имеющими развитую фармацевтическую промышленность. В 1991г. в Брюсселе была проведена первая Международная конференция по гармонизации (International Conference on Harmonosation – ICH), на которой страны Европейского Сообщества, США и Япония договорились согласовать и принять унифицированные требования к проведению испытаний новых фармакологических средств. В результате были созданы единые подходы к проведению клинических испытаний, известные как ICH GCP. В 1998г. ВОЗ был разработан проект «Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы». Термин «Good Clinical Practice» получил широкое распространение, и его толкование намного шире, нежели прямой перевод, означающий «качественная, или надлежащая, клиническая практика». Правильным русским эквивалентом термина GCP является выражение «Правила клинических испытаний». Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Сообщества дает следующее определение GCP: «Правила клинических испытаний – это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся, сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены». Клиническое испытание – это систематическое исследование испытуемого препарата на людях, направленное на выявление или подтверждение клинических, фармакологических и/или других эффектов, побочных реакций, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата с целью оценки его безопасности и эффективности (ICH GCP, 1997). Задачи клинических испытаний: оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового средства; установление наиболее рациональных доз и схем его применения; сравнительная характеристика нового лекарственного средства с имеющимися лекарствами. Клинические испытания проводятся в соответствии с международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях (так называемой Хельсинской декларацией 1964 г.). В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы. Фаза 1. Это клинико-фармакологическая фаза, в которой участвуют обычно не более 30 человек, чаще здоровых добровольцев или больных в зависимости от класса препарата и его безопасности. В этой фазе проводится изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства у человека, определяется диапазон безопасных доз и наиболее частые токсические эффекты, не установленные в доклинических исследованиях. Фаза 2. Главная цель данной фазы – оценка безопасности и переноси16 мости препарата. В этой фазе проводятся первые исследования лекарственного средства у пациентов, для лечения которых оно предназначено. Клиническое исследование проводится у 100-200 больных, выделяется основная и контрольная группы. Изучается фармакокинетика, фармакодинамика, определяются эффективные дозы для последующих расширенных контролируемых исследований, определяется эффективность и безопасность. Фаза 3. В этой фазе проводятся клинические испытания, в которых участвуют от нескольких сотен до нескольких тысяч пациентов. На данном этапе проводится изучение эффективности лекарства в диапазоне предлагаемых доз, препарат сравнивается с другими лекарственными средствами, изучаются особенности его действия у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата в комбинированной терапии, определяется его безопасность и дается фармакоэкономическая оценка. В настоящее время в мире наметилась тенденция считать клиническое применение нового оригинального препарата обоснованным, если он: более эффективен, чем известные аналогичные лекарственные средства; по сравнению с известными препаратами аналогичного действия обладает лучшей переносимостью при одинаковой эффективности; имеет более удобную лекарственную форму или более простую методику лечения; при комбинированной терапии повышает эффективность других лекарств, не увеличивая их токсичности; более выгоден экономически. Фаза 4. Эта фаза проводится после разрешения применения нового препарата. Главная цель пострегистрационной фазы – получение дополнительной информации по безопасности и эффективности лекарственного средства, оценка его терапевтической значимости и выработка стратегии по дальнейшему использованию. На протяжении этой фазы продолжаются официальные клинические испытания, в том числе и в сравнении с другими лекарственными средствами, изучаются отдаленные эффекты препарата на выживаемость. Эти исследования проводятся у многих сотен и тысяч больных. Результаты клинических испытаний лекарственных средств в 4-й фазе являются методологической основой доказательной медицины. В Республике Беларусь существует нормативно-правовая база, регламентирующая проведение клинических исследований и испытаний лекарственных средств: Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006г. «О лекарственных средствах», Приказ МЗ РБ № 254 от 13.08.1999г. «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств», Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №50 от 07.05.2009 «О некоторых вопросах проведения клинических испытаний лекарственных средств», утвердившие Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика». 17 ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ И настоящее время в мире наметилось пять тенденций, регламентирующих применение лекарственных средств, с целью оптимизации фармакотерапии. Первая – это разработка Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Вторая – составление руководств по рациональной фармакотерапии (формулярных справочников). Третья – разработка протоколов ведения больных (рекомендаций по лечению, утвержденных национальными министерствами здравоохранения). Четвертая – разработка рекомендаций по лечению отдельных нозологических форм национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей. Пятая – обучение студентов и врачей процессу рационального назначения лекарственных средств. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Концепция о жизненно важных лекарственных средствах была предложена ВОЗ в 1977г. Списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств составляются во многих странах. Ориентирован этот список прежде всего на руководителей системы здравоохранения и направлен на ограничение покупок лекарств и реализацию прав граждан на получение лекарственных средств в объеме, соответствующем Перечню. Основной целью Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств является обеспечение лекарствами стационарного лечения, а также категорий граждан, получающих лекарства при амбулаторном лечении бесплатно либо по льготным рецептам. Формуляр или формулярный список представляет собой список лекарственных средств, составленный по органно-терапевтическому принципу, входящий в Руководство по рациональному применению лекарственных средств. Единое национальное Руководство по использованию лекарств существует во многих странах. Формулярная система предназначена в первую очередь для врачей первичного звена. Врачи других специальностей используют этот справочник избирательно в соответствии со своей деятельностью. Задача Формуляра – обеспечение врачей объективной информацией о лекарственных средствах с целью оптимизации фармакотерапии. Критериями отбора лекарственных средств для включения в Формуляр являются доказательства действенности, клинической и экономической эффективности. Формулярный список существенно превышает перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Формулярный справочник – динамически развивающийся документ. Так, Британский национальный формуляр переиздается дважды в год, Российский – ежегодно. В Республике Беларусь также имеется Перечень основных лекарствен18 ных средств, который постоянно дополняется, а переиздается каждые два года. В настоящее время действует Постановление №65 от 16.07.2007г. «Об утверждении перечня основных лекарственных средств» с дополнениями от 04.06.2008г. Каждое новое издание Формулярного руководства учитывает последние научные сведения о лекарственных средствах, особенно полученные в результате рандомизированных клинических исследований. Протоколы ведения больных – это нормативные документы, утвержденные министерством здравоохранения, содержащие требования к профилактике, диагностике, лечению и реабилитации больных при конкретных заболеваниях. Протоколы используются для определения минимума набора услуг на определенном уровне оказания медицинской помощи (поликлиника, городская или районная больница, специализированный центр и т.д.). Протоколы содержат алгоритмы диагностики и лечения, формулярные статьи лекарственных средств, позволяющие врачу в рамках протокола самостоятельно делать выбор в пользу того или иного препарата. Работа по протоколам создает условия, при которых значительно снижается число ошибок в процессе диагностики и лечения, у врача и пациента возрастает уверенность в их эффективности. В Республике Беларусь разработаны и утверждены Протоколы диагностики и лечения больных (Приказ МЗ РБ №274 от 19.05.2005, Приказ МЗ РБ №484 от 13.06.2006, Приказ МЗ РБ №549 от 27.09.2005, Приказ МЗ РБ №126 от 29.05.2001 и др.). Эти Протоколы разработаны для диагностики и лечения больных различного профиля (терапевтического, хирургического и др.), а также для больных отдельными нозологическими формами (туберкулез, болезни, передающиеся половым путем, и др.). Рекомендации по лечению отдельных нозологических форм разрабатываются авторитетными национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей и не являются нормативными документами, но по своей клинической значимости они им не уступают. В качестве примера можно привести «Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по лечению хронической сердечной недостаточности» (2001), рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ» (2001), клинические рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии» (2001) и др. Уровни доказательности и степень убедительности доказательств были оговорены в начале лекции. Примером рекомендаций с учетом уровня доказательности и выделения класса рекомендаций являются совместные рекомендации экспертов Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов «Медикаментозная терапия больных с мерцанием предсердий» (2001). Сейчас при обсуждении целесообразности включения того или лекар19 ственного средства в рекомендации или протокол лечения все большее внимание обращается на результаты фармакоэкономических исследований. В Республике Беларусь также имеются Протоколы (Рекомендации) по диагностике и лечению отдельных нозологических форм, основанные на доказательной медицине, на Международных Рекомендациях с учетом специфики и особенностей здравоохранения РБ. Прежде всего, это касается наиболее социально значимых, частых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, бронхиальная астма и др.). Концепция «персональных лекарственных средств». При изучении общей и клинической фармакологии в вузе в центре внимания находится лекарственное средство, показания к его применению, побочные действия и противопоказания. На клинических кафедрах основное внимание уделяется патогенезу, клинике, диагностике заболеваний и различным схемам их лечения. Вопросы, какое лекарственное средство и почему должно быть применено при данном заболевании у данного пациента, т.е. технологии процесса рационального назначения лекарств, практически не обсуждаются. В результате у студентов и врачей не вырабатывается мотивационный подход к терапии, предполагающий обоснованность каждой схемы лечения у каждого больного. На практике это приводит к неэффективному и небезопасному лечению, имеющему нередко высокую затратность. Обучение навыкам рационального назначения лекарств ставит своей целью концепция «персональных лекарственных средств», или «П-лекарств», которая в последнее время приобретает все большую популярность. «Персональные лекарства» – это те лекарственные средства, которые выбраны врачом для регулярного назначения и которые он хорошо знает. Перечень лекарств, разрешенный к применению, намного превышает количество лекарств, который использует врач в своей практике. Доказано, что большинство врачей обходятся 40-60 наименованиями. Разработка личного перечня «П-лекарств» – очень ответственный этап. Индивидуальный список «П-лекарств» составляется на основании глубокого изучения результатов рандомизированных контролируемых исследований, национальных и международных рекомендаций по лечению, формулярных списков и протоколов по ведению больных. Определяются цели лечения, производится выбор эффективной группы лекарств с учетом эффективности, безопасности, удобства применения, стоимости лечения. Однажды, выбрав схему лечения, врач, по мере ее использования, приобретает личный опыт ее применения и определяет лечебную ценность. Это позволяет оценивать различную, иногда противоречивую, информацию из разных источников о применяемых им лекарствах. Принцип «П-лекарств» избавляет от повторного поиска лекарственного средства в аналогичных ситуациях. Список «персональных лекарственных средств» может периодически обновляться в связи с появлением более эффективных, безопасных или менее затратных лекарств. Таким образом, мы видим, что вышеизложенные подходы к оптимизации лечебных технологий, прежде всего лекарственной терапии, разнообраз20 ны. Это свидетельствует о том, что оптимизация фармакотерапии – это постоянный процесс, отражающий прогресс человеческой цивилизации и лечебных технологий. Задачи медицины на протяжении всей истории человечества остаются неизменными: установление диагноза, определение прогноза, облегчение страдания, восстановление нарушенных функций и предупреждение преждевременной смерти. Однако если облегчение страдания пациента врачам прошлого было зачастую подвластно, то борьба со смертью заканчивалась печально. Трудности, с которыми врачи прошлого сталкивались в борьбе с болезнями, породили в середине XIX века терапевтический нигилизм, тезисом которого была мысль о том, что «...мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами...». Лишь во второй половине XX века прогресс теоретических медицинских наук и фармацевтической промышленности сделали успехи фармакотерапии вполне реальными, особенно в лечении инфекционных заболеваний. Однако понимание, что не каждое лечение является эффективным, пришло не сразу. Путь врачебной мысли от «терапевтического нигилизма» к «доказательной медицине» занял почти столетие и прошел через период «лекарственного взрыва», когда с конца XIX и до середины XX века фармацевтический рынок был наводнен массой бесполезных, а порой и вредных лекарственных средств. Назначая лечение больному, мы пытаемся предсказать и по возможности улучшить исход заболевания, поэтому наибольшее значение, как для больных, так и для врачей имеют клинические исходы. Предсказание исхода, или прогноз заболевания, включает в себя несколько аспектов. Прежде всего, это прогнозирование естественного течения заболевания, т.е. предсказание того, что произойдет с пациентом, если он не будет лечиться. Болезнь – это динамичный процесс, который с течением времени меняется и без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону. Если на течение болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания. Итак, клиническое течение заболевания – это развитие болезни при оказании пациенту медицинской помощи. Безусловно, целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни: предупреждение или отдаление во времени неблагоприятного исхода заболевания. В реальной практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, тактика оказания медпомощи может быть различной, а клинические исходы при этом не отличаться. С другой стороны, не всякая медпомощь в конечном итоге оказывается эффективной. 21 Традиционное клиническое обучение ориентировано на познании механизмов развития и течения заболеваний на основе сведений, полученных из анатомии, биохимии, физиологии и других наук. Такое образование воспитывает убеждение в том, что выяснение деталей патологического процесса у конкретного больного составляет суть медицины. Следовательно, зная механизмы заболевания, можно предсказать течение болезни и выбрать правильное лечение. Но это далеко не так. Клинические прогнозы, основанные на знании механизмов болезни, следует рассматривать только как гипотезы. Кроме того, следует иметь в виду, что многие механизмы заболеваний раскрыты лишь отчасти, а многие препараты, благоприятно влияющие на то или иное звено патогенеза болезни, не всегда эффективны в ее лечении (напр., одним из основных медиаторов бронхоспазма является гистамин, однако известно, что антигистаминные средства не купируют бронхоспазм). Отдельно следует остановиться на «консерватизме» биологических моделей болезней, на основании которых у современного студента-медика формируется представление о сущности многих заболеваний. Известно, чтобы понять любые явления природы, надо представить их в виде определенной модели. Модель – это гипотеза о том, как работает биосистема человека в данных условиях существования. Еще в недалеком прошлом главными причинами заболеваемости и смертности были инфекции. Это привело к формированию так называемой «экологической модели медицины» (Роберт Кох). Согласно «экологической» модели болезни возникают вследствие действия на организм разнообразных патогенных факторов внешней среды (прежде всего микроорганизмов). В результате была сформулирована система взглядов, согласно которой каждая болезнь имеет причину (этиологию), а конкретная причина вызывает одну болезнь. Под этиологией понимались причина и весь комплекс неблагоприятных условий (внешних и внутренних), при наличии которых причина может проявить свое болезнетворное действие и вызвать развитие болезни. В основе определения болезни также лежало представление о болезни как о недуге вследствие воздействия «экологического» фактора. Вот некоторые определения болезни. По Р. Вирхову, болезнь – это жизнь при ненормальных условиях существования. К. Маркс понимал болезнь как «стесненную в своей свободе жизнь». А. Броновицкий сформулировал следующее определение болезни: «Болезнь – это нарушение жизнедеятельности организма, вызванное действием чрезвычайных раздражителей, характеризующееся снижением работоспособности, приспособляемости организма к условиям окружающей среды и одновременным развитием не только патологических, но и компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на восстановление нарушенных функций и структур, лежащих в основе выздоровления». В XX веке, начиная со второй его половины, структура заболеваемости и смертности существенно изменилась: большинство болезней, от которых умирают современные люди, являются инволюционными. 22 К таким болезням относятся онкологические, сердечно-сосудистые, сахарный диабет, хронические заболевания респираторной системы. Инволюционные процессы обусловлены действием побочных продуктов нормального метаболизма; болезни, в основе которых лежит инволюция организма, возникают, как правило, во второй половине жизненного пути. Эти болезни не имеют этиологии в привычном понимании. Модель возникновения инволюционных заболеваний обозначают как «метаболическую, или аккумуляционную». Общим для болезней, развивающихся в рамках «аккумуляционной модели» является их мулътифакториальность, т.е. наличие множественности причин, и их сопряженность с детерменированным универсальным закономерным процессом, характеризующимся инволюцией организма, – старением. Старение, по сути, находится вне области, занимаемой как нормой, так и болезнью. Оно не является ни нормой, ни болезнью. Зачастую мультифакториальные болезни – это фенотипическое проявление старения. Таким образом, аккумуляционная модель по существу является «аккумуляционноонтогенетической». Выделить причины болезней, возникающих по аккумуляционноонтогенетическому механизму, крайне сложно. Многие хронические мультифакториальные заболевания имеют единые «корни». В качестве примера можно привести метаболический синдром, для которого характерны инсулинорезистентность, ожирение по центральному типу, АГ, сахарный диабет, гиперурикемия, подагра, ИБС. Для определения вероятности развития и прогноза мультифакториальных заболеваний используют термин «факторы риска» (ФР), под которыми понимают особенности организма или внешнего взаимодействия, приводящие к увеличению вероятности (риска) возникновения заболевания. Формирование клинического мышления на основании унифицированной схемы: этиология => патогенез => клиника предполагает подход к лечению с точки зрения этиопатогенеза болезни, иногда больше воображаемого, нежели доказанного. Порой это приводит к неверной убежденности, что влияние лечебного вмешательства на ход заболевания может быть обусловлено исключительно воздействием на физиологические параметры либо ФР. Однако важно понимать, что связь между факторами риска, развитием заболевания и смертностью от него в большинстве случаев не является причинно-следственной. В этом принципиальное отличие «аккумуляционноонтогенетической» модели от «экологической». Осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов помогает наука, которая называется клинической эпидемиологией. К положениям клинической эпидемиологии, имеющим значение для медицинской практики, относятся: 23 в большинстве случаев диагноз, прогноз и результаты лечения для конкретного больного не определены, и поэтому должны быть выражены через вероятность; эти вероятности для конкретного больного лучше всего оценивать на основе предыдущего опыта, накопленного в отношении аналогичных групп больных. Клиническое решение о лечебном воздействии на естественное течение болезни должно основываться на доказательных данных об улучшении клинического исхода как такового. МЕТОДЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В медицине не бывает абсолютно эффективных и абсолютно безопасных вмешательств. При наличии нескольких подходов к лечению с равновеликим соотношением пользы и вреда необходимо проводить экономическую оценку каждого из альтернативных методов. В применении к лекарственным средствам экономический анализ получил название «фармакоэкономика». Оптимизация расходования средств на здравоохранение является глобальной проблемой. По данным ВОЗ, ни в одной стране мира нет достаточных финансовых ресурсов для покрытия потребностей национального здравоохранения. В условиях повышающейся стоимости медикаментозного лечения и больному, и обществу важно знать, насколько оправданы расходы на лечение тем или другим лекарственным средством. Экономические расчеты эффективности затрат в медицине производятся не с целью экономии средств в общепринятом понимании, а представляют собой способ оптимизации процесса распределения финансовых резервов путем экономического анализа результатов специально спланированных контролируемых клинических исследований, в которых определяется клиническая ценность лекарств или устанавливается наиболее эффективный из альтернативных способов лечения. При фармакоэкономических расчетах используют результаты двух методов клинического исследования: рандомизированных контролируемых клинических исследований на однородных по возрасту, полу, сопутствующей патологии группах больных, подобранных на основании критериев включения/невключения; исследований на реальной популяции больных, в которой пациенты не подбираются искусственно на основании критериев включения/невключения. Первым методом изучается действенность лекарственных средств, вторым – клиническая эффективность. В практической деятельности следует различать эти понятия. Действенность лекарственных средств – это доказанное действие лекарственного средства или методики лечения в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях. 24 Клиническая эффективность – оценка действия лекарственного средства или методики лечения в условиях обычного применения. Следует помнить, что в мировой литературе практически нет данных о действенности очень многих лекарственных средств, применяемых в гетерогенной группе больных. Это витамины, корвалол, лекарства, влияющие на мозговое кровообращение и метаболизм миокарда, хотя эффективность многих из них, на первый взгляд, очевидна. Наряду с положительным влиянием лекарств на течение болезни экономике расчеты предусматривают учет их безопасности (побочных действий). При выполнении фармакоэкономических расчетов необходимо принимать во внимание все затраты за определенный промежуток времени, так как применение какого-либо на первый взгляд дорогого лекарственного средства или метода обследования может по прошествии времени дать экономию по другим статьям: уменьшение койко-дней со снижением расходов на содержание пациентов в стационаре, уменьшение частоты и тяжести «дорогостоящих» осложнений (например, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сепсиса), снижение обращений к врачу в поликлинике. Затраты на оказание медпомощи разделяются на прямые и косвенные. Прямые затраты определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи. Их можно разделить на медицинские и немедицинские. Прямые медицинские затраты включают все издержки, понесенные системой здравоохранения: расходы на содержание пациента в стационаре или стоимость оказываемых ему услуг на дому; стоимость профессиональных медицинских услуг (оплата рабочего времени медицинского персонала); стоимость лекарств и обследований; стоимость медицинских процедур (хирургических операций, реабилитационных процедур); стоимость транспортировки больного; коммунальные затраты (оплата электроэнергии, отопления, площадей и др.). Косвенные (непрямые) затраты на оказание медицинской помощи включают экономические потери вследствие отсутствия пациента на рабочем месте или его выходом на инвалидность, экономические потери от снижения производительности на работе или преждевременного наступления смерти. Косвенные расходы увеличиваются при таких заболеваниях у молодых людей как бронхиальная астма, мигрень, депрессия, а также при необходимости постоянного ухода за пациентом со стороны родственников (старческое слабоумие, последствия инсульта). Чаще всего основные прямые затраты на лечение связаны с госпитализацией, а при амбулаторном лечении с компенсацией на оплату лекарств. В настоящее время используют следующие основные методы фармако25 экономического анализа: 1) «стоимость болезни» (cost of illness); 2) «минимизация затрат» (cost-minimization analysis); 3) «затраты-эффективность» (cost-effectiveness analysis) и др. Анализ стоимости болезни основывается на учете затрат, понесенных медицинским учреждением при проведении диагностики и лечения заболевания. Проведение этого анализа целесообразно в рамках отдельного медицинского учреждения, где используется определенная технология лечения. Анализ не позволяет оценивать альтернативных методов лечения. Анализ минимизации затрат. Это самая простая форма анализа. Сравнивается оценка затрат при использовании альтернативных методов лечения, обеспечивающих одинаковые результаты, доказанные в клинических исследованиях. Обычно учитывают только прямые медицинские расходы. Но следует иметь в виду, что достаточно редко встречаются альтернативные технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами. Анализ минимизации затрат часто используют для оценки конкурирующих лекарственных средств, принадлежащих к одной группе либо имеющих одинаковое фармакологически активное вещество. Напр., можно сравнивать затраты на лечение артериальной гипертензии различными ингибиторами АПФ, а в группе ингибиторов АПФ можно определить минимальные затраты при лечении эналаприлом, который производят различные фармацевтические фирмы. При решении подобных задач следует иметь в виду, что 1) контролируемые клинические испытания, на результатах которых мы основываемся при фармакоэкономических расчетах, проводятся с применением оригинальных лекарственных средств, а не генерических; 2) документированные данные по биоэквивалентности сравниваемых препаратов должны подтверждаться их сопоставимой клинической эффективностью; 3) зачастую наилучшим соотношением качество/цена обладают генерические лекарственные средства, но произведенные в странах согласно требований GMP (например, немецкий препарат – берлиприл). Анализ затраты-эффективность. Это одно из наиболее часто применимых экономических исследований, позволяющее соотнести расходы и эффективность лечебных мероприятий. Данный анализ используется в том случае, если двумя или более медицинскими технологиями преследуется одна и та же лечебная цель. Основной задачей анализа «затратыэффективность» является выяснение, какие дополнительные преимущества будут получены при использовании нового метода и каковы дополнительные расходы будут при его применении, оправдывают ли дополнительные преимущества нового альтернативного метода дополнительные затраты. Задача расчетов при стоимостном анализе эффективности – получение соотношения «затраты-эффективность», выраженного в форме дополнительной денежной суммы, которую необходимо потратить для получения дополнительного преимущества, выраженного обычно в одной спасенной жизни в год (года продления жизни для пациента). Соотношение «затраты26 эффективность» вычисляется по формуле: (Общая стоимость 2 – Общая стоимость 1) / (Эффективность 2 – Эффективность 1), где общая стоимость – сумма всех затрат на проведение 1-го и 2-го вмешательств соответственно, эффективность – результаты 1-го и 2-го вмешательств соответственно (выражена в продолжительности жизни в годах). Если в результате проведения расчетов «стоимость-эффективность» окажется, что один из исследованных методов не только более эффективен, но и более экономичен, то его определяют как «доминирующую альтернативу». Показатель «затраты-эффективность» имеет определенные ограничения, связанные с тем, что не учитывает такого критерия эффективности лечения как качество жизни. Оценка качества жизни особенно важна при лечении хронических заболеваний, при которых целью терапии является улучшение функций, а не выздоровление. Качество жизни – совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни в динамике заболевания. Качество жизни является субъективной характеристикой, поскольку определяется самим пациентом. По определению ВОЗ, качество жизни, связанное со здоровьем, – это сочетание физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни. Выделяют 3 аспекта качества жизни. Физический – такие факторы как боль, способность к движению, выполнению ежедневных задач и т.д. Психический – оценивает такие чувства как счастье, самоуважение, тревога, депрессия и др. Социальный – определяется на основании взаимодействия с другими людьми в социальной и личностной сфере, включает такие понятия как дружба, любовь, степень одиночества и т.д. Для оценки качества жизни больных существуют опросники. Они могут быть ориентированными как на больных с определенными видами патологии, так и общего характера. Все опросники включают: 1) оценку функциональных возможностей пациента; 2) оценку субъективного восприятия состояния здоровья; 3) оценку основных симптомов заболевания. Кроме перечисленных, сейчас распространены другие показатели, однако зачастую они довольно сложны для восприятия и не приводятся в данном разделе. 27 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ Взаимодействие ЛС – изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении. В настоящее время медицинские подходы к патологии продолжают характеризоваться увеличением числа предлагаемых больным обследований, нарастанием объема оперативных пособий и количества лекарственных назначений, что зачастую предъявляет новые, нередко слишком высокие требования к гомеостазу больного человека, и ставит этих людей чаще, чем здоровых, в экстремальные ситуации. В этих случаях проблема воздействия собственно болезнетворного фактора и проблема ятрогении сплошь и рядом становятся почти одинаково значимыми. Полипрагмазия, этот бич современной медицины, приобретает особенно зловещий оттенок. 10-15 назначений одновременно это уже не исключение, а скорее правило сегодняшнего дня. Данные мировой литературы свидетельствуют о том, что одновременный прием 4-5 препаратов крайне редко приводит к лекарственным осложнениям, при приеме 6-7 препаратов лекарственные осложнения наблюдаются в 20% случаев, при приеме 8-9 – в 50-75%, а одновременный прием 10 и более препаратов в 100% случаев сопровождается осложнениями. Причем к этой статистике привлекали прием не только препаратов, обладающих явным выраженным эффектом с точки зрения фармакодинамики, но и такие лекарственные средства, которые, на первый взгляд, кажутся практически индифферентными: витамины, микроэлементы. Значит, многие больные заранее становятся в условия фармакологического эксперимента с невыгодными (негодными) исходными данными, не позволяющими делать по ходу лечения никаких конкретных выводов по его эффективности, но позволяющих удивленно («странно, что не помогло») или обреченно («даже в таком количестве не помогло») разводить руками. Зачастую это приводит клиницистов к признанию бесполезности своих действий, оправдываемой мыслью, что больной с тяжелой патологией также близок к смерти. Однако клинический опыт свидетельствует о еще мало познанных возможностях лечения тяжелых больных, дает удивительные примеры их жизнестойкости. И тогда, к сожалению, из уст врачей вырываются горько-саркастические фразы типа «если больной хочет жить, то медицина здесь бессильна» или «больному стало лучше, несмотря на проводимое лечение». Теоретические и практические (клинические) аспекты взаимодействия лекарственных средств чрезвычайно актуальны. Причиной нежелательных эффектов взаимодействия могут быть, во-первых, физическая, химическая или физико-химическая несовместимость и, во-вторых, биофармацевтические и фармакокинетические взаимодействия в организме, связанные как с влиянием одного вещества на всасывание, транспорт, распределение, превращение и элиминацию другого, так и на особенности его фармакодинамики. 28 Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии – при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более значимый клинический эффект, что и при монотерапии в большей дозе, и снизить степень вероятности побочных действий. Вначале следует несколько слов сказать о несовместимости лекарственных средств. Несовместимость лекарственных средств. В настоящее время принято считать несовместимыми такие рецептурные составы, когда вследствие прямого или опосредованного организмом взаимодействия между отдельными компонентами существенно изменяется фармакологическое действие либо физико-химические свойства лекарственного средства. В результате таких изменений могут вместо ожидаемого возникнуть значительно ослабленные или, наоборот, значительно усиленные эффекты. Строго говоря, несовместимость лекарственных средств – это следствие их взаимодействия вне организма, в месте поступления в организм и в самом организме на этапах распределения, метаболизма и выведения. Следует различать физическую, химическую и фармакологическую (фармакодинамическую) несовместимость лекарственных средств. Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси лекарственных веществ. Учет возможности физической несовместимости ингредиентов особенно важен при составлении композиций, непосредственно изготавливаемых в аптеках. В настоящее время число и значение таких лекарственных средств имеет больше исторический интерес. Не совсем правильно, но традиционно в разделе физической совместимости рассматривается взаимодействие лекарственных средств со светом, особенно с ультрафиолетовым лучами, высокой и низкой температурами. Так, под влиянием ультрафиолетовых лучей распадается раствор натрия бромида, адреналина гидрохлорид, калия иодид и др. Известно немало лекарств, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, нитроглицерин, сыворотки, эуфиллин и др.). Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур (вакцины, раствор пропафенона и др.). Избежать подобной «физической несовместимости» можно правильным хранением лекарственных средств в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Лекарственные составы могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом. Такая несовместимость носит название химической. Химическая несовместимость лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, т.к. совместимость ингредиентов в растворах определяется еще в доклинических исследованиях. В то же время до сих пор в клинической практике нередко игнорируется такой вид несовместимости лекарственных средств как окисление одного из ингредиентов. В частности, реакция окисления часто протекает при введе29 нии в состав лекарственной смеси глюкозы. Однако одновременное назначение раствора глюкозы и сердечных гликозидов (строфантина и коргликона) почти узаконено практической медициной, хотя давно известно, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов легко распадается в присутствии окислителей. Если физическая и химическая несовместимости предполагают непосредственное взаимодействие компонентов лекарственной смеси друг с другом, то фармакодинамическая несовместимость лекарств – несовместимость их фармакологического действия. Взаимная инактивация фармакологических эффектов (а не лекарственных веществ) получила название функционального антагонизма. Проявления фармакологической несовместимости многообразны, однако в ее основе лежит феномен антагонизма лекарственных средств. Антагонизм лекарственных средств может быть прямым (полным), косвенным, односторонним и двусторонним, а также частичным функциональным. Прямой антагонизм означает полную взаимную инактивацию лекарств. Прямой, или истинный антагонизм, лекарственных средств можно было бы назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных средств реализуются в пределах одной и той же системы. Примером полного антагонизма может быть лечение атропином отравления мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует прямо противоположно, блокируя их. При косвенном фармакологическом антагонизме предполагается, что лекарственные средства действуют в пределах различных структур, но опятьтаки с противоположным эффектом. Примером может быть противоположное влияние эуфиллина и бета-адреноблокаторов на число сердечных сокращений. Двусторонний фармакологический антагонизм предполагает взаимное ослабление эффектов лекарственных средств независимо от очередности их приема. Так, действие снотворных лекарственных средств уменьшается на фоне предварительного приема кофе (кофеина); в то же время при отравлении снотворными могут быть применены препараты кофеина с целью возбуждения корковых структур и центров продолговатого мозга. Иначе обстоит дело при одностороннем антагонизме. Так, ингибитор «протонного насоса» секреторных канальцев обкладочных клеток желудка омепразол приводит к полному на 4-6-часовому угнетению секреции соляной кислоты, вызываемой пентагастрином. Под термином «частичный функциональный антагонизм» понимают такое явление, когда одно из лекарственных средств нивелирует не все, а отдельные эффекты другого лекарства. Например, при лечении шока применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, заодно угнетает дыхательный центр. Одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг. 30 Виды, или фазы, взаимодействия ЛС: фармацевтическое – до введения в организм, фармакокинетическое – на различных стадиях фармакокинетики ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение), фармакодинамическое – на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности, влияние на нейромедиаторы). Фармацевтическая фаза взаимодействия происходит на этапе смешивания лекарственных средств, особенно при внутривенном их введении в виде растворов, при одновременном приеме назначенных различных ЛС (так называемый прием “одной жменей”). То есть, по сути дела, речь идет о взаимодействии двух или нескольких химических веществ. И если одно из них является, например, слабой щелочью, а второе – слабой кислотой, то в результате мы получим дезактивацию и первого, и второго ЛС. В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникать изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее часто указанное взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (напр., в микстурах, сложных порошках, состав растворов для внутривенного капельного введения). В результате фармацевтического взаимодействия может образоваться осадок, изменяться растворимость, цвет, запах, а также фармакологические свойства лекарств. Это взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что создает впечатление о сохранности его активности. Чтобы максимально избежать нежелательных взаимодействий, лекарственные препараты не следует разбавлять в растворах аминокислот, жировых эмульсий, препаратах крови. Лучше всего в качестве растворителей применять изотонический раствор хлорида натрия, 5%-й глюкозы или их смеси. РН 0,9% раствора хлорида натрия равен 4,5-7,5, раствора глюкозы – 3,5-6,5. При фармацевтическом взаимодействии может наблюдаться нарушение всасывания одного из ЛС в ЖКТ. Это происходит в тех случаях, когда одно ЛС связывается или становится нерастворимым под влиянием другого ЛС. Например, алюминия гидрохлорид и магния трисиликат препятствуют абсорбции дигоксина, аминазина, ионообменные смолы (холестирамин) отдают свои ионы хлора некоторым ЛС (дигоксин, дигитоксин, антикоагулянты непрямого действия, бутадион), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Угнетение всасывания тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) под влиянием холестирамина может быть весьма выраженным и приводить к возникновению гипотиреоидизма у больных, получающих указанные гормоны в качестве заместительной терапии. Фармакокинетическая фаза взаимодействия осуществляется в организме на этапах всасывания, распределения в организме, связи с белками и выведения лекарственных средств. Эта фаза наиболее важная и наиболее сложная, поэтому и менее изученная, особенно в организме больного человека, у которого в результате болезни могут страдать и органы всасывания ЛС, и 31 кровообращения (что в свою очередь влияет на распределение ЛС в организме), и органы выделения, что может приводить к накоплению лекарственных средств и появлению побочных, порой непредсказуемых, их действий. Фармакодинамическая фаза действия лекарств базируется на их фармакодинамических эффектах и, по большому счету, сводится к 3 основным конечным эффектам: 1. Усиление эффекта. 2. Ослабление эффекта. 3. Параллельное независимое действие. В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Об этом пойдет речь позже. Взаимодействие лекарств может осуществляться на нескольких этапах (уровнях): 1. Этап обоснования назначения нескольких лекарственных средств. 2. Этап приема. 3. Этап взаимодействия с пищей. 4. Этап всасывания. 5. Этап в крови: связь с белками. 6. Этап биотрансформации, или преобразования лекарств. 7. Этап фармакодинамический. 8. Этап выведения. 9. Этап побочного действия. 1-ый этап, или этап обоснования назначения нескольких лекарств Необходимость назначения нескольких ЛС продиктована: А. Наличием нескольких заболеваний. Б. Сложностью и тяжестью заболевания. В. Желанием пациента. Исходя из необходимости назначения нескольких лекарственных средств, следует руководствоваться следующим: 1. Не нужно заострять внимание больного на наличие у него нескольких болезней, даже если больной предъявляет соответствующие жалобы. Наоборот, надо сконцентрировать его внимание на болезнь или на болезни, представляющие на сегодняшний день опасность для жизни и здоровья. 2. Не каждая болезнь требует немедленного безотлагательного лечения, поскольку на данном этапе не представляет собой угрозу жизни и здоровью. 3. При необходимости назначения нескольких ЛС надо пользоваться следующими основными правилами: лекарственные средства должны усиливать действие друг друга (например, диуретик и ИАПФ). В целом действие должно подчиняться формуле 1+1>2; лекарственные средства должны ослаблять побочные действия друг друга (напр., бета-блокатор и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов); лекарственные средства не должны обладать одинаковыми побочными действиями (напр., угнетение функций сердца под влиянием 32 бета-блокатора и верапамила); лекарственные средства не должны действовать на одни и те же структуры в организме, т.е должны обладать разными механизмами действия (НПВС и ГКС, -блокаторы и ИАПФ). 4. При желании пациента возможно назначение нескольких ЛС, однако упор надо делать на химически неактивные или малоактивные препараты, т.е. речь, по сути, идет о назначении плацебо, которое зачастую принесет гораздо больше пользы, чем назначение активных ЛС. И наоборот, назначение активных ЛС может привести больше вреда, имея в виду, прежде всего, взаимодействие ЛС друг с другом. Необходимо остановиться на плацебо-эффекте (ПЭ). ПЭ настолько присущ природе человека, что его можно исключить только путем наркоза или сна. Фундаментом ПЭ является нервная система. Существуют: 1. Положительный ПЭ; его дифференцируют с терапевтическим эффектом ЛС при установлении подлинной его эффективности. 2. Отрицательный ПЭ; его дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств. 3. Смешанный (микст) ПЭ; имитирует действие ЛС в целом на организм больного. Соотношение 1), 2) и 3) в конкретных выборках может быть весьма различным. Различают: а) истинный ПЭ и б) осознаваемый ПЭ. Пристрастие к плацебо и “плацебо-абстинентный синдром (ПАС)”. ПАС может протекать очень тяжело, вплоть до появления необходимости в госпитализации. Отмена плацебо схожа с отменой алкоголя или морфина: появляются психические и вегетативные синдромы, проходящие при применении плацебо. Частота ПЭ. ПЭ наблюдается в среднем у 1/3 здоровых и больных. Нет болезни, при которой бы не было положительного ПЭ. Например, при язвенной болезни положительный ПЭ развивается в 19-79%, при лечении циметидином положительный эффект (рубцевание язвы) наблюдается в 4693%. При шизофрении положительный плацебо-эффект может достигать 60%, а при ряде заболеваний положительный плацебо-эффект может достигать 100%. Положительный плацебо-эффект наблюдается обычно у пациентов, которые более зрело, и осознанно относятся к окружающим объектам, лучше дифференцируют хорошее и плохое (более образованы). Положительный плацебо-эффект может не осознаваться пациентом, просто “дела идут на поправку”. Максимилизировать ПЭ можно увеличением внимания к пациенту, согласием с ним по многим вопросам лечения, уступчивостью, сотрудничеством с больным. Необходимо проводить с больным больше времени, проявлять к нему интерес, вести себя с ним доверительно, но вместе с тем и профессионально. Отрицательный ПЭ встречается в среднем у 3.3% больных, среди психических больных его частота достигает 10-11%. Ожидание побочного эффекта лекарства, основанное на собственном опыте приема ле33 карств, совпадало с наличием у них отрицательного ПЭ. Нестабильность ПЭ. Плацебо-эффекты могут наблюдаться или отсутствовать у одного и того же пациента в разные дни. ПЭ может быть и неодинаковым в различное время: или положительный, или отрицательный. Может меняться и их соотношение. Нестабильность особенно характерна при назначении плацебо с целью влияния на психику или у больных с психическими заболеваниями. Причем предсказать в этих ситуациях, какой ПЭ будет превалировать практически невозможно. Мотивация лечения. Плацебо-эффекты связаны в основном с мотивацией лечения и лишь в незначительной степени с ожиданием лекарственного действия, т.е. более высокая цель (мотивация) превалирует. У больного потребность в безопасности нередко приобретает характер доминанты, и больной начинает воспринимать многое внутри себя и вокруг себя, прежде всего через призму угрозы своей жизненной безопасности. Эта доминанта часто определяет отношение и к врачу, и к госпитализации, и к лечению. Вот почему порой так трудно добиться согласия пациента на все перечисленное, нейтрализовать или свести к минимуму его страхи и опасения, уходящие корнями в доминанту потребности в безопасности. При разговоре с больным необходимо акцентировать внимание не на вреде и опасности лечения, а о вреде и опасности заболевания, чтобы эти опасение касались не методов лечение (операция, медикаменты), а самой болезни. Необходимо внушить больному, что его болезнь излечима именно предлагаемым вами способом. Ожидания больного. Ожидания положительного эффекта от проводимой терапии определяются верой больного в медицину, в лечебное учреждение, во врача, в лекарство и т.д. Задачей врача является поддерживать реалистические положительные ожидания, снижать тревожные ожидания и неопределенность в будущем. Ожидания, связанные с действием лекарства, – важнейший фактор и от этого зависит, будет наблюдаться положительный или отрицательный ПЭ. Внушение. Внушение не является феноменом, размер которого возрастает прямо пропорционально интенсивности внушения. Обещание сильного и хорошего эффекта от терапии не обязательно приводит к нему. Это зависит от многих факторов, как со стороны больного, так и со стороны врача. Отрицательный ПЭ свидетельствует о том, что в организме есть ранимые, малозащищенные от внешних воздействий места и процессы. Благодаря отрицательному ПЭ они становятся известны врачу и больному, на них обращают внимание, принимают меры их предотвращения. Зачастую назначение медикаментов, их ликвидирующих, приводит к поразительным эффектам. Благодаря положительному ПЭ врач получает еще одну возможность проверить, что могут и что не могут внутренние силы конкретной личности, что можно мобилизовать на помощь пациенту (например, психотерапией, внушением), а что нуждается в действительно медикаментозной коррекции. Условно-рефлекторные механизмы. Имеются в большинстве случаев ПЭ, особенно в тех случаях, где был предшествующий опыт (положительный 34 или отрицательный) применения того или иного лекарства. Устойчивое патологическое состояние. При лечении любого заболевания надо исходить из наиболее важного и общего патогенетического момента хронических заболеваний – устойчивости патологических состояний. Этот подход позволяет лучше понять причины трудностей и недостаточной эффективности лечения, особенно в тех случаях, начальное повреждение уже утратило свое определяющее значение в развитии и заболевания или когда лечебное на него уже невозможно. Дестабилизация устойчивого патологического состояния – существенное условие для активации резервов и защитных механизмов организма. Воздействия на устойчивые патологические состояния, которые при различных заболеваниях сохраняются достаточно стабильными из-за формирования соответствующих механизмов (стереотипов болезни) в долгосрочной памяти, условно подразделяются на 2 типа: 1-ый тип – лечение направлено на снижение общего уровня функционирования мозга или его отдельных структур. При этом создаются предпосылки состояния “сниженной нормы”. Лечением мы “стираем все”, в т.ч. и механизмы (стереотипы) болезни в долгосрочной памяти. Неполное стирание приводит к рецидивам болезни. 2-ой тип – связан с активацией возможностей мозга, выраженной дестабилизацией патологического состояния и последующей адаптивной перестройкой за счет активированных резервов на устойчивое состояние, более близкое к норме. Влияние плацебо наиболее вероятно осуществляется по 2-му типу воздействий. Активация опиоидэргических систем. В положительном ПЭ (особенно анальгетическом) могут участвовать эндорфины. Налоксон (антагонист эндорфинов) ослаблял анальгетический эффект плацебо. Но не полностью, поэтому существует еще и неопиоидный механизм. При стрессе большую роль играют нейропептиды, холецистокинин, вещество Р и классические нейромедиаторы. Имеют значение и гормоны коры надпочечников. Давно подмечено, что влияние плацебо больше выражено у “пугливых” больных, отличающихся повышенной реактивностью надпочечников. По-видимому, высвобождение кортикостероидов, происходящее неспецифично в ответ на попадание в организм любого вещества, представляющего собой химический стрессор, сближает внутренние изменения, происходящие под влиянием лекарства и плацебо, когда возникает в принципе сходный эффект, но вследствие не химического, а психологического действия. Необходимо сказать о применении так называемых антидистрофических препаратов (витамины, микроэлементы и т.п.): 1. Терапия всегда вспомогательная, за исключением дефицитных состояний. 2. Терапия или строительная, или энергетическая. Потребляется там, где больше потребность: очаг воспаления, опухоль и т.д. В этом же месте он и используется. Следовательно, и то, и другое «разгорается». 3. Приводит к полипрагмазии. 35 4. Препараты оказывают преимущественно местное действие, т.е. в месте введения. До места назначения доходит очень малое количество препарата. 5. Часто в основе назначения подобных ЛС лежит просьба больного. 6. Взаимодействие ЛС этой группы друг с другом практически всегда приводит к взаимному ослаблению их действия (особенно на этапе всасывания). 2-ой этап, или этап приема По сути дела речь идет о лекарствах, как о химических веществах и при смешивании их друг с другом могут произойти химические реакции, приводящие к изменению свойств лекарств с приданием им необычных свойств, чаще, конечно, выражающиеся в ослаблении фармакодинамических свойств, о чем речь шла выше. Правила использования нескольких лекарств на этапе приема: 1. При приготовлении сложных растворов для внутривенного капельного введения необходимо пользоваться специальными таблицами химической совместимости лекарств. Помните, что, чем проще состав раствора, тем он более безопасен и эффективен. 2. Прием лекарств внутрь “одной жменей” недопустим. При приеме различных лекарств должен быть временной интервал в 20-60 минут. 3-ий этап, или этап взаимодействия с пищей Самое простое взаимодействие происходит между лекарственными средствами и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если принимать лекарственные ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем ЛС, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённый в жидкости гидрофильное лекарственное средство распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки. Лекарственные средства также взаимодействуют с компонентами пищи – может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного средства в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что лекарство (например, дигоксин, парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно. К лекарственным средствам, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, метациклин, аспирин, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, – инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приёма пищи, особенно содержащей ионы кальция, железа, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечнике. Однако в ряде случаев при приёме лекарства после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируе36 мых в печени при первом прохождении (например, анаприлин, метопролол, спиронолактон, рибофлавин). И, наконец, существует ряд лекарственных средств (например, метронидазол, нитразепам, оксазепам, преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет. Теоретически различные аспекты взаимодействия лекарств пока еще не всегда можно научно обосновать. Ведь в пищевых продуктах (овощах, фруктах и др.) обычно находится несколько витаминов, однако явлений несовместимости не наблюдается. Для выяснения разнообразных аспектов взаимодействия лекарств необходимы дальнейшие исследования. В целом в отношении связи приема лекарств с приемом пищи необходимо пользоваться следующими правилами: 1. Если нет специальных оговорок, все лекарства необходимо принимать после еды. Эта рекомендация больше ориентирована на менталитет больных, которые считают, что лекарство, принятое до еды, “прилипает” к слизистой желудка и в этом месте “разлагает” слизистую, хотя вы, конечно, понимаете, что это не так. 2. Подавляющее большинство лекарств (антибиотики, гипотензивные, седативные и др.) обладают более выраженным действием при приеме их на пустой желудок. В случае рекомендаций приема того или иного лекарства на пустой желудок надо убедить больного в том, что лекарство не влияет на органы пищеварения. Предпочтительнее рекомендовать больным прием лекарства не натощак (т.е. до еды), а через 2 часа после приема пищи, опять же исходя из менталитета больных. Но вы, как врач, знаете, в отличие от больного, что желудок в это время уже пуст. 3. В пище содержатся биологически, химически активные вещества, микроэлементы, макроэлементы, витамины и т.д., которые способны или связать лекарство химическим путем, или перекрыть центры его всасывания. Т.е. в какой-то мере пищу надо рассматривать как своего рода лекарство, а как принимать несколько лекарств одновременно было сказано выше. 4-ый этап, или этап всасывания лекарственного средства Взаимодействие при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания. К ЛС, наиболее часто взаимодействующим с другими лекарствами в желудке, относят антациды, повышающие рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов и других НПВС), а также снижающие их растворимость в жирах и замедляющие всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов при назначении их в обычных терапевтических дозах. Кроме того, антацидные средства могут усилить моторику желудка, образовать комплексы, поэтому их влияние на всасывание многих ЛС практически непрогнозируемо. 37 ЛС, замедляющие опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, опиоиды), увеличивают скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (например, противоаритмических препаратов). В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например, слабительные средства снижают всасываемость большинства препаратов. Отмечено также индивидуальное влияние некоторых ЛС на абсорбцию других лекарств. Так, фенобарбитал значительно снижает всасывание гризеофульвина, дикумарина, гормональные контрацептивы увеличивают в плазме крови содержание витамина С и нарушают всасывание фолиевой кислоты, ПАСК снижает всасывание рифампицина, метотрексата. Абсорбция последнего особенно снижается, если ПАСК назначают совместно с антибиотиками широкого спектра действия, поскольку они изменяют состав кишечной микрофлоры и метатрексат быстрее разлагается в кишечнике. Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота, аминогликозиды), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других ЛС, а также некоторых ингредиентов пищи. Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (например, при острой или хронической сердечной недостаточности) также может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других лекарств. Кроме того, некоторые компоненты пищи тоже могут влиять на всасывание лекарств. Так, установлено, что содержащийся в молоке кальций образует комплекс с тетрациклинами и эргокальциферолом, резко уменьшая их лечебные свойства. Активность антикоагулянтной терапии (неодикумарин, фенилин, варфарин) зависит от наличия в пище витамина К (капуста, шпинат и др.), ибо между данными веществами существует антагонистическое взаимодействие. Противомикробные свойства сульфаниламидов значительно ослабляются при применении их во время еды. Уровень в крови гризеофульвина зависит от количества липидов в пище. Известно, что этиловый спирт изменяет резорбцию, метаболизм или фармакологическую активность антигипертензивных, антиангинальных средств, антикоагулянтов, снотворных, производных фенотиазина, противогистаминных, антибактериальных препаратов. При одновременном применении лекарств, нарушающих абсорбцию или ускоряющих прохождение гликозидов через кишечник (неомицина, антацидных средств, холестирамина), биодоступность и эффективность сердечных гликозидов снижаются. 5-ый этап, или этап взаимодействия лекарственных средств в крови (этап связывания с белками, распределение лекарств в органах и тканях) Взаимодействие ЛС при распределении. ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов. Например, у больных с хронической сердечной недостаточностью при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков и ряда других ле38 карств. ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют улучшению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции. При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать повышению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных действий. Например, введение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом. Взаимодействие ЛС на уровне связывания с белком. При поступлении в плазму крови большинство лекарственных средств обратимо связываются с альбуминами плазмы крови, выполняя роль своеобразного депо (резервуара) с большими колебаниями в зависимости от концентрации лекарственного средства (недействующая, неэффективная и токсическая). Прочность комплекса (белок-лекарство) и его кинетические свойства существенно влияют на возможность взаимодействия лекарств в процессе их транспорта к тканям. Слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, хотя степень их сродства невелика, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7.0, т.е. слабые кислоты, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, приводя к возрастанию их концентрации на рецепторах. Клофибрат и толбутамид уменьшают связь сердечных гликозидов с белками крови. Так как связь веществ с белком является обратимым процессом и подчиняется закону действующих масс, возможно вытеснение одного соединения другим (НПВС и сульфаниламидные препараты способны замещать варфарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего). При использовании двух или более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Результатом этого взаимодействия может быть повышение концентрации свободного ЛС в плазме крови и тканях, что приводит к усилению фармакологического эффекта и, возможно, развитию токсического действия. Вышесказанное имеет практическое значение только для тех ЛС, которые более чем на 85% связываются с белками. Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина с 98 до 96%, например, при сочетании с клофибратом, приводит к увеличению свободной фракции дигитоксина в крови в 2 раза и может сопровождаться развитием побочных действий. Связывание дигоксина с белком плазмы крови не превышает 50%, поэтому увеличение его свободной концентрации на 10-15% не имеет практического зна39 чения. Салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действии и увеличивают частоту внутренних кровотечений. В некоторых случаях взаимодействие ЛС на уровне связи с белками имеет сложный опосредованный характер. Например, гепарин повышает активность липопротеинлипазы, активирующей образование из триглицеридов (ТГ) свободных жирных кислот. Последние в свою очередь вытесняют из связи с белком лидокаин, пропранолол, хинидин, фенитоин, верапамил, дигитоксин, что повышает их концентрацию в крови и силу действия. 6-ой этап, или этап биотрансформации лекарств Лекарственные средства взаимодействуют и в процессе их метаболизма в организме. Чаще всего речь идет о преобразовании лекарства в печени. Известно более 300 лекарственных средств, ускоряющих метаболизм фармакологических средств в печени путем усиления (индукции) активности микросомальных ферментов эндоплазматического ретикулума печени. Индукторами ферментов печени являются, например, снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства. Активными индукторами ферментных систем печени также считаются и хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС, например, фенобарбитал, бутадион, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция), (фенобарбитал, аминазин, мепротан, противогистаминные, оральные антидиабетические и противосудорожные препараты, половые гормоны). Ускорению метаболизма лекарств способствует и чай. При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора – снизить. Классический пример такого взаимодействия – сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами – отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (эритромицин, актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также бета-адреноблокаторов, что приводит к выраженной брадикардии, артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма толбутамида дикумарином, антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные действия могут иметь тяже40 лое течение. Левомецитин угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина. Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии левомецитином и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантинооксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов. Как известно, печень в отношении лекарств играет двоякую роль: 1. Превращение в активную форму. В этом случае следует поступать: при сочетании такого лекарства с активаторами печеночных ферментов (снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства и др.) дозу лекарства, которое превращается в печени в активную форму, необходимо уменьшить. при сочетании такого лекарства с ингибиторами печеночных ферментов (наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др.) дозу лекарства, которое превращается в печени в активную форму, необходимо увеличить. 2. Дезактивация (обезвреживание) лекарства (по аналогии с любым другим химическим веществом). В этом случае поступать следует наоборот: при сочетании такого лекарства с активаторами печеночных ферментов дозу лекарства, которое дезактивируется в печени, необходимо увеличить. при сочетании такого лекарства с ингибиторами печеночных ферментов дозу лекарства, которое дезактивируется в печени, необходимо уменьшить. Следует сказать, что подавляющее большинство лекарств подвергается именно дезактивации, обезвреживанию в печени, поэтому в большинстве случаев при применении или употреблении веществ, влияющих на функцию печени, следует поступать так, как указано во 2-ом случае. Довольно часто фармакологическое взаимодействие является препятствием для проведения комплексной терапии различных заболеваний. Напр., истинно фармакологически несовместимы с сульфаниламидными препаратами производные парааминобензойной кислоты (новокаин, дикаин, анестезин); при одновременном применении этих соединений противомикробные свойства сульфаниламидов почти полностью утрачиваются. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины. Взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться че41 рез изменение печёночного кровотока. Известно, что лимитирующие факторы метаболизма ЛС с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) – величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые ЛС, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы ЛС и повышают их содержание в плазме крови. 7-ой этап, или этап фармакодинамический, этап действия лекарственных препаратов Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление и основного, и побочного эффектов ЛС. Синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности (1+1>2). Сенситизирующее действие характеризуется тем, что одно лекарственное средство по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого, т.е. создает почву для более выраженного его действия (например, инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови, преднизолон повышает чувствительность адренорецепторов к действию адреностимуляторов и т.д.). Потенцирование – конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента, по сути дела это вариант синергизма, только фармакодинамического (сочетание преднизолона и норадреналина при шоке, преднизолона и эуфиллина при астматическом статусе, каптоприла и нифедипина при артериальной гипертензии и т.д.). Назначение, например, макролидов приводит к усилению действия глюкокортикоидов и к более длительной циркуляции их в крови. Суммация действия – эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов (например, назначение двух нестероидных противовоспалительных средств при воспалении), (1+1=2). Аддитивное действие – фармакологический эффект комбинации ЛС выраженнее, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, -блокаторов и ИАПФ при артериальной гипертензии, нитроглицерина с -адреноблокаторами при ишемической болезни сердца (ИБС), адреностимуляторов и теофиллина при бронхиальной астме), (1+1<2). Антагонизм – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких ЛС. Антагонизм ЛС иногда находит клиническое применение, например -адреноблокаторы подавляют тахикардию, вызываемую вазодилататорами, амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидных диуретиков и т.д. 42 8-ой этап, или этап выведения Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (например, повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов). Поэтому при лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно ЛС снижает выведение и повышает содержание в организме другого ЛС. Таким образом, понижают выведение дигоксина спиронолактон, кордарон, верапамил, нифедипин, пенициллинов – индометацин, бутадион, ацетилсалициловая кислота. В основе взаимодействия препаратов лития и тиазидных диуретиков лежит повышение канальцевой реабсорбции последних, в результате чего их токсичность возрастает. При одновременном применении фуросемида и индометацина происходит угнетение канальцевой секреции первого и уменьшение общего клиренса второго препарата, что клинически проявляется снижением диуреза и возможным появлением побочного действия индометацина при длительном их совместном назначении. В то же время фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, повышает их концентрацию в крови, что может привести к нефронекрозу при длительном применении указанной комбинации. Фуросемид подавляет также клиренс ампициллина, цефалоспоринов. Хинидин почти в 2 раза повышает концентрацию дигоксина в крови вследствие уменьшения его канальцевой секреции, а также вытеснения дигоксина из участков связывания с белками. Глюкокортикоиды могут повысить почечную секрецию салицилатов, поэтому внезапное прекращение введения глюкокортикоидных препаратов может вызвать отравление салицилатами. Менее существенное влияние на выведение ЛС оказывает изменение скорости клубочковой фильтрации на фоне лекарственных средств, воздействующих на почечный кровоток. Так, дигоксин по мере достижения компенсации кровообращения способен увеличить выведение фуросемида с соответствующим увеличением его диуретического действия. Необходимо учитывать, что взаимодействие ЛС на уровне их секреции имеет практическое значение, если при монотерапии основное ЛС (или его активный метаболит) секретируется в канальцевом аппарате почек более чем на 80%, а у больного нарушены процессы почечной фильтрации и реабсорбции. Т.о., результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе – из43 менение всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови. Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредсказуемым, т.к. фармакокинетика многих ЛС изучена недостаточно. 9-ой этап, или этап побочного действия По сути дела, это вариант фармакодинамического взаимодействия. Здесь тоже может наблюдаться и суммация действия, и синергизм, и антагонизм, т.е. то же самое, о чем речь шла выше. В заключение необходимо отметить специфический вид взаимодействия – влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина, снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, изопротеренол при назначении в больших дозах повышают показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышают, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, глюкагон. 44 ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ Об осложнениях, побочных и токсических действиях лекарственных средств практикующий врач начинает вспоминать, на практике сталкивается с осложнениями фармакотерапии. В настоящее время в арсенале фармакотерапии имеются многие тысячи лекарств. Точную цифру их количества не назовет никто и никогда, и с каждым годом их становится все больше и каждое из них имеет свои показания и противопоказания. Но нет и никогда не будет лекарств «плохих» и «хороших», «старых» и «новых». Все лекарства в приложении к данному конкретному больному делятся на те, которые показаны, и те, которые не показаны. Лекарств, которые нужно назначить данному конкретному больному, единицы. А лекарств, которые можно назначить ему же, – десятки, если не сотни. Конечно, нужно различать первое от второго и никогда не идти на поводу у больного, который всегда думает, что, чем больше назначено ему лекарств, тем лучше он лечится, тем грамотнее и заботливее врач. Лишь от врача зависит, что назначить и как назначить. Нужно лишь убедить больного в том, что он получает, пусть не единственно возможное, но правильное лечение. Необходимо убедить больного, что любое лекарство – это яд, только дозы лекарства и яда различаются. И будь это хоть дважды витамины, хоть трижды проверенное лекарство, все равно – это яд. Вы должны помнить об этом и руководствоваться этим в своей дальнейшей практике. С течением времени все актуальней звучит фраза Б.Е.Вотчала: «В настоящее время хирургия становится все более безопасной, а терапия становится все более опасной». Сказав это, он имел ввиду то многообразие лекарств, имевшихся в наличии более 30 лет назад. А что уж говорить теперь? Вот несколько печальных цифр. Ежегодно в США от употребления лекарств погибает около 120 тыс. человек (для сравнения: от внезапной смерти ежегодно умирает около 500 тыс. человек). По разным данным, причиной госпитализации 5-10% больных от всех, находящихся в стационаре, является употребление лекарственных средств, в развивающихся странах этот показатель равен 30-40%. Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект. Это связано, прежде всего, с тем, что ЛС не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реак45 ции. Побочный эффект – это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Неблагоприятная побочная реакция – это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает у пациента при использовании лекарства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы ЛС точно не установлены, к побочным действиям ЛС следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введением лекарственного средства» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить. Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа: А, В, С и D. Тип А – реакции, которые являются результатом фармакологического действия лекарственного средства. Реакции типа А возникают довольно часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для больного. Такие реакции обычно воспроизводятся и изучаются в условиях эксперимента, и они обычно известны до поступления препарата в практику. Летальность от реакций типа А относительно низка. Тип В – реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят (или почти не зависят) от дозы ЛС, возникают редко, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения, т.к. трудно воспроизводимы в условиях эксперимента. Реакции типа В могут быть иммунологической и генетической природы и возникают у больных с наличием предрасполагающих факторов (часто о них бывает ничего не известно). К реакциям иммунологического характера относятся сыпь, анафилаксия, васкулиты, воспалительные повреждения органов, специфические аутоиммунные синдромы. Реакции типа В генетически обусловленной природы могут быть связаны с врожденными нарушениями метаболизма, дефицитом ряда ферментов, приводящим к нарушениям биотрансформации или кумуляции их токсических метаболитов. Реакции типа В выявляются на этапе широкого применения лекарственного средства, для них характерна относительно высокая летальность. Тип С – реакции, которые возникают при длительном использовании лекарства. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, эффектом отмены. Примерами таких реакций являются тахикардия после резкого прекращения приема -адреноблокаторов, острая надпочечниковая недостаточность после быстрой отмены глюкокортикостерои46 дов, фиброз легких, вызванный длительным приемом амиодарона и т.д. Тип D – это отсроченные неблагоприятные реакции. В их основе лежит канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим во времени приемом лекарственных средств. Примерами таких реакций является аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших во время беременности стильбэстрол, лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов, синдром КрейцфельдаЯкоба, проявляющийся многие годы спустя после инъекций гормона роста. В ходе фармакотерапии может возникнуть неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению ЛС, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на ЛС наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция. Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления). Негативное проявление – любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением. Существует классификация степеней достоверности причинноследственной связи приема ЛС с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации. Достоверная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема ЛС и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены ЛС и возникают при повторном назначении. Вероятная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом ЛС, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна. Возможная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная. Сомнительная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой времен47 ной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения. Условная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются. Не подлежащая классификации – сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива. В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтического профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, анальгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов. Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций ЖКТ, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями. Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд лекарственных средств может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (ГКС, НПВС, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.). Следует разграничить понятия токсическое и побочное действие лекарств: Токсическое действие лекарств. Терапевтическое действие лекарств проявляется, когда лекарство применяют в терапевтических (лечебных) дозах. В этих дозах лекарство действует на специфические рецепторы или другие точки приложения. В дозах, которые превышают терапевтические, лекарственные вещества начинают действовать на неспецифические рецепторы (т.е. оказывают общее, протоплазматическое действие), что приводит к токсическому действию. Токсические действия, как правило, неспецифичны и одинаковы для многих абсолютно разных групп лекарств. Надо помнить о том, что любое лекарство является ядом. А действие яда на организм известно, только точки приложения различны. Безопасность лекарства оценивается по широте терапевтического действия (терапевтическому индексу, ТИ). Чем выше ТИ (т.е. отношение токсической дозы к лечебной дозе), тем безопаснее лекарство. Вещество может иметь несколько терапевтических индексов, если показания к назначению существенно отличаются. Например, терапевтический индекс аспирина как анальгетика (для лечения головной боли и т.д.) значительно выше ТИ аспирина, как противоспалительного вещества, используемого для лечения воспаления суставов. Когда же возможно превышение терапевтической дозы лекарств, когда они из лекарств превращаются в яд? 48 1. Токсические проявления часто развиваются при назначении ЛС с малым терапевтическим диапазоном, особенно при способности к кумуляции и необходимости длительного приёма (напр., противоаритмических, противосудорожных препаратов). 2. Токсические эффекты ЛС, не метаболизируемых в организме и выводимых почками в неизмененном виде (например, строфантина, коргликона), могут развиться при заболеваниях почек. 3. В тех случаях, когда назначаемые ЛС метаболизируются в печени (например, противоаритмические средства), их концентрации в плазме крови зависят от функционального состояния печени. 4. Токсическое действие тем выраженнее и длительнее, чем стабильнее связь ЛС с рецепторами. Наиболее прочны ковалентная и ионная связи, наличие которых нередко обусловливает необратимость связывания. 5. Ряд лекарств даже в терапевтических дозах являются токсичными. Мы ими пользуемся зачастую в безвыходных ситуациях, когда для этого лекарства есть абсолютные показания и мы их назначаем несмотря на их токсичность. Проявления токсического эффекта ЛС – нейро-, нефро-, гепато- и ототоксичность, угнетение кроветворения и др. Многие ЛС обладают специфической токсичностью. В связи с этим выделяют ЛС преимущественной гепато-, гемато-, нефро-, нейротоксичностью и т.д. Так, напр., аминогликозиды, дизопирамид, ртутные диуретики могут вызвать острую почечную недостаточность (ОПН); при избыточном образовании окисленных метаболитов новокаинамида и апрессина, например, у лиц с медленным типом ацетилирования или при индукции микросомального окисления возможно развитие псевдоволчаночного нефрита; при длительном приеме фенацетина, бугадиона, тиазидных диуретиков, фенилина в почках возникает интерстициальный воспалительный процесс. 6. Эффект вещества может повышаться при кумуляции. Кумуляция – это накопление вещества (например, сердечных гликозидов) в организме (материальная кумуляция) или эффектов вещества (функциональная кумуляция), например, этанол быстро метаболизируется, но его токсические эффекты на ЦНС могут постепенно накапливаться и со временем вызвать психоз. Т.о., кумуляция тесно связана с токсическим действием лекарств. Отмечая общие принципы токсического действия, необходимо указать на определенную специфику их развития при поражении жизненно важных органов. Так, при повреждении мембран гепатоцитов образуется избыточное количество свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью и инициирующих цепную реакцию с образованием перекисей и гидроперекисей. Взаимодействуя с рецепторами мембран, ЛС способны изменить структуру мембран, что может привести к нарушению целостности клетки. Важное патогенетическое значение имеют накопление в организме пировиноградной, молочной, низкомолекулярных жирных кислот, нарушение электролитного и кислотно-щелочного состояния (КЩС), снижение активности Na-К+-АТФазы, повышение трансмембранной проницаемости. Побочное действие лекарств. Согласно определению ВОЗ, к побоч49 ным действиям ЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. Нередко бывает очень трудно отличить побочные действия от осложнения самого заболевания или симптомов присоединившейся патологии. Считают, что побочные реакции развиваются у до 1/3 больных, применяющих различные лекарственные препараты. Частота возникновения побочных реакций зависит в первую очередь от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующего заболевания, фармакодинамики и фармакокинетики, дозы, длительности применения, путей введения ЛС, лекарственного взаимодействия. Побочные эффекты – частая причина обращения к врачу. 3% нуждаются в оказании помощи в условиях ОИТ. Чаще всего причины госпитализации – побочные реакции на сердечные гликозиды, НПВС, глюкокортикоиды, мочегонные, гипотензивные средства и непрямые антикоагулянты. Побочные эффекты наблюдаются у 10-20% госпитализированных больных, вследствие чего удлиняется срок госпитализации. Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с побочными действиями ЛС: – желудочно-кишечные кровотечения и пептические язвы (глюкокортикоиды, НПВС, антикоагулянты), – другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), – апластическая анемия (назначение хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), – поражения печени (при применении хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), – поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов), – снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), – аллергические реакции (препараты пенициллина, новокаин). Побочные реакции можно подразделить на: 1) прогнозируемые (можно предвидеть их развитие, предсказать вероятность их развития у того или иного больного, исходя из каждой конкретной клинической ситуации); 2) непрогнозируемые (развиваются редко, не всегда связаны с фармакологическим действием препарата, не описаны в литературе). Прогнозируемые побочные реакции имеют определённую клиническую картину (например, паркинсонизм при приёме аминазина, артериальная гипертензия при применении глюкокортикоидов). Эти симптомы обычно хорошо известны и заранее оговорены в инструкциях по применению того или иного лекарства. В то же время одни и те же симптомы (например, головная боль, слабость, диспепсия, изменения АД, ЧСС) могут быть побочными действиями ЛС разных групп. 50 Причины побочных реакций: Не связанные с ЛС: А. Связанные с особенностями организма пациента (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, особенности заболевания, вредные привычки). Б. Связанные с внешними факторами, такими, как личностные особенности больного, его отношение к врачу, к себе, его установка на лечение. Зависящие от ЛС: А. Выбор ЛС. Б. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности. В. Пути введения ЛС. Г. Взаимодействие ЛС. Побочное действие лекарств может быть по механизму развития: - прямым; - опосредованным (рефлекторным). Побочное действие лекарств может быть по локализации: - местным; - системным. По тяжести клинического течения побочные действия подразделяют на: - лёгкие (отсутствует необходимость в отмене препарата или в специальном лечении, побочные действия исчезают при снижении дозы препарата), - средней тяжести (необходимы отмена препарата и проведение специального лечения), - тяжёлые (синдромы, представляющие угрозу для жизни пациента, например полная блокада атриовентрикулярной (АВ) проводимости), - смертельные. По патогенезу прогнозируемые побочные действия подразделяют на: 1. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты: - функционально-метаболические; - токсические. (Порой этот вид побочных действий связывают с фармакологическими свойствами самого лекарства (пример: сонливость при лечении гипертонии клодинином, тахикардия при лечении теофедрином) – в этом есть доля правды, но правда не вся, поскольку у многих больных эти эффекты не развиваются. Но вероятность их развития есть всегда и эти побочные действия всегда могут развиться у всех больных при определенных условиях). 2. Аллергические реакции. 3. Лекарственная зависимость (психическая, физическая, синдром отмены). 4. Лекарственная устойчивость, или толерантность. 5. Парамедикаментозные побочные действия. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты Говорить о сопутствующих нежелательных фармакологических эффек51 тах можно очень много и долго, но все это будут частные примеры, которые запомнить невозможно, да и не нужно. Надо просто знать механизм действия лекарства, тогда и побочные действия лекарства предсказать можно. Практически каждое ЛС вызывает основные и второстепенные эффекты, соотношение которых обусловлено фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ЛС, состоянием организма пациента, проводимой ранее или сочетанной лекарственной терапией. В ряде случаев побочное действие ЛС развивается как следствие основного эффекта. Так, диарея при пероральном применении антибиотиков широкого спектра действия часто обусловлена развитием дисбактериоза. Чаще же побочные действия являются продолжением основного и являются второстепенными, или сопутствующими. Как уже было сказано, этих эффектов очень много и чтобы их предвидеть надо знать основные механизмы действия того или иного лекарства. Иногда эти сопутствующие эффекты мы используем с пользой в качестве лечебного воздействия. Например, тахикардия при применении антагониста кальция нифедипина, являясь нежелательной при лечении АГ вообще, играет большое положительное значение при лечении АГ в сочетании с брадикардией. И т.д. Некоторые ЛС могут вызвать синдром обкрадывания, суть которого состоит в том, что, улучшая (или усиливая) функцию отдельного органа или его участка, нарушает тем самым функционирование сопряжённых отделов. Так, сильные вазодилататоры увеличивают объемный кровоток в участках, где хорошо функционирует сосудистая система, что приводит к оттоку крови от регионов, где сосуды склерозированы и не реагируют на вазодилатацию, что клинически проявляется ишемическим синдромом. Развитие нежелательного фармакологического действия ЛС может быть обусловлено также абсолютным или относительным повышением концентрации ЛС в плазме крови, а также врождённым или приобретённым изменением тканевой чувствительности к нему. Абсолютное повышение концентрации ЛС в плазме крови может быть связано с приемом неадекватной дозы или нарушением фармакокинетики ЛС (замедление биотрансформации или снижение почечной экскреции), например, при нарушении функций печени и почек или взаимодействии с другими ЛС. Относительное увеличение концентрации может отмечаться при повышении содержания свободной фракции ЛС на фоне неизменённого общего уровня его в плазме крови. Правда, с другой стороны, превышение (непреднамеренное) дозы можно рассматривать в аспекте токсического действия лекарства. Идиосинкразия – это повышенная чувствительность к препарату, возникающая уже при первом введении лекарства в организм. Она может быть врождённой (генетически детерминированной) или приобретённой (следствие перенесённых или имеющихся заболеваний). Одна из основных причин идиосинкразии – отсутствие или понижение активности некоторых фермен52 тов в организме больного. Например, гемолиз эритроцитов при приеме некоторых противомалярийных препаратов, салицилатов, сульфаниламидов и нитрофуранов чаще всего обусловлен дефицитом глюкозо-6фосфатдегидрогеназы. Аллергические реакции Для лекарственной аллергии не существует зависимости между дозой и выраженностью реакции. Малые дозы ЛС у одних пациентов могут вызвать тяжелые, угрожающие жизни аллергические реакции, в то же время высокие дозы у других – лишь лёгкие проявления аллергии. Выраженность аллергических реакций определяют свойства ЛС, пути введения, индивидуальная реактивность больного, наличие групповой или специфической чувствительности к ЛС. В основе аллергизирующего действия ЛС лежит несколько факторов. ЛС с низкой молекулярной массой могут образовывать с белками сыворотки искусственные конъюгированные антигены (Аг). Эти простые химические соединения, связывающиеся с протеинами, известны как гаптены. Иммунологическая реактивность антител направлена не только на первоначально действующий гаптен, но и на другие химически сходные с ним вещества, что объясняет нередкое развитие поливалентной аллергии. Ацетилирование белков при воздействии ЛС также придает им свойства Аг. Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие аминогруппы или хлор, связанные с бензольным кольцом (например, новокаин, ПАСК, стрептоцид, синтомицин). При метаболизме некоторых ЛС, содержащих пиримидиновое ядро (например, производных фенотиазина, вит В), также образуются антигенные детерминанты. Метаболиты ЛС обладают способностью становиться Аг после взаимодействия с белками другими макромолекулярными структурами. Аг могут образовываться также в результате трансформации ЛС при хранении. Различают 4 типа аллергических реакций: Тип I (реагиновый) – антибиотики, витамины, анестетики и др. Тип II (цитотоксический) – гаптеновый. Тип III (иммунокомплексный) – иммунные комплексы (сывороточная болезнь) Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) – с вовлечением клеточного звена. развивающейся через 24-48 ч после очередного введения ЛС (по типу туберкулиновой реакции). Основные медиаторы реакции этого типа – лимфокинины, представляющие собой макромолекулярные вещества полипептидной, белковой или гликопротеидной природы, образующиеся при взаимодействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов с аллергеном. Наиболее часто развитие Т-клеточной реакции наблюдается при трансдермальном поступлении Аг. Этот тип аллергических реакций наблюдают при контактном дерматите, а также при отторжении трансплантированной ткани. Лекарственная зависимость Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под понятием "лекарственная зависимость" следует понимать «состояние психическое, а иногда 53 также физическое, являющееся результатом взаимодействия между живым организмом и препаратом и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата». Человек может испытывать зависимость более чем от одного ЛС. Толерантность – снижение чувствительности к лекарственному средству после его повторного употребления; при этом требуется повышение дозы ЛС, для того чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме препарата, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию. Прием веществ, вызывающих наркомании, запрещен законодательством и преследуется по закону, а токсикомании - находится под медицинским контролем, т. е. ограничен строжайшими показаниями. Наркомания (лекарственная зависимость) характеризуется: 1) тягой к наркотику, 2) эйфорией – возникновение хорошего настроения и самочувствия при приеме препарата, 3) абстиненцией – тягостные ощущения и нарушения функционирования различных систем организма при отсутствии наркотика, 4) привыканием (толерантностью), т.е. необходимостью увеличения дозы для достижения прежнего эффекта. Следует отметить, что привыкание развивается не ко всем наркотикам. Существует два вида лекарственной зависимости: А) психическая (психологическая) – состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме какого-либо психотропного вещества, с тем чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без явлений абстиненции. Развивается ко всем наркотикам, однако некоторые препараты, такие, как стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамин и др.), галлюциногены (LSD и др.), каннабис (марихуана) вызывают только психическую зависимость Б) физическая (физиологическая) – состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Характеризуется развитием толерантности. Развивается к опиоидам, барбитуратам и другим депрессантам ЦНС. Препараты, вызывающие только психическую зависимость, отменяют сразу, а физическую – постепенно. При назначении лекарств должен учитываться риск возможного развития токсикомании или наркомании. Лекарственная устойчивость Снижение эффектов лекарства при неоднократном (повторном) введении называют привыканием или толерантностью. Существует также врождённая (видовая) толерантность некоторых видов животных к токсическому действию определённых ядов, обусловленная их особенностями метаболизма. Важной причиной толерантности является отсутствие точек приложения для того или иного лекарства (рецепторов, биохимических процессов и т.д.). 54 Причины привыкания: - изменения фармакокинетики лекарства: - снижение всасывания лекарств или повышение его метаболизма вследствие индукции микросомальных ферментов; - изменения фармакодинамики лекарства: - увеличение или уменьшение количества рецепторов; - десентизация. При десентизации количество рецепторов не меняется. Десентизация может объясняться нечувствительностью рецепторов, их блокированием, образованием вторичного клеточного медиатора и тахифилаксией; - опухолевые клетки или микроорганизмы могут вырабатывать толерантность к химиотерапевтическим средствам в результате генетических изменений (мутаций) микробов и опухолевых клеток. Нередко встречается во врачебной практике, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать побочным действием лишь в том случае, когда отсутствие эффекта от ЛС не преодолевается увеличением дозы либо эффект проявляется лишь в дозе, вызывающей нежелательное и опасное побочное действие. В большинстве случает речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности. Тахифилаксия, или быстрое привыкание, – это разновидность толерантности к лекарству, которое развивается при приёме лекарства через небольшие интервалы времени. Она выражается в быстром снижении лечебного эффекта при повторном введении лекарств. Например, эфедрин при закапывании в нос при рините перестает действовать, если его применить несколько раз подряд в течение часа. Тахифилаксия, например, развивается при применении непрямых адреномиметиков (эфедрин, амфетамин и др.). Эти вещества усиливают выделение медиатора из везикул пресинаптических нервных окончаний. В этом случае тахифилаксия вызывается временным истощением запаса медиатора. Парамедикаментозные побочные действия Этим термином обозначают проявления, не связанные с действием самого лекарственного средства. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата, психогенными факторами (после знакомства с аннотацией препарата). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают после замены препарата известной фирмы на идентичный, выпускаемый в другой стране. Нарушение иммунитета - суперинфекции (напр., кандидомикоз при лечении антибиотиками широкого спектра); - канцерогенное действие: некоторые лекарства (цитостатики и др.) вызывают рост злокачественных опухолей. Отрицательное действие на плод Тератогенность. Эмбриотоксичность. Тератогенное действие может быть в первый триместр беременности, 55 т.е. во время органогенеза. В этот период некоторые лекарства могут вызвать уродства, пороки развития или гибель плода. Этот эффект может наблюдаться даже при использовании женщиной лекарств в терапевтических дозах. Эмбриотоксичность наблюдается во втором и третьем триместре беременности при использовании лекарств беременной женщиной в большой (токсической) дозе. При этом может развиться гибель или нарушение обмена веществ плода (эмбриона) с задержкой его развития. Основной принцип лекарственной терапии беременных: доказанная эффективность и доказанная безопасность лекарственных средств для плода. Существуют проблемы с доказательной базой об безопасности ЛС для плода: проведение контролируемых клинических исследований ЛС затруднительно по этическим соображениям; нет адекватных, строго контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности ЛС; проводимые исследования краткосрочные. В республике Беларусь не разработаны категории риска лекарственных средств для плода, поэтому на практике используется Американская классификация категорий риска лекарственных средств для плода (FDA): A – абсолютно безвредны для плода; B – отсутствуют доказательства риска для плода; C – риск для плода не может быть исключен; D – имеются убедительные доказательства вреда для плода; X – категорически противопоказаны при беременности. С целью уменьшения риска развития побочного действия, следует учитывать: 1. Фармакологические эффекты лекарственного средства. 2. Возраст пациента. У лиц пожилого возраста дозу уменьшают на 3050%, детям дозу устанавливают исходя из веса, возраста. 3. Функциональное состояние органов и систем, участвующих в биотрансформапии ЛС. 4. Функциональное состояние органов выделения. У пациентов с выраженной XПН выведение ЛС и их метаболитов снижено, их связь с белками плазмы крови нарушена, что приводит к повышению концентрации активных веществ в плазме крови и вероятности развития побочных действий. 5. Наличие сопутствующих заболеваний. Назначение, например, НПВС может стать причиной обострения гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни. 6. Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выведения ЛС повышена), характер питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена), вредные привычки (курение способствует ускорению метаболизма некоторых ЛС). В Республике Беларусь существуют документы, регламентирующие порядок организации контроля за побочными действиями лекарственных средств: Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006 «О лекарственных средствах», Приказ МЗ РБ № 254 от 13.08.1999 «Об утверждении правил 56 проведения клинических испытаний лекарственных средств», Постановление МЗ РБ №52 от 20.03.2008 «Об утверждении инструкции о порядке представления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства», Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №50 от 07.05.2009 «О некоторых вопросах проведения клинических испытаний лекарственных средств», утвердившие кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика». ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ Лекарственные поражения печени. Среди побочных эффектов фармакотерапии лекарственные поражения печени составляют небольшую долю, но отличаются большой вероятностью неблагоприятных исходов. Механизмы лекарственного повреждения гепатоцитов различны, однако, в большинстве случаев это острые поражения с цитолизом и (или) холестазом. В то же время существует большая группа хронических форм поражения печени лекарственного происхождения, и среди них – цирроз. В этих случаях цирроз является результатом жировой дистрофии и хронического гепатита, который могут вызвать метилдопа, нитрофураны, тетрациклины, амиодарон, вальпроат и многие другие лекарства. Количество препаратов, вызывающих поражение печени, насчитывало в 1992 г. более восьмисот наименований. Лекарственные поражения почек. Почки в связи с большой ролью в выведении лекарственных средств из организма также подвержены их побочным действиям. В интерстиции и лимфатических пространствах почек концентрация многих лекарств превышает их содержание в плазме крови. Интенсивное кровообращение и участие почек в биотрансформации лекарств также создают условия для продолжительного контакта лекарственных средств и их метаболитов с тканями почек. Нередко причиной поражения почек может быть иммунная реакция, приводящая к денатурации белковых структур базальной мембраны. Некоторые лекарства (аминогликозиды, цефалоспорины, цитостатики) являются активными ингибиторами сложных ферментных систем в почках, способные вызвать тяжелые расстройства их функций. В ряде случаев имеет место отложение лекарственных веществ и их метаболитов в структурах нефрона – базальной мембране, мезангии, интерстиции, вокруг сосудов. Отложения лекарств в лоханках могут привести к лекарственной нефропатии, что наиболее часто бывает на фоне лечения сульфаниламидами, препаратами золота, нестероидными противовоспалительными препаратами. Клинические проявления большинства лекарственных нефропатий аналогичны таковым при заболеваниях почек. Это может быть гломерулонефрит, острый интерстициальный нефрит, уратная кристаллурия, калькулезный пиелонефрит (при длительном применении препаратов, содержащих кальций). Лекарственные поражения легких. Хотя и считается, что дыхатель57 ная система устойчива к неблагоприятным действиям лекарств, поражения легких все же встречаются. Выделяют несколько вариантов лекарственных поражений легких: БА, альвеолит, легочная эозинофилия, респираторный дистресс-синдром. Бронхоспазм – одна из наиболее распространенных аллергических реакций на лекарства. Бронхоспастическое действие оказывают бетаадреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики. Причиной альвеолита могут быть как повышенная чувствительность к лекарственным веществам, так и их токсическое действие на легочную ткань. ЛС, оказывающие цитотоксическое действие (метотрексат, азатиоприн, блеомицин), чаще вызывают фиброзирующий альвеолит. Патогенетически он не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита. В основе патогенеза фосфолипидоза легких, вызываемого амиодароном, их способность амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, что нарушает катаболизм их фосфолипидов, которые затем откладываются в альвеолах. На этом фоне может развиться фиброз легких. Эозинофильные инфильтраты в легких могут образоваться при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и др. Крайне редким поражением легких является респираторный дистресс-синдром, который могут вызвать ацетилсалициловая кислота, нитрофураны. Лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы. Многие лекарства оказывают побочное действие на сердечно-сосудистую систему, вызывая нарушения ритма или (и) проводимости, нарушение сократимости миокарда, повышение или снижение артериального давления. Неблагоприятные побочные реакции особенно бывают выражены при наличии сердечнососудистых заболеваний и комбинации лекарственных средств. Некоторые лекарства (как, например, алкалоид спорыньи эрготамин) могут вызывать фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Лекарственные поражения сосудов часто проявляются флебитами, васкулитами, флебосклерозом как следствие гиперреактивности соединительной ткани на вводимый препарат. Лекарственные поражения кожи. Поражения кожи могут развиться как при прямом внешнем контакте с лекарственным веществом, так и при системном применении лекарств. Проявляются они в виде высыпаний различного характера: эритематозного, везикулезного, буллезного, пустулезного, в виде крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы. Большинство из них имеет аллергический генез, возникает на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезает. Пустулезные высыпания представляют собой следствие инфицирования фолликулов потовых желез. Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Распространенные буллезные высыпания могут привести к расстройствам гемодинамики и гипотонии. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром СтивенсаДжонсона) приводит к летальному исходу у трети больных. Лекарственные поражения соединительной, костной и мышечной 58 тканей. Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения синтеза соединительнотканных волокон и основного вещества соединительной ткани. При этом на туловище образуются стрии, ухудшается заживление ран. Напротив, в результате пролиферации соединительной ткани в различных органах и частях тела – средостении, легких, эндо- и перикарде – может развиваться фиброз. Развитие фиброза описано при лечении ганглиоблокаторами, -адреноблокаторами. Лекарственная системная красная волчанка может быть спровоцирована новокаинамидом, хлорпромазином, D-пенициламином, метилдопой, противосудорожными средствами. При отмене препаратов возможно обратное развитие симптомов, по крайней мере, частичное. Побочным действием многих лекарственных средств являются артралгии и артриты, в основе которых лежат аллергические реакции. Лекарственные поражения костей наблюдаются чаще всего в виде остеопороза, остеомаляции и рахита. Остеопороз развивается при длительном лечении глюкокортикостероидами, редко – гепарином. Остеомаляция и рахит – это результат уменьшения минерализации костей вследствие недостатка витамина D. Распад витамина D могут вызывать фенобарбитал, фенитоин. Глюкокортикостероиды тормозят всасывание витамина D. Неблагоприятной побочной реакцией, возникающей вследствие приема многих лекарственных средств, является мышечная слабость. Мышечная слабость может быть обусловлена миопатией, в основе которой лежит повреждение миоцитов, или миастенией – нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах. В терапевтической практике миастению можно ожидать при лечении аминогликозидами, тетрациклинами, макролидами, хлорохином, хинидином, -адреноблокаторами. Поражение самих мышечных клеток может быть результатом рабдомиолиза, некротизирующей миопатии, атрофии мышечных волокон. Выделяют еще вакуолизирующую, или гипокалиемическую форму миопатии, которая может развиться вследствие интенсивной терапии мочегонными или слабительными. Рабдомиолиз – это крайне редкое, но часто смертельное осложнение лекарственной терапии цитостатиками, статинами. Характеризуется рабдомиолиз набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. Некротизирующая миопатия может рассматриваться как легкая форма рабдомиолиза, вызываемая теми же лекарствами. Помимо этого, некротизирующая миопатия может быть спровоцирована винкристином, клофибратом, бета-адреноблокаторами. Лекарственный полимиозит является обычно одним из проявлений лекарственной красной волчанки. К поражениям, затрагивающим соединительную ткань, мышцы, кожу и кости, относится альгодистрофия – трофические изменения костей, мышц, суставов и кожи, сопровождающиеся выраженной болезненностью. Клинически альгодистрофия может проявляться плече-лопаточным синдромом вследствие фиброзирования тканей капсул верхних конечностей. Это ослож59 нение может иногда наблюдаться при лечении фенобарбиталом. Лекарственные поражения гемопоэза. Изменения со стороны крови относятся к числу наиболее распространенных неблагоприятных побочных реакций. Их развитие описано при применении более тысячи препаратов. Наибольшее клиническое значение имеют тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая и гемолитическая анемии. Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитостатиками, препаратами золота, пенициллинами, цефалоспоринами, тетрациклинами, фуросемидом, хинидином. Ее развитие является следствием токсического угнетения мегакариоцитов в костном мозге. Гранулоцитопения – редкое, но очень опасное осложнение медикаментозного лечения, иногда приводящее к агранулоцитозу, летальность от которого достигает 50%. Гранулоцитопению часто вызывают анальгин, фенацетин, реже фенилбутазон, индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства. К наиболее опасным средствам, вызывающим апластическую анемию, относятся хлорамфеникол, сульфаниламидные препараты, препараты золота, бутадион. Как правило, апластическая анемия является реакцией идиосинкразии. Гемолитическая анемия развивается в результате образования в процессе фармакотерапии антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Индукцию образования эритроцитарных антител могут вызвать пенициллины, цефалоспорины, инсулин, леводопа, хинидин. Гемолитическая анемия может развиться также при дефиците в эритроцитах фермента глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. В этих случаях эритроциты не защищены от действия оксидантов. В результате при лечении препаратами, обладающими свойствами оксидантов, развивается идиосинкразия и как следствие – гемолитическая анемия. Этот механизм возникновения гемолитической анемии наблюдается при лечении сульфаниламидами, нитрофуранами, хлорохином, примахином, фенацетином, ацетилсалициловой кислотой и другими жаропонижающими средствами, аскорбиновой кислотой. Избежать возникновения побочных эффектов при применении современных лекарственных средств невозможно. Тем не менее, неблагоприятные побочные реакции по возможности необходимо предупреждать, чему может содействовать соблюдение следующих рекомендаций: - никогда не применять лекарственные средства при отсутствии четких показаний к их назначению; применение лекарств у беременных женщин целесообразно только тогда, когда в назначаемых лекарствах имеется настоятельная необходимость; - назначая конкретное лекарство, следует уточнить, какие другие лекарства, включая и препараты для самолечения, травы, пищевые добавки, принимает пациент; это необходимо знать, так как возможно их взаимодействие, приводящее к нежелательным последствиям; - аллергические и идиосинкразические реакции являются частыми побочными реакциями на лекарственные средства, поэтому необходимо уточ60 - - 1. 2. 3. 4. нить у больных, были ли у них какие-либо подобные реакции в прошлом; следует обратить внимание на возраст больного, на наличие заболеваний печени и почек, поскольку при этих состояниях могут изменяться метаболизм и выведение лекарственных средств из организма, что, в свою очередь, ведет к необходимости подбора дозы препарата; необходимо также учитывать, что генетические факторы также могут быть ответственны за вариабельность биотрансформации лекарств; по возможности следует избегать одновременного назначения нескольких лекарственных средств; при необходимости число используемых препаратов ограничить до минимально необходимого (не более 3-х в амбулаторных условиях); следует четко инструктировать больных, особенно пожилого возраста, о том, как нужно принимать лекарства, и ориентировать их на четкое соблюдение инструкции по применению лекарственных средств; больного необходимо предупредить о возможности появления серьезных побочных реакций, о которых имеется информация в инструкциях по применению лекарственных средств; при назначении новых препаратов особое внимание больных нужно обращать на вероятные и неожиданные побочные реакции. Литература Вдовиченко В.П. Фармакология и фармакотерапия.// Минск, 2006. Хапалюк А.В. Общие вопросы клинической фармакологии и доказательной медицины.// Минск, 2003. Хапалюк А.В. Значение парадигмы доказательной медицины в практике врача XXI века.// Рецепт.- 2003.-№1. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств.// Консилиум-Медикум.- 2002.Т.4.-№12. 61 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ В настоящее время выделяют 6 групп возбудителей инфекций: прионы, вирусы, бактерии, грибы, паразитические простейшие, паразитические черви и антроподы. Последние, чаще всего представлены членистоногими эктопаразитами – чесоточными к лещами, вшами. Исходя из природы возбудителя выделяют общие группы лекарственных средств (ЛС), причем наиболее широко распространены антибактериальные ЛС и практически нет антиприоновых ЛС. Среди антибактериальных ЛС наиболее распространены и наиболее широко применяются антибиотики, поэтому в дальнейшем изложении термины «антибактериальное, или антимикробное, лекарственное средство» (АБЛС, или АМЛС) и «антибиотик» (АБ) будем считать синонимами. О них и пойдет речь ниже. Следует оговориться, что дословный перевод термина антибиотик, как «против жизни», неверен. Антибиотики – это ЛС, которые обладают биологическим антагонизмом к микроорганизмам. В этом, пожалуй, скрыто первое противоречие, касающееся этой группы лекарственных средств. Но не только оно присуще им. Если привести краткое резюме таких противоречий, то можно представить его так. Антибиотики – это: – самая многочисленная группа лекарственных средств. Известно несколько сотен различных оригинальных препаратов-антибиотиков, применяемых в медицинской практике; – самая дорогостоящая группа лекарственных средств. Свыше 50% финансовых затрат медицинского учреждения общего профиля на ЛС приходится на долю антибиотиков; – самая назначаемая группа лекарственных средств. Каждому врачу любой специальности более или менее часто приходилось в своей практике назначать или рекомендовать антибиотики; – самая применяемая группа лекарственных средств. Практически каждый человек по надобности и без за свою жизнь принимал тот или иной антибиотик; – самая безошибочная группа лекарственных средств. Профилактическое, «на всякий случай», назначение антибиотиков практически никогда не признавалось врачебной ошибкой; – самая ошибочная группа лекарственных средств. Больше всего ошибок при назначении лекарственных средств приходится на долю антибиотиков; – самая эффективная группа лекарственных средств. При назначении антибиотика в подобающем случае в подобающее время и в подобающей дозировке положительный эффект наблюдается в самое кратчайшее время; – самая неэффективная группа лекарственных средств. Среди всех лекарств чаще всего необоснованно назначаются антибиотики. Необоснованность их назначения приводит к неэффективности и бесполезности. 62 – самая безопасная группа лекарственных средств. Безопасность антибиотиков изначально обусловлена тем, что мишенью антибиотика является не клетка человека, а клетка микроорганизма. – самая опасная группа лекарственных средств. Важнейшим аллергеном и главной причиной различных форм лекарственной болезни называются антибиотики. Перечень этих противоречий можно продолжать до бесконечности. Следует отметить, что антибиотикотерапия – один из самых сложных разделов фармакотерапии, но знать ее принципы и основы – это необходимость для каждого врача. Все антибиотики (как и все антиинфекционные ЛС) обладают рядом уникальных, присущих только им, особенностей, которые принципиально сводятся к следующему. 1. В отличие от большинства других ЛС, мишень (рецептор) для действия антибиотика находится не в тканях человека, а клетке микроорганизма. Именно поэтому изначально антибиотики считаются одной из самых безопасных групп ЛС. 2. Фармакологическая активность АБ не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Резистентность микроорганизма к действию антибиотика – явление неизбежное и предотвратить его практически невозможно. 3. Вытекает из второй особенности. Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого они были обнаружены, но и для других людей, разделенных временем и пространством. 4. Антибиотики обладают избирательностью действия, т.е. способностью проявлять свою фармакологическую активность только в отношении возбудителя(-ей) инфекции, причем не на всех, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Напр., гентамицин действует на энтеробактерии, но не действует на стрептококки. При этом жизнеспособность клеток-хозяина, в котором обитают эти микроорганизмы, сохраняется. Избирательность действия антибиотиков отличает их от антисептиков и дезинфектантов. Антисептики действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для уничтожения всей микрофлоры на поверхности живых тканей, так как из-за токсичности их нельзя применять системно (перорально, парентерально). К антисептикам относятся, например, этиловый спирт, гексахлорафен. Дезинфектанты предназначены для неизбирательного уничтожения всех микроорганизмов вне живого организма (предметы ухода, поверхности). На других особенностях антибиотиков остановимся позже. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ Общепризнанной классификации АБ не существует. В настоящее время принято говорить о том или ином принципе классификации (делении) данной группы ЛС. Деление АБ на природные, полусинтетические и синтетические. Традиционно все АМЛС делят на природные (собственно антибиотики), например, пенициллин; полусинтетические (продукты химической модификации 63 природных молекул), например, амоксициллин; и синтетические (химиопрепараты), например, нитрофураны. В настоящее время такое деление потеряло актуальность, поскольку некоторые природные антибиотики получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые ЛС, которые традиционно называют антибиотиками, получают синтетическим путем и они de facto являются химиопрепаратами, например, фторхинолоны. Деление антибиотиков на группы и классы является наиболее распространенным. Всем известно традиционное деление антибиотиков на пенициллины, цефалоспорины, макролиды, аминогликозиды, гликопептиды, фторхинолоны и т.д. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР) и т.д. Именно поэтому такое деление АБ наиболее часто используется в литературе и применяется на практике. Однако это же деление зачастую вводит практикующего врача в заблуждение, что, мол, препараты одной и той же группы обладают одинаковой фармакокинетикой и одинаковой антимикробной активностью. Это отнюдь не так. Например, два аминопенициллина (ампициллин и амоксициллин) настолько отличаются по своей биодоступности (40% и 80-90% соответственно), что оральное применение ампициллина для лечения, скажем, заболеваний верхних дыхательных путей из-за его низкой биодоступности лишено смысла. Следовательно, неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов (ЦС) III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Поэтому даже при получении данных in vitro о чувствительности этого микроорганизма к цефотаксиму или цефтриаксону (двум другим представителям этого поколения ЦС), их не следует применять для лечения синегнойной инфекции, так как результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой частоте неэффективности этих АБ. Таких примеров можно привести большое множество. Деление антибиотиков на поколения подразумевает разделение АБ внутри группы, как правило, по срокам их появления на фармацевтическом рынке или применения на практике. Как правило, АБ следующего поколения имеют улучшенные фармакокинетические свойства, более широкий спектр действия или «сдвиг» спектра действия в ту или иную сторону и т.д. Например, ЦС III поколения отличаются от ЦС I-II поколений более выраженным действием на грамотрицательную (Гр-) флору, «поздние» фторхинолоны имеют «сдвиг» спектра действия в сторону грамположительных (Гр+) микроорганизмов по сравнению с «ранними» и т.д. Однако это не означает, что предыдущие поколения АБ абсолютно утрачивают свое значение. К примеру, цефтазидим – представитель ЦС III поколения – не является препаратом выбора для начальной эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) внебольничной пневмонии, в то время как цефуроксим (ЦС II поколения) таковым является. Иначе говоря, практически любой антибиотик, как и любое 64 другое ЛС, занимает свою нишу в каждой определенной клинической ситуации. Деление антибиотиков по химической структуре также достаточно широко применяется как на практике, так и в специальной литературе. С одной стороны, такое деление призвано объединить несколько групп АБ по общности той или иной структурной единицы молекулы. Например, βлактамные антибиотики объединяют в себе пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Это значит, что основой структуры этих антибиотиков является β-лактамное кольцо и его разрушение ведет к утрате фармакологической активности ЛС. Разрушаться такое кольцо может под действием различного рода ферментов-β-лактамаз микроорганизмов. Но и внутри этой группы имеются огромные различия, которые предопределяют различия фармакологических свойств АБ-β-лактамов. Самый простой пример – это аминопенициллины, которые имеют более широкий спектр действия и большую устойчивость к β-лактамазам микроорганизмов по сравнению с природными пенициллинами благодаря присоединению к основной структуре последних аминогруппы. Более интересным выглядит пример с ЦС IV поколения – цефепимом, отличающегося от других цефалоспоринов особенностью молекулы. Отличие заключается в том, что в его молекуле имеется одновременно отрицательный и положительный заряд (молекула, имеющая одновременно отрицательный и положительный заряд, называется цвиттерионом). Эта биполярная структура характерна для всех ЦС IV поколения. Цефемовое ядро цефепима АБ несет отрицательный заряд. Четвертичный азот, присоединенной к ядру циклопентапиридиновой группы, несет положительный заряд. Эта особенность химической структуры ЦС IV поколения придает им ряд свойств (Laws A., Page M., 1996; Яковлев В.П., Яковлев С.В., 1997): хорошая растворимость в воде, быстрое проникновение через наружную мембрану бактерии, обеспечение повышения активности в отношении синегнойной палочки (Р.aeruginosa), повышение активности в отношении энтеробактерий (Enterobacteriaceae), устойчивость к β-лактамазам и т.д. С другой стороны, деление антибиотиков по химической структуре призвано разбить одну группу антибиотиков на несколько, также имеющих отличия друг от друга. Наиболее яркий пример – это группа макролидов. Основой структуры этой группы АБ является лактонное кольцо, которое в своем составе может содержать 14, 15 или 16 атомов углерода. Соответственно с этим выделяют 14-, 15- и 16-тичленные макролиды. Во многом такое строение предопределяет некоторые различия в клинической фармакологии макролидов. Например, 16-членный спирамицин лучше и прочнее связывается с 50s-субъединицей рибосомы микроорганизма, нарушая синтез белка микроба, останавливая его рост и размножение, чем 14-тичленный кларитромицин. Вместе с тем, кларитромицин по действию на хламидии и микоплазмы превосходит спирамицин и другие макролиды (Лукьянов С.В., 2004). Как видим из приведенных примеров, фармакологические свойства АБ во многом, но не всецело, зависят от их химической структуры. Деление антибиотиков по спектру действия очень распространено в 65 практической медицине. Понятие о широте спектра действия тесно связано с избирательностью. Как было сказано выше, АБ способны проявлять свою фармакологическую активность только в отношении возбудителя(-ей) инфекции, причем не на всех, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Чем большее количество микроорганизмов может быть подвержено влиянию АБ, тем он считается более широкого спектра действия. Однако с позиций сегодняшнего дня деление всех АБ на антибиотики широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь, из-за отсутствия критериев для такой градации. Спорным является представление о том, что АБ широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности и т.д. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, например, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. ЦС III поколения обычно рассматриваются как препараты с широким спектром активности, однако они не действуют на метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы) и др. Более целесообразно рассматривать АМП с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, т.к. клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях, имеют, несомненно, более важное значение, чем условный ярлык типа «антибиотик широкого» или «узкого» спектра действия (активности). В настоящее время, как бы в продолжение такого деления антибиотиков, применяется их деление по действию на тот или иной вид возбудителя, например, антисинегнойные (цефтазидим, цефоперазон и др.), антистафилликокковые (оксациллин, линкомицин, линезолид и др.), действующие на атипичную флору (макролиды, тетрациклины, новые фторхинолоны) и т.д. Таким образом, деление АБ по перечисленным критериям не всегда и не в полной мере позволяет судить об их фармакокинетике и фармакодинамике, а лишь причислить их к тому или иному классу по «природности», химической структуре, поколению, широте спектра действия и т.д. Другие принципы деления антибиотиков будут рассмотрены ниже. ФАРМАКОДИНАМИКА АНТИБИОТИКОВ Фармакодинамические свойства любого антибиотика включают в себя три аспекта: 1. Собственно механизм антимикробного действия. 2. Спектр тех микроорганизмов, где этот механизм реализуется (спектр действия, или активности). 3. Особые свойства (присущи не всем антибиотикам). 66 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ Принцип действия антибиотиков – биологический антагонизм и механизм их действия основан на нарушении метаболизма микроорганизмов. Выделяют следующие механизмы действия: ингибиция синтеза микробной стенки (пенициллины, цефалоспорины). Поскольку в человеческом организме нет стенки (не путать с мембраной), эти антибиотики в целом наименее токсичны. Механизмы действия других антибиотиков основаны на воздействии на такие структуры микробов, которые есть и у человека, поэтому такие антибиотики в той или иной степени токсичны для человеческого организма; ингибиция синтеза белка (протеосинтеза на рибосомах). Этим механизмом обладают большинство антибиотиков (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др); ингибиция репликацин нуклеиновых кислот (рифампицин, фторхинолоны). Эти антибиотики подавляют активность фермента ДНК-гираза и ДНК не укладывается в спираль; подавление функций цитоплазматической мембраны (у микроорганизмов она находится под микробной стенкой) Этим действием обладают полимиксины, грамицидин, аминогликозиды. Есть антибиотики, обладающие двойным механизмом действия. Например, аминогликозиды ингибируют синтез белка и подавляют функцию цитоплазматической мембраны. По типу действия антибиотики делят на бактерицидные и бактериостатические. Если АБ вызывает гибель инфекционного агента, то говорят о бактерицидном действии. В том случае, если АБ не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение микроорганизма (МО), то говорят о бактериостатическом действии. Следует оговориться с терминами, имеющими отношение к бактериостатичности и к бактерицидности АБ. Выделяют минимальную подавляющую (бактерицидную) концентрацию (МПК, или МБК) – это такая концентрация АБ в биологической жидкости, которая вызывает гибель не менее 99,9% микробов за 24 часа и минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) – это такая концентрация АБ в биологической жидкости, которая вызывает остановку роста и размножения микробов. Следует учитывать, что одни и те же АБ могут обладать «цидным» и «статическим» действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АБ и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрептококков и энтерококков оказывает статическое действие, а в отношении стафилококков – цидное действие. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающие МПК) они оказывают бактерицидный эффект на S.pyogenes, S.pneumoniae. Выделение бактерицидных и бактериостатических АБ имеет большое практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановление размножения микроорганизмов оказывается 67 вполне достаточным, чтобы элиминацию патогенных микроорганизмов завершила иммунная система. Бактерицидные препараты являются препаратами выбора при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальный эндокардит, остеомиелит, менингит, тяжелые инфекции головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтропеническая лихорадка и др. Бактерицидные и бактериостатические препараты. До настоящего времени в клинической среде обсуждается проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций АБ, обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антибиотики на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е годы. Имелось в виду, что бактерицидные АБ убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение препаратов по их активности было очень привлекательным для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако, несмотря на 30-летнюю историю обсуждения этой проблемы, до настоящего времени нет согласованного мнения по поводу клинической значимости этих различий. К группе АБ с бактериостатическим эффектом относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в том случае, если отношение минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего 99,9%, количество микробов для проведения исследования МБК должно составлять не менее 5х105 КОЕ/мл. К группе бактерицидных АБ относят бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны. Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный. Изучение кривой зависимости гибели микробов от времени является другим методом определения киллинга бактерий. В этих исследованиях измерение микробного киллинга оценивали в зависимости от времени и концентрации. Имеется сомнение в возможности проведения этого теста в обычной лаборатории, так как он является достаточно сложным, дорогим и не 68 имеет однозначной интерпретации результатов. Данный метод (исследование кривой бактериального киллинга) позволяет изучить взаимодействие препаратов, оценить синергичное действие пенициллина и аминогликозидов в лечении эндокардита, вызванного энтерококками. Исследование бактерицидности сыворотки, или тест Schlichter, который является модификацией метода разведения бульона, применяется более 40 лет для определения бактерицидной активности. Особенностью этого метода является то, что сыворотка, полученная из области инфекции (точно так же, как суставная жидкость или ликвор), может быть использована для определения бактерицидной активности, однако это тест используется очень редко из-за сложности стандартизации и интерпретации результатов. Основными проблемами методов определения бактерицидной активности является то, что их в настоящее время редко используют, вероятно, из-за того, что нет уверенности в том, что любые методы in vitro способны адекватно отражать кинетику процессов и взаимодействие множества переменных, характерных для процессов, протекающих in vivo. Возможно, наибольшее смущение вызывает отсутствие прямой корреляции между результатами исследования in vitro и in vivo. Недостаточно доказательств того, что величина МБК имеет какое-то значение в плане результатов лечения конкретного пациента от какой-то конкретной инфекции. Спектр действия (активности) антибиотиков и их дополнительные свойства – аспекты, относящиеся к фармакодинамике АБ, – будут рассмотрены ниже, применительно к каждой группе АБ. ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИБИОТИКОВ Особенности фармакокинетики антибиотиков. Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе АБ являются способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия. Поэтому микробиологическая активность антибиотика in vitro является только первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к антибиотику указывается большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in vitro, однако реальное значение имеют только возбудители тех инфекций, эффективность терапии которых доказана клинически и микрообиологически. Для антибиотиков, которые принимаются внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр как биодоступность (способность попадать в системный кровоток). Биодоступность не является неизменным параметром и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75-80%, то у специальной растворимой формы (Флемоксин солютаб) она превышает 90%. Период полувыведения определяет кратность введения или приема АБ. На него оказывает влияние состояние органов, через которые происходит выведение (экскреция) АБ. Учитывая, что большинство АБ выводится почками, необходимо у всех пациентов, получающих АБ в стационарах, особенно ОРИТ, определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать клубочко69 вую фильтрацию. В последние годы произошло важное понимание тесного взаимоотношения между концентрацией антибиотика в организме или в искусственной модели (фармакокинетикой) и его антимикробной активностью (фармакодинамикой). Исходя из этого, все антибиотики делятся на две группы антибиотиков. 1. Антибиотики с концентрационнозависимой антимикробной активностью. Для этой группы антибиотиков, примером которых являются аминогликозиды и фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например, в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата. Например, в настоящее время более эффективным и более безопасным способом введения амногликозидов является однократное введение всей суточной дозы, что приводит к достаточно кратковременной, но очень высокой концентрации, превышающей МПК в 10-20 раз, приводящей к гибели чувствительных микроорганизмов. При этом период полувыведения АБ решающего значения не имеет. 2. Антибиотики с времязависимой антимикробной активностью. Для этой группы антибиотиков наиболее важным условием реализации их антимикробной активности является поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше МПК), причем достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40-60% временного интервала между дозами. Было показано, что повышение концентрации АБ (выше 5 МПК) и/или увеличение его экспозиции (до 80-100% временного интервала между дозами) не приводят к повышению эффективности терапии. К АБ с времязависимым типом действия относятся пенициллины, ЦС и др. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Антибиотикам, как и другим ЛС, присущи нежелательные (побочные) реакции (НР) организма на их введение. Подробнее они будут рассмотрены применительно к каждой группе антибиотиков. Однако у этих ЛС есть особенности таких реакций, присущие только антибиотикам. Особенности нежелательных лекарственных реакций Основной особенностью антибиотиков является действие на нормальную микрофлору человека. Особенно страдает микрофлора полости рта, кишечника. В большинстве случаев при применении антибиотиков изменения количественного и качественного состава микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Но в некоторых случаях может развиваться антибиотикоассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз. В этих случаях требуется соответствующая терапия, которая должна основываться, прежде всего, на клинической картине. Из лабораторных показателей при антибиотикоассоциированной диарее оправдали себя только тесты на выявление C.difficile или ее токсинов. Говоря о НР антибиотиков, следует подчеркнуть, что широко распространенное мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением. Все ЛС, способные вызвать иммуносупрес70 сию у человека, отсеиваются еще на стадии доклинических исследований, если целью применения этих ЛС не является именно достижение иммуносупрессии. Более того, ряд АБ способны влиять на определенные звенья воспалительной (иммунной) реакции. Это касается, в первую очередь, макролидов. Показана терапевтическая эффективность макролидов при воспалительных заболеваниях неинфекционной природы (ревматоидный артрит, бронхиальная астма и др.). При этом эффективность их объясняется коррекцией (снижением) "чрезмерных" воспалительных реакций, обусловленных полиморфноядерными нейтрофилами и моноцитами, поскольку макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в этих клетках и способны снижать их активность (Labro M.T., 1998). Не обладающий прямым действием на опухоли макролид кларитромицин в последние годы обратил на себя внимание как противоопухолевый препарат. Его механизм действия реализуется, повидимому, на уровне изменения активности интерлейкинов (Labro M.T., 1998; Mikasa K. Sawaki M., Kita E. et al., 1998). Описанные явления имеют отношения к дополнительным аспектам фармакодинамики АБ, в частности, макролидов. Таким образом, антибиотиков в настоящее время насчитываются многие сотни, но ни один из них не отвечает требованиям, предъявляемым к медикаментам: максимальная эффективность при максимальной безопасности. Новые антибиотики следует сравнивать с другими препаратами той же группы по следующим критериям: спектр антимикробного действия, степень эффективности в пределах этого спектра, фармакокинетические свойства, эффективность при клинических исследованиях, переносимость, токсичность, побочные действия, стоимость и т.д. Если ни по одному из описанных параметров новое средство не имеет значительных преимуществ, следует использовать старые, более знакомые средства, т.к. риск неожиданных побочных эффектов существует для любого нового ЛС. Из всей вышеизложенной очень краткой характеристики АБ, их особенностей как ЛС, следует, что группа этих ЛС весьма неоднородна, порой противоречива и между АБ одной группы есть множество отличий. Одновременно между АБ есть определенные сходства, которые еще больше усиливаются внутри каждого класса, химической группы и т.д. Поэтому при их назначении следует учитывать особенности каждого из них, а также результаты клинического применения ЛС, полученные в контролируемых клинических испытаниях. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП АНТИБИОТИКОВ Наиболее распространенной является классификация антибиотиков на группы по их химической принадлежности. Поэтому именно с этих позиций и будет рассмотрена характеристика основных групп антибиотиков. Перед изложением краткой характеристики основных групп антибиотиков, уместно напомнить о наиболее распространенных микроорганизмах и вызываемых ими инфекционных заболеваниях, а также антибактериальной терапии. 71 Таблица1 Микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания МИКРООРГАНИЗМЫ Роды Staphylococcus Peptococcus* Streptococcus Enterococcus (Streptococcus) Peptostreptococcus* Neisseria Moraxella Veillonella* Escherichia Citrobacter Salmonella Shigella Klebsiella Enterobacter Serratia Proteus Providencia Morganella Yersinia Pseudomonas Burkholderia Stenotrophomonas Виды Заболевания Бактерии Грамположительные кокки: Семейство Micrococcaceae S. aureus Инфекции кожи и мягких тканей, пневмония, сепсис, эндокардит, инфекции костей и суставов S. epidermidis Остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, сепсис (в том числе катетерный) S. saprophyticus Инфекции МП, сепсис P. niger, P. Varius Абсцессы, стоматит, легочные нагноения S. pyogenes (group A) Тонзиллит, фарингит, импетиго, рожа, скарлатина, целлюлит, раневая инфекция S. agalactiae (serogroup B) Перинатальная инфекция, менингит у новорожденных, артрит, эндометрит S. pneumoniae Пневмония, бронхит, отит, менингит S. viridans Эндокардит, гнойные процессы E. faecalis (group D) Инфекции МП и ЖП, эндокардит E. faecium (group D) P. anaerobius Гангрена, аспирационная пневмония, эмпиема, абсцессы Грамотрицательные кокки: Семейство Neisseriaceae N. gonorrhoeae Гонорея N. meningitidis Менингит M. catarrhalis Бронхит M. Lacunata Отит V. parvula Гангрена легкого Грамотрицательные палочки: Семейство Enterobacteriaceae E.coli Инфекции МП, брюшной полости, кишечника и НДП C.freundii Энтероколит, инфекции МП, брюшной полости, раневая инфекция S.typhi Брюшной тиф S.paratyphi A, B, C Паратиф S.enteritidis Энтероколит S.typhimurium Энтероколит, вторичный менингит S.dysenteriae, S.sonnei, S. Дизентерия flexneri, S.boydii K.pneumoniae, K.oxitoca Инфекции ДП, пиелонефрит, перитонит K.ozaenae Ринит, озена E.cloacae, E.aerogenes Инфекции МП, другие инфекции (госпитальные) S.marcescens Инфекции различной локализации (как правило, госпитальные) P. vulgaris (индол-"+") Инфекции МП, брюшной, полости, ЖП, инфекции P. mirabilis (индол-"-") других локализаций P.rettgeri Разные инфекции (кожа, ЛОР, почки, брюшная поP. Alcalifaciens лость), чаще вторичные M. morganii Разные инфекции (-- ""--), чаще вторичные Y. pestis Чума Y. pseudotuberculosis Псевдотуберкулез Y. enterocolitica Энтероколит (кишечный иерсиниоз) Грамотрицательные палочки: Семейство Pseudomonadaceae P. aeruginosa, P. fluorescens Инфекции различной локализации (обычно госпитальные) B. cepacia Госпитальные инфекции (чаще вторичные), легочные инфекции у больных муковисцидозом B. mallei Сап B. pseudomallei Мелиоидоз S. maltophilia Госпитальные инфекции (чаще вторичные) 72 Acinetobacter Chryseobacterium Vibrio Campylobacter Helicobacter Legionella Haemophilus Brucella Bordetella Francisella Pasteurella Gardnerella Bacteroides* Fusobacterium* Leptotrichia* Bacillus* Clostridium* Corynebacterium Listeria Nocardia Actinomyces* Mycobacterium Treponema Borrelia Leptospira Rickettsia Другие семейства (неферментирующие бактерии) A. baumanii, A. Calcoaceti- Госпитальные инфекции (чаще вторичные) cus, A. Lwoffi, A. haemoliticus С. Meningosepticum Сепсис и менингит в неонатологии Семейство Spirillaceae V.cholera Холера C.fetus, C.jejuni Энтероколит H.pylori Язва желудка и двенадцатиперстной кишки Семейство Legionellaceae L.pneumophila Пневмония, болезнь легионеров Семейство Brucellaceae H.influenzae, Инфекции дыхат.путей, менингит, эпиглоттит, целH.parainfluenzae люлит H.ducreyi Мягкий шанкр B.melitensis, B.abortus Бруцеллез B.pertussis Kоклюш F. tularensis Туляремия P. multocida Инфекция кожи после укусов животными, инфекции ДП G. vaginalis Вагинит Семейство Bacteroidaceae B. fragilis, B. oralis, B. vul- Абсцессы, инфекции брюшной полости, малого таза, gatus, B. melaninogenicus, желчных путей B. asaccharolyticus F. nucleatum, F. varium, Инфекции полости рта, костей и суставов F. freundii L.buccalis Инфекции полости рта Грамположительные палочки: Семейство Bacillaceae B.antracis Сибирская язва Грамположительные палочки: Семейство Clostridiaceae C.botulinum Ботулизм C.tetani Столбняк C.histolyticum, Газовая анаэробн раневая инфекция, пищевая токсиC.perfringens коинфекция C.septicum Газовая анаэробная раневая инфекция, сепсис C.difficile Псевдомембранозный колит Грамположительные палочки: Семейство Corynebacteriaceae C.diphtheriae Дифтерия, эндокардит C.jeikeium Эндокардит Грамположительные палочки: Семейство Listeriaceae L.monocytogenes Листериоз, менингит Актиномицеты: Семейство Actinomycetaceae N.asteroides Легочный нокардиоз A.israelii Актиномикоз Актиномицеты: Семейство Micobacteriaceae M.tuberculosis, M.bovis Туберкулез M.avium и другие атипич- Микобактериоз ные микобактерии M.leprae Лепра (проказа) Спирохеты: Семейство Spirochaetaceae T.pallidum Сифилис B.recurrentis Возвратный тиф B.burgdorferi Боррелиоз (Лайма) Спирохеты: Семейство Leptospiraceae L.interrogans Лептоспироз Риккетсии и хламидии : Семейство Rickettsiaceae R.prowazekii Эпидемический сыпной тиф(болезнь Брилла) R.conori Марсельская лихорадка R.orientalis Лихорадка цуцугамуши 73 R.rickettsii Лихорадка Скалистых гор R.typhi Эндемический сыпной тиф (крысиный риккетсиоз) C.burnetti Kу-лихорадка Риккетсии и хламидии : Семейство Chlamydiaceae C.trachomatis Трахома, уретрит, венерическая лимфогранулема C.psittaci Орнитоз (пневмония) C.pneumoniae Пневмония Микоплазмы: Семейство Mycoplasmataceae M.pneumoniae Пневмония M.hominis Сальпингит U.urealyticum Уретрит Coxiella Chlamydia Mycoplasma Ureaplasma Примечания: * - Анаэробные бактерии, МП – мочевые пути, ЖП – желчные пути, ВДП и НДП – нижние и верхние дыхательные пути Таблица 1а Антимикробные средства выбора при различных возбудителях заболеваний Микроорганизмы Acinetobacter Препараты 1-го ряда Ципрофлоксацин Препараты 2-го ряда Имипенем или меропенем Bacillus anthracis Пенициллин G или амоксициллин Ципрофлоксацин или офлоксацин Bacteroides fragilis Метронидазол Kлиндамицин Линкомицин Bordetella pertussis Kо-тримоксазол Borrelia recurrentis Эритромицин или другие макролиды Доксициклин Brucella spp. Доксициклин Эритромицин, рокситромицин Kо-тримоксазол (+ АГ) Burkholderia cepacia Меропенем Ципрофлоксацин Chlamydia и pneumoniae trachomatis Citrobacter freundii Макролиды Доксициклин Офлоксацин, ципрофлоксацин Пенициллин G + клиндамицин Ванкомицин внутрь Эритромицин Цефепим Clostridium tetanus и perfringens Clostridium difficile Corynobacterium diphtheriae Enterobacter spp. Enterococcus faecalis • Эндокардит или другая тяжелая инфекция • Неосложненная инфекция мочевыводящих путей Enterococcus faecium ЦС II-III Метронидазол Пенициллин G Ципрофлоксацин, офлоксацин Цефепим Ампициллин (пенициллин G) + гентамицин(стрептомицин) Ампициллин или амоксициллин Ванкомицин + гентамицин Тейкопланин + гентамицин Норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин Ванкомицин + гентамицин Тейкопланин + гентамицин 74 Альтернативные средства Офлоксацин, цефтазидим, АМП/СБ Доксициклин, эритромицин, тетрациклин, хлорамфеникол Цефокситин, цефметазол цефотетан, карбапенемы, АМО/KK, ПИП/ТК, ТИK/KK Амоксициллин Пенициллин G, амоксициллин Хлорамфеникол, офлоксацин, ципрофлоксацин Цефтазидим, цефоперазон, пиперациллин, ПИП/ТАЗ, ко- тримоксазол, хлорамфеникол Фторхинолоны Амикацин, ТИК/КК, имипенем, меропенем Цефазолин, имипенем, клиндамицин Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, рифампицин, тетрациклин Цефпиром, имипенем, меропенем ПИП/ТАЗ, ТИК/КК, ЦС III, амикацин Линезолид Нитрофураны, АМО/КК, левофлоксацин Линезолид Escherichia coli • Неосложненная инфекция очевыводящих путей • Рецидивирующая или системная инфекция АМО/КК Фторхинолоны ЦС II-IV Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин Gardnerella vaginalis Метронидазол Тинидазол, орнидазол Haemophilus influenzae Жизнеопасная инфекция Среднетяжелая инфекция Klebsiella pneumoniae Цефтриаксон, цефотаксим АМО/KK, цефуроксим аксетил АМО/КК АМО/КК или цефуроксим Цефтриаксон, цефотаксим Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин Фторхинолоны Эритромицин, кларитромицин(+ рифампицин) Kо-тримоксазол Legionella pneumophila Рифампицин Listeria monocytogenes Ампициллин Moraxella (Branhamella) catarrhallis Morganella morganii АМО/KK, цефуроксим аксетил ЦС III-IV ЦС III Цефепим Mycoplasma pneumoniae Neisseria gonorrhoeae Макролиды Доксициклин Цефтриаксон Цефотаксим Neisseria meningitidis Пенициллин G ЦС III Nocardia asteroides Pasteurella multocida Peptostreptococcus Ко-тримоксазол Пенициллины Пенициллин G Амикацин, имипенем Амикацин + ЦС III Клиндамицин Линкомицин Proteus mirabilis ЦС II-III АМО/КК Proteus vulgaris Фторхинолоны Цефепим Providencia Фторхинолоны Цефепим Pseudomonas aeruginosa Цефтазидим + амикацин Ципрофлоксацин (+ амикацин) Rickettsieae Salmonella spp. Тетрациклины Фторхинолоны Хлорамфеникол Цефотаксим, цефтриаксон 75 ЦС II-IV, аминогликозиды, нитрофураны, азтреонам, фосфомицин АГ, ко-тримоксазол, АМО/KK, азтреонам, имипенем, меропенем, ТИК/КК Kлиндамицин, линкомицин Фторхинолоны, карбапенемы, цефепим Фторхинолоны ТИК/КК, цефепим, амикацин, карбапенемы Kо-тримоксазол, доксициклин Эритромицин, хлорамфеникол, имипенем, тетрациклины Доксициклин, фторхинолоны, макролиды, котримоксазол Фторхинолоны, карбапенемы, ПИП/ТАЗ, ТИK/KK, амикацин Левофлоксацин, моксифлоксацин Фторхинолоны, АМО/КК, цефуроксим, спектиномицин, Хлорамфеникол, котримоксазол, фторхинолоны Миноциклин, ЦС II-III Имипенем Эритромицин, доксициклин, ЦС II-IV, метронидазол Фторхинолоны, цефепим, ПИП/ТАЗ, ТИК/КК, имипенем, меропенем ЦС III, имипенем, меропенем, амикацин, ТИК/КК ЦС III, имипенем, меропенем, амикацин, ТИК/КК Цефепим, цефоперазон, офлоксацин, имипенем, меропенем, азтреонам, ТИК/КК, ПИП/ ТАЗ, полимиксин, (все + амикацин) Фторхинолоны Хлорамфеникол, котримоксазол, ампицил- Serratia marcescens Shigella spp. Staphylococcus aureus Метициллинчувствительный Метициллинрезистентный Staphylococcus epidermidis Stenotrophomonas maltophilia Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes (группы А, В) Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans group Ureaplasma urealyticum Vibrio cholerae Ципрофлоксацин, офлоксацин Фторхинолоны Амикацин, ЦС III-IV - Оксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин ЦС I-II , АМО/КК Ванкомицин, тейкопланин, линезолид ЦС I-II, оксациллин в/в Рифампицин, фузидиевая кислота Ванкомицин, тейкопланин, линезолид ТИК/КК, цефтазидим Ко-тримоксазол Пенициллин G, ампициллин (+ гентамицин) Пенициллин G или пенициллин V Амоксициллин АМО/КК Пенициллин G, ампициллин Макролиды Фторхинолоны Амоксициллин, ампициллин Пенициллин G Ампициллин ЦС III Тетрациклин или доксициклин Тетрациклины, котримоксазол Доксициклин Линкомицин, клиндамицин ко-тримоксазол, макролиды рифампицин, фузидиевая кислота Фторхинолоны Котримоксазол Фторхинолоны Хлорамфеникол, доксициклин, ципрофлоксацин Имипенем, меропенем Kлиндамицин, макролиды, ЦС I-II ЦС II-IV, клиндамицин, линкомицин, макролиды, хлорамфеникол, имипенем, ванкомицин Имипенем, меропенем Моксифлоксацин Хлорамфеникол Kо-тримоксазол, тетрациклины, АГ, ЦС III Обозначения: АСПен - антисинегнойный пенициллин (карбенициллин, пиперацин, азлоциллин); АГ - аминогликозид (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин); ЦС - цефалоспорины (ЦС I, II, III, IV поколения цефалоспоринов); АМП/СБ - ампициллин/сульбактам; АМО/КК - амоксициллин/клавуланат; ПИП/ТАЗ - пиперациллин/тазобактам; ТИК/КК - тикарциллин/клавуланат. Yersinia enterocolitica Фторхинолоны ЦС III лин, амоксициллин Имипенем, меропенем, ПИП/ ТАЗ, ТИК/КК Kо-тримоксазол, ампициллин, хлорамфеникол Бета-лактамные антибиотики Общие сведения. Группа бета-лактамных (β-лактамных) антибиотиков – самая многочисленная группа антибиотиков, включающая в себя наиболее часто применяемые на практике антибактериальные ЛС. Все эти антибиотики объединены в одну группу, поскольку в своем составе имеют β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и получившие название "ингибиторозащищенные β-лактамы". β-лактамы были первыми антибиотиками, которые стали применяться в медицинской практике и они дали начало эпохе антибактериальной химиоте76 рапии. Первым антибиотиком стал бензилпенициллин (начало использования – 1941 год), в конце 50-х годов были синтезированы первые полусинтетические пенициллины, в начале 60-х – цефалоспорины, в середине 80-х – карбапенемы. За эти годы синтезировано около 80 антибиотиков этого класса, но реально в настоящее время применяется около 30 препаратов. Многие βлактамы утратили свое значение и были исключены из практического применения. Оставшиеся же по-прежнему сохраняют ведущие позиции во многих областях антимикробной химиотерапии, хотя их роль при ряде микробных заболеваний. Тем не менее антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Механизм действия β-лактамных антибиотиков. Все β-лактамные антибиотики обладают бактерицидным эффектом. Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), а также ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан); связывание β-лактамов с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Следует напомнить, чго в организме человека подобных структур нет (микробной стенки), поэтому эти АБ являются гипотетически безвредными для организма человека. β-Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов. β-Лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны. Индивидуальные свойства отдельных β-лактамов определяются: • сродством к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ); • способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов; • устойчивостью к гидролизу β-лактамазами. Доступ β-лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - βлактамазы, инактивирующие антибиотики. Созданы специальные вещества, предохраняющие β-лактамные антибиотики от разрушающего действия βлактамаз (ингибиторы β-лактамаз). Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы β-лактамаз, получили название "ингибиторозащищенные β-лактамы". Антимикробная активность β-Лактамы традиционно относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Спектр их активности включает грамположительные (Гр+, Грам(+)) и грамотрицательные (Гр–, Грам(–)) микроорганизмы. Природной устойчивостью к β-лактамам обладают микроорганизмы, живущие внутриклеточно: хламидии, микоплазмы, легионеллы, риккетсии, бруцеллы и др. Большинство β-лактамов не действует на анаэробы. Также устойчивы ко всем β-лактамам метициллин-резистентные стафилококки (MRSA). 77 Карбапенемы Монобактамы ЦС IV ЦС III ЦС II ЦС I Защищенные β-лактамы Уреидопенициллины Карбоксипенициллины Аминопенициллины Ппенициллиназостабильные пенициллины Природные пенициллины Таблица 2 Характеристика природной активности β-лактамов и уровень приобретенной резистентности основных клинически значимых микроорганизмов (по С.В.Яковлеву, В.П.Яковлеву, 2006) Грамположительные микроорганизмы Стрептококки S. pyogenes ++/0 +/0 ++/0 +/0 ++/0 ++/0 +/0 ++/0 ++/0 ++/0 0 ++/0 S. pneumoniae ++/r +/r ++/r +/r ++/r ++/r +/r ++/r ++/r ++/0 0 ++/0 S. agalactiae ++/r +/r ++/r +/r ++/r ++/r +/r ++/r ++/r ++/0 0 ++/0 S. группы viridans ++/r +/r ++/r +/r +/r ++/r +/r ++/r ++/r ++/0 0 ++/0 Энтерококки E. faecalis +/r 0 +/r 0 +/r +/r 0 0 0 +/-/r 0 +/r E. faecium 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Стафилококки Staphylococci MS ++/R ++/0 ++/R +/R +/R ++/0 ++/r ++/0 +/0 ++/0 0 ++/0 Staphylococci MR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Грамотрицательные микроорганизмы Грамотрицательные кокки Neisseria spp. ++/r-R 0 ++/r-R +/r-R +/r-R ++/r +/r ++/r ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 M. catarrhalis ++/R 0 ++/R +/R +/R ++/0 +/0 ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 Грамотрицательные палочки Haemophilus spp. +/-/r-R 0 +/r-R +/r-R +/r-R +/r 0 +/r ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 E. coli, Shigella spp., 0 0 +/R +/R ++/R +/r +/R +/r-R ++/r ++/0 ++/r ++/0 Salmonella spp., P. Mirabilis Klebsiella spp., P. 0 0 0 +/-/R +/R +/r +/-/R +/R ++/r-R ++/r ++/r-R ++/0 vulgaris, C. diversus Enterobacter spp., 0 0 0 +/R +/R +/r-R 0 +/-/R ++/r-R ++/r ++/r-R ++/0 C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri Неферментирующие микроорганизмы Pseudomonas spp. 0 0 0 +/-/R +/R +/r-R10 0 ++/r2 ++/r +/r ++/r-R Acinetobacter spp. 0 0 0 0 0 +/r3 0 0 +/r-R +/-/R +/-/R ++/r Анаэробы Bacteroides fragilis 0 0 0 0 +/R ++ 0 +/r 4 0 0 0 ++ Примечание. "++" - высокая активность; "+" - умеренная активность; "+/-" - слабая активность; 0 отсутствие активности; r - частота приобретенной резистентности в пределах 10%; R - частота приобретенной резистентности от >30%; r-R - умеренная устойчивость (10-30%), или частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует. 1 – Только ингибиторозащищенные антипсевдомонадные пенициллины. 2 – Реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим и цефоперазон. 3 – Наибольшей активностью обладают комбинированные препараты с ингибитором β-лактамаз сульбактамом (ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам). 4 – Реальной антианаэробной активностью обладают цефамицины (цефокситин). 78 Противопоказания и предостережения Аллергические реакции Противопоказаны β-лактамы лишь в случае наличия к ним гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5-10%), реже – других β-лактамов (12% и менее). Имеется риск перекрестной аллергической реакции между βлактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности составляет к полусинтетическим пенициллинам 10%, к цефалоспоринам 2-5%, к карбапенемам около 1%. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других β-лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно назначение цефалоспоринов и карбапенемов после проведения аллергологических проб. Беременность При необходимости β-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у них не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических свойств. Нарушение функции почек Большинство β-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности у пациентов с заболеваниями почек. На фоне применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются. Гепатотоксичность Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых β-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены. Реакции ЖКТ Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех β-лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотикассоциированной диареи, вызванной C. difficile. Гематологические реакции Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли. Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции мембран тромбоцитов. Нарушение толерантности к алкоголю Дисульфирамподобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции. 79 Группа пенициллинов Классификация пенициллинов Природные пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли, бензатинбензилпенициллин (N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина - пролонгированная форма бензилпенициллина), феноксиметилпенициллин. Полусинтетические (пенициллиназостабильные) пенициллины: изоксазолилпенициллины: оксациллин; аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин; карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин; уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин; Ингибиторозащищенные пенициллины: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам. Пролонгированные формы пенициллинов: бициллин-3: бензилпенициллин калиевая соль+бензилпенициллин прокаин+бензатинбензилпенициллин (1:1:1); бициллин-5: бензатинбензилпенициллин+бензилпенициллин прокаин (4:1). Следует отметить, что создание полусинтетических пенициллинов преследовало 2 цели: повышение защиты от β-лактамаз (пенициллиназ) микроорганизмов и расширение спектра действия. Однако «идеальный» антибиотик не создан и в настоящее время. Спектр активности Природные пенициллины Характеризуются идентичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности. Величина минимальной подавляющей концентрации феноксиметилпенициллина в отношении большинства МО, как правило, несколько выше, чем бензилпенициллина. Спектр активности группы природных пенициллинов выглядит так. Чувствительны: Гр+ бактерии, такие как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени – Enterococcus spp. Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам: если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то Е.faecium, как правило, устойчивы, листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс (E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая С.diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Из Гр– бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P.multocida и Н.ducreyi. Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Рерtostreptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны к природным пенициллинам. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira). Устойчивы: высокая частота устойчивости среди С.jeikeium, В.fragilis и 80 других бактероидов. Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 60-90%) или наличием дополнительного ПСБ. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков к природным пенициллинам. Бензилпенициллин Лекарственная форма Порошок для инъекций 250 000, 500 000 ЕД, 1 млн ЕД, 5 млн ЕД (калиевая, натриевая, новокаиновая и N,Nдибензилэтилендиаминовая соли). Особенности антимикробной активности Активен главным образом против грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E. faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I–II поколения. Приобретенная резистентность В настоящее время большинство штаммов стафилококков (как внебольничные, так и госпитальные) продуцирует пенициллиназу и устойчиво к бензилпенициллину. Устойчивость пиогенного стрептококка не документирована. Устойчивость пневмококков составляет от 10 до 20% и увеличилась в последние годы. Клинически значима устойчивость гонококков, составляющая более 30%. Основные показания Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина, рожа); инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит); инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином); лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора); менингококковая инфекция (средство выбора); сифилис (средство выбора); лептоспироз; актиномикоз. В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином); абсцедирующая пневмония (в комбинации с метронидазолом). Дозирование Применяется внутримышечно (в/м) и внутриввенно (в/в) в дозах 4–24 млн ЕД в сутки с интервалом в 4–6 ч (малые дозы применяются при стрептококковых и пневмококковых инфекциях, средние дозы – при легочных нагноениях и энтерококковых инфекциях, большие дозы – при газовой гангрене, менингите и инфекционном эндокардите). Применяется также эндолюмбально. Дети: до 1 года суточная доза 50 000–100 000 ЕД, старше 1 года – 50 000 ЕД/кг, по жизненным показаниям – увеличение до 500 000 ЕД/кг. Противопоказания: гиперчувствительность к пенициллинам, эпилепсия (для эндолюмбального применения). Предостережения С осторожностью назначают во время беременности, кормления грудью. Возможны электролитные нарушения – гиперкалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз при применении больших доз 81 калиевой соли. Феноксиметилпенициллин (природный пенициллин для перорального применения) Лекарственные формы Порошок для суспензий 0,3г, 0,6г, 1,2г; Драже 100 000 МЕ; Таблетки 100 мг, 250 мг; Таблетки растворимые 600 000 МЕ, 1 млн МЕ; Таблетки, покрытые оболочкой 500 000 МЕ, 1 млн МЕ, 1,5 млн МЕ; Филмтаблетки 1,2 мега; Гранулы для раствора 400 000 МЕ; Гранулы для суспензии 300 000 МЕ/5 мл; Капли 150000 МЕ/мл; Сироп 750000 МЕ/5 мл Особенности антимикробной активности Спектр антимикробной активности сходен с бензилпенициллином. Преимущественная активность в отношении Грам(+) (стафилококки, стрептококки) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, Treponema spp., H. Influenzae, Corynebacterium spp. Приобретенная резистентность такая же, как у бензилпенициллина. Основные показания: стрептококковый тонзиллит у детей; профилактика эндокардита при стоматологических процедурах; скарлатина; инфекции полости рта и десен. Дозирование Применяется внутрь. Взрослые: 1,2 млн МЕ 3 раза в день. Дети: менее 1 года – 62,5 мг 3 раза в день, 1–5 лет – 125 мг 3 раза в день, 6-12 лет – 250 мг 3 раза в сутки Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью назначают во время: беременности, кормления грудью Побочные эффекты Аллергические реакции; ЦНС: головная боль, головокружение; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; Другие побочные эффекты (встречаются редко): ЦНС – судороги, психические расстройства, Система кроветворения – тромбоцитопения Бензатинбензилпенициллин Пролонгированная лекарственная форма бензилпенициллина. Антимикробная активность и резистентность такая же, как у бензилпенициллина. Особенности фармакокинетики N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина – пролонгированная форма бензилпенициллина. При внутримышечном введении образует депо, из которого медленно (Тмакс достигается через 12-24 ч) высвобождается действующее начало – бензилпенициллин, который в низких концентрациях определяется в крови в течение длительного времени (до 3 нед). После внутримышечного введения в дозе 1,2 млн ЕД средние концентрации в крови через 1 нед составляют 0,1 мг/л, через 2 нед – 0,02 мг/л, через 3 нед - 0,01 мг/л. Связь с белками плазы 40-60%. Выводится преимущественно почками. Основные показания: сифилис; стрептококковый тонзиллит у детей; скарлатина (лечение и профилактика); профилактика ревматизма. Пенициллиназостабильные пециллины Изоксазолилпенициллины Оксациллин Лекарственная форма Порошок для инъекций 250, 500 мг; Таблетки 250, 500 мг. 82 Антимикробная активность Активен, главным образом, в отношении Грам(+) кокков (Staphylococcus spp., S.pyogenes, S.pneumoniae, S.viridans, S.agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против Грам(+) кокков уступает природным пенициллинам. Не проявляет активности в отношении Грам(-) бактерий (кроме Neisseria spp.), анаэробов. Стабилен к стафилококковым β-лактамазам. Оксациллин высокоактивен в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков – возбудителей внебольничных инфекций. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллиносвязывающих белков (МRSA). Приобретенная резистентность Уровень устойчивости внебольничных штаммов S.aureus менее 5%, частота MRSA в стационарах варьирует между отделениями и в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) может достигать 50%. Основные показания: стафилококковые инфекции различной локализации (средство выбора). В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии (неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.); мастит; инфекционный эндокардит у в/в наркоманов (средство выбора); острый гнойный артрит (средство выбора); катетерассоциированная ангиогенная инфекция). Дозирование В/в, в/м и внутрь, суточная доза 4–12 г (с интервалом 4–6 ч). Препарат предпочтительно назначать парентерально, так как биодоступность при приеме внутрь не очень высокая. При тяжелых инфекциях суточная доза составляет 8–12 г (в 4–6 введений). Дети. Суточная доза внутрь: новорожденные и недоношенные – 0,09– 0,15 г/кг, до 3 мес – 0,2 г/кг, от 3 мес до 2 лет – 1 г, от 2 до 6 лет – 2 г. Суточная доза при в/м и в/в введении: новорожденные и недоношенные – 20–40 мг/кг, до 3 мес – 0,06–0,08 г/кг, от 3 мес до 2 лет – 1 г, от 2 до 6 лет – 2 г старше 6 лет – 2–4 г. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью назначают при: указании в анамнезе на аллергические реакции и/или бронхиальную астму; указании в анамнезе на энтероколит при применении антибиотиков; хронической почечной недостаточности. Во время беременности и кормления грудью назначают по жизненным показаниям (при назначении в период лактации следует прекратить грудное вскармливание). Побочные эффекты Аллергические реакции; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головокружение, головная боль; Местные реакции: боль при в/м введении; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Система кроветворения: тромбоцитопения; Почечные: интерстициальный нефрит; ЦНС: судороги; Печень: гепатотоксичность 83 Аминопенициллины Амоксициллин (полусинтетический пенициллин широкого спектра для перорального применения) Лекарственная форма: Таблетки 0,125, 0,25, 0,5, 1,0г; Капсулы 0,25, 0,5г, Гранулы для оральной суспензии 125 мг/5мл, 250 мг/5 мл, Порошок для оральной суспензии 5,0г, Порошок для детских оральных капель 100 мг/мл, Порошок для сиропа 125 мг/5 мл Особенности антимикробной активности Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении Грам(+) кокков (S.pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, Грам(-) кокков (N.gonorrhoeae, N.meningitidis), листерий, H.Influenzae, Грам(+) анаэробов, в меньшей степени – энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.). Приобретенная резистентность Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков, E. faecalis и гемофильной палочки незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10–30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы. Основные показания: нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония (средство выбора); обострение ХОБЛ; острый средний отит (средство выбора); острый синусит (средство выбора); стрептококковый тонзиллит – ангина (средство выбора)); кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез); в схемах эрадикации H. Pylori; профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus). Дозирование. Применяется внутрь (детям в виде суспензии). Кратность применения – 3 раза в сутки. Возраст Взрослые и дети старше 10 лет (масса тела более 40 кг) Дети 5–10 лет Дети 2–5 лет Дети до 2 лет Разовая доза 0,5 г 0,25 г 0,125 г 20 мг/кг Профилактика эндокардита – 3 г однократно. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам. Предостережения С осторожностью назначают при: беременности, почечной недостаточности, кровотечениях в анамнезе. Побочные эффекты Аллергические реакции; Повышение трансаминаз печени в крови; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея (редко); ЦНС: головная боль, головокружение; Система кроветворения (встречаются редко): тромбоцитопения. Ампициллин (полусинтетический пенициллин широкого спектра для парентерального и перорального применения). 84 Лекарственная форма Таблетки 0,125, 0,25г; Капсулы 0,25, 0,5г; Порошок для инъекций 0,25, 0,5, 1,0г, 2,0г; Порошок для оральной суспензии 125 мг/5 мл. Антимикробная активность Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении Грам(+) кокков (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, Грам(-) кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, H. Influenzae, Грам(+) анаэробов, в меньшей степени – энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp.., Salmonella spp.). Приобретенная резистентность Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков и E. faecalis и гемофильной палочки в РФ незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10–30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы. Основные показания: инфекции, вызванные E. faecalis (средство выбора); менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами). В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора); обострение ХОБЛ); вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефалоспоринами III поколения); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез); инфекционный эндокардит нативного клапана, в комбинации с гентамицином (средство выбора). Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus), для эрадикации H. pylori. Дозирование Применяется парентерально и внутрь. Препарат характеризуется низкой биодоступностью (40%) при приеме внутрь, поэтому для лечения залеваний дыхательных путей пероральное применение его нецелесообразно. Используется как альтернативный препарат для лечения кишечных инфекций. Суточная доза при в/м и в/в введении 4–12 г (с интервалом 4–6 ч), внутрь (только при кишечных инфекциях) – по 0,5–1 г 4 раза в сутки. Дети: суточная доза (разделенная на 4 введения) 150–200 мг/кг; у новорожденных до 7 дней – в/м или в/в 25 мг/кг (при менингите – 50 мг/кг) каждые 12 ч; у новорожденных старше 7 дней – 25 мг/кг каждые 8 ч, при менингите – 50 мг/кг каждые 6 ч. Противопоказания: Гиперчувствительность к пенициллинам, Инфекционный мононуклеоз, лимфопролиферативные заболевания (риск развития кожных реакций). Предостережения: С осторожностью назначают при: почечной недостаточности, беременности, аллергических заболеваниях, кровотечениях в анамнезе. Побочные эффекты: Аллергические реакции (встречаются реже, чем при применении пенициллина); ЖКТ: тошнота, диарея; ЦНС: головная боль, 85 головокружение; Система кроветворения (встречаются редко): тромбоцитопения. Карбоксипенициллины Следует отметить уменьшение значения карбоксипенициллинов в клинике. Их следует назначать лишь при нозокомиальных инфекциях, вызванные чувствительными штаммами Р. Aeruginosa, причем только в комбинации с другими антибиотиками, активными в отношении синегнойной палочки (аминогликозиды II-III поколения, новые фторхинолоны). Карбенициллин Антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра. Особенности антимикробной активности Проявляет активность в отношении грамположительных (уровень активности ниже других пенициллинов) и грамотрицательных микробов, включая стрептококки, пневмококки, нейссерии, листерии, грамположительные анаэробы (клостридии, пептострептококки), в меньшей степени – некоторых видов энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки (по антисинегнойной активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам). Приобретенная резистентность Высокий уровень характерен для стафилококков, энтеробактерий, синегнойной палочки, в связи с чем применение ограничено случаями инфекций с документированной чувствительностью возбудителей к антибиотику. Основные показания: инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату. Дозирование Применяется в виде внутривенной инфузии в больших дозах (по 5 г 5-6 раз в сутки). Предостережения С осторожностью назначают при нарушении функции почек, кровотечениях в анамнезе, сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии. При сердечно-сосудистой или почечной недостаточности применение карбенициллина может вызвать гипернатриемию и гипокалиемию. Уреидопенициллины В эту группу входят пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, но только азлоциллин сохраняет значение в медицинской практике. Азлоциллин Особенности антимикробной активности Спектр антимикробной активности включает грамположительные и грамотрицательные микробы, а также анаэробы. В отношении бактерий семейства Еnterobacteriaceae более активен в отношении E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Высокоактивен в отношении H. influenzae и N. gonorrhoeae. Относится к антисинегнойным пенициллинам, причем его активность превосходит карбенициллин. Приобретенная резистентность Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов устойчиво. В настоящее время многие госпитальные штаммы грамотрицательных бактерий проявля86 ют устойчивость к азлоциллину. Основные показания: инфекции, вызванные чувствительными к азлоциллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению азлоциллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к ЛС. Дозирование Применяется внутривенно (капельно, болюсно), внутримышечно. Стандартная доза для взрослых по 2г 3 раза в сутки. При тяжелых инфекциях: разовая доза 4-5г (до 10г). Предостережения С осторожностью назначают: в I триместре беременности; при кормлении грудью; при одновременном назначении гепатоксических ЛС и антикоагулянтов. Ингибиторзащищенные пенициллины Одним из самых распространенных механизмов резистентности МО к антибиотикам является выработка β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо β-лактамных АБ, что делает последние неэффективными. Методом борьбы с таким механизмом резистентности является применение специальных веществ, по строению, схожих с β-лактамными антибиотиками и введение их в состав АБ. Эти вещества как бы «подставляют» себя под действие βлактамаз, связывают эти ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на β-лактамные антибиотики. Эти вещества получили название "Ингибиторы β-лактамаз", а их комбинации с β-лактамными антибиотиками – "ингибиторзащищенные β-лактамы". В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных β-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. В настоящее время применяются 3 ингибитора β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Самостоятельным антимикробным действием ингибиторы β-лактамаз не обладают, а лишь защищают антибиотик от действия β-лактамаз микроорганизма. К ингибиторзащищенным пенициллинам относят: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат. Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ингибиторами β-лактамаз. Ингибиторзащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам – при госпитальных. Ингибиторозащищенные аминопенициллины Амоксициллин/клавуланат (комбинация аминопенициллина и ингибитора β-лактамаз). Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой дозировкой 87 250 мг/125 мг (375 мг), 500 мг/125 мг (625 мг) и 875 мг/125 мг (1,0 г). Таблетки (без оболочки) 375, 625 мг, 1 г. Порошок для приготовления инъекций 600 мг, 1,2 г. Порошок для приготовления суспензий дозировкой 125 мг/31,25 мг в 5 мл; 200 мг/28,5 мг в 5 мл и 400 мг/57 мг в 5 мл. Сироп 125/31 мг, 250/62,5 мг. Особенности антимикробной активности Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии β-лактамаз. Активен в отношении Грам(+) (стрептококки, пневмококки, стафилококки, кроме оксациллинрезистентных) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий. Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.Influenzae незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E. coli. Основные показания: внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония легкого и среднетяжелого течения, пневмония деструктивная и абсцедирующая (средство выбора), обострение ХОБЛ (средство выбора), острый средний отит, острый синусит, обострение хронического синусита (средство выбора), рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора), эпиглоттит (средство выбора)); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции; внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином) – эндометрит, сальпингоофорит; раны после укусов животных (средство выбора); профилактика в абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии (средство выбора). Дополнительные показания: внебольничные инфекции мочевыводящих путей, острый и рецидивирующий цистит, пиелонефрит. Дозирование Внутрь – 250/125 (375) мг, 500/125 (625) мг 3 раза в сутки; 875/125 (1 г) 2 раза в сутки, в/в – 1,2 г 3–4 раза в сутки. Профилактика в хирургии – 1,2 г во время вводного наркоза. Дети: внутрь 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/сут в 2 приема; в/в – 40–60 мг/кг/сут в 3 введения (расчет по амоксициллину) Противопоказания Гиперчувствительность к β-лактамам, пациенты, у котрых амоксициллин/клавуланат ранее вызывал желтуху или нарушение функции печени, инфекционный мононуклеоз. Предостережения С осторожностью назначают при беременности, грудном вскармливании, хронической почечной недостаточности, тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ. Побочные эффекты Аллергические реакции; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Другие побочные эффекты (встречаются редко); Система кроветворения – тромбоцитопения Ампициллин/сульбактам (комбинация аминопенициллина и ингибитора β-лактамаз). 88 Лекарственная форма Таблетки 375 мг; Таблетки, покрытые оболочкой, 375 мг; Порошок для инъекций 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1г, 1,5г, 3г; Порошок для оральной суспензии 250 мг. Особенности антимикробной активности. Активен в отношении Грам(+) (стрептококки, стафилококки, кроме оксациллинрезистентных) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий. Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.Influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E.coli. Основные показания: инфекции кожи и мягких тканей, внебольничные интраабдоминальные инфекции, внебольничные гинекологические инфекции, профилактика в хирургии, внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония. При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат. Дозирование В/в 1,5–3 г 4 раза в сутки, внутрь – 375–750 мг 2 раза в сутки. Профилактика в хирургии: в/в 3 г за 30–60 мин до операции. Дети: суточная доза в/в 150 мг/кг, разделенная на 3–4 введения, внутрь – суточная доза 25–50 мг/кг, разделенная на 2 приема. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью назначают при аллергических заболеваниях, беременности, почечной недостаточности, кровотечениях в анамнезе Побочные эффекты ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Местные реакции: болезненность при введении; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Система кроветворения: тромбоцитопения Таким образом, антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) расширен за счет таких Гр– бактерий, как Klebsiela spp., P.vulgaris, C.diversus, а также анаэробов группы В.fragilis, которые синтезируют хромосомные βлактамазы класса А. Кроме этого, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli и P.mirabilis. В отношении МО, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией β-лактамаз (напр., МRSA, S.pneumonia), ингибиторозащищенные аминопенициллины какихлибо преимуществ не проявляют. Ингибиторозащищенные карбоксипенициллины Тикарциллин/клавуланат (комбинация антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина и ингибитора β-лактамаз). Лекарственная форма Порошок для инъекций 1,6; 3,2г Особенности антимикробной активности Клавулановая кислота 89 предупреждает ферментативную инактивацию тикарциллина при действии βлактамаз. Активен в отношении Грам(+) (стрептококков, чувствительных к пенициллину пневмококков, оксациллинчувствительных стафилококков) и Грам (-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), P. aeruginosa, некоторых видов Enterobacteriaceae. Приобретенная резистентность Широко распространена у госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Основные показания: внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции (аэробно-анаэробные) вне ОРИТ (легочные – абсцесс, эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные; малого таза; раневые) Дозирование В/в (инфузия): взрослые – по 3,2 г 3–4 раза в сутки. Дети: 75 мг/кг 3–4 раза в сутки; новорожденные – по 80 мг/кг 2 раза в сутки; недоношенные: < 2 кг – 75 мг/кг 2 раза в сут, > 2 кг - 75 мг/кг 3 раза в сутки. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью применяют при беременности, кормлении грудью, в возрасте детей до 3 мес, тяжелой печеночной недостаточности Побочные эффекты Аллергические реакции. ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Электролитные: гипокалиемия, гипернатриемия; Гематологические: кровоточивость; Система кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Таким образом, тикарциллин/клавуланат имеет более широкий антимикробный спектр за счет Klebsiela spp., P.vulgaris, C.diversus, а также B.fragilis. К нему реже отмечается резистентность других Гр– бактерий и стафилококков. Однако наличие ингибитора β-лактамаз не всегда обеспечивает активность в отношении ряда грамотрицательных бактерий, продуцирующих хромосомные β-лактамазы класса С. Так, что тикарциллин/клавуланат не имеет преимуществ перед тикарциллином по действию на P.aeruginosa. Следовательно, и показания для применения тикарциллин/ клавуланата несколько шире и включают тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой: инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис. Фармакокинетика пенициллинов Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин – до 90%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметил90 пенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно снижает их биодоступность, поэтому оральное применение этих АБ неэффективно. Всасывание ингибитора βлактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться. Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед. Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях, создавая высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефальный барьер (ГЭБ) и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость ГЭБ увеличивается. При применении ингибиторозащищенных пенициллинов распределение ингибиторов β-лактамаз, входящих в их состав, в органа и тканях такое же, как и пенициллинов. Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени – сульбактам (около 25%), еще слабее – тазобактам. Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения – почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек. Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Так, например, концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%. Лекарственные взаимодействия пенициллинов Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи. Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочета91 нии с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии. Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками. Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта. Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции. В целом, применение пенициллинов (способ введения, дозировка и длительность лечения) вариабельны в зависимости от конкретного заболевания. Следует помнить, что, поскольку эти антибиотики влияют на микробную стенку (а данной структуры у человека нет), они являются самыми безвредными антибиотиками (кроме аллергии), поэтому суточные их дозы в отдельных случаях могут достигать 60-80 млн ЕД. Кроме того, данные ЛС могут назначаться беременным, но назначение любого ЛС этой категории пациентов требует веского обоснования, на это и указывается в графе «предостережения». Группа цефалоспоринов Цефалоспорины на сегодняшний день – наиболее распространенные антибактериальные ЛС как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Это обусловлено их высокой эффективностью и относительной безопасностью. Создание цефалоспоринов преследовало перед собой следующие задачи: расширение спектра действия (в сторону Грам(-) микроорганизмов), создание ЛС, имеющих большую устойчивость к β-лактамазам. Причем эта тенденция прослеживается не только в группе цефалоспоринов в целом, но и внутри груммы – от поколения к поколению. Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты. В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации). Таблица 3 Классификация цефалоспоринов I поколение Цефазолин Цефалексин Цефаклор Цефадроксил II поколение III поколение IV поколение П а р е н т е р а л ь н ы е Цефуроксим Цефотаксим Цефепим Цефамандол Цефтриаксон Цефпиром Цефтазидим Цефоперазон П е р о р а л ь н ы е Цефуроксим Цефиксим аксетил Цефтибутен 92 Анти МRSA-цефемы Цефтобипрол Спектр активности Как уже было сказано, от I к III поколению характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении Грам(-) бактерий при некотором снижении активности в отношении Грам(+) микроорганизмов. У ЦС IV поколения цефепима, благодаря уникальной структуре молекулы, удалось получить самый широкий спектр действия и в Грам(-) и в Грам(+) сторону. Общим свойством всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и отсутствие активности в отношении атипичных МО. Цефалоспорины малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов. Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко подвергаются гидролизу β-лактамазами. Спектр пероральных (цефалексин) и парентеральных (цефазолин) цефалоспоринов одинаковый, хотя активность несколько выше у парентеральных средств, среди которых в широкой медицинской практике используется цефазолин. Следует отметить, что в настоящее время использование ЦС I поколения в качестве монотерапии для лечения амбулаторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей не оправдано в связи с низкой устойчивостью этой группы ЛС к действию β-лактамаз. Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I поколения и более устойчивы к действию β-лактамаз (цефуроксим демонстрирует большую стабильность, чем цефамандол). Эта группа ЛС сохраняет высокую активность и в отношении грамположительных бактерий. Пероральные и парентеральные средства по уровню активности существенно не различаются. Цефокситин активен в отношении анаэробных микроорганизмов. Учитывая наличие 2-ух форм цефалексина (пероральной и парентеральной), он может применяться для проведения ступенчатой терапии (см.ниже). Цефалоспорины III поколения более устойчивы к действию βлактамаз, чем ЦС I и II поколения, и преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и грамположительных стрептококков/пневмококков. Антистафилококковая активность невысокая. Условно ЦС III поколения делятся на IIIA и IIIБ поколения. Базовыми антибиотиками группы являются цефотаксим и цефтриаксон (IIIА поколение), почти идентичные по своим характеристикам. К этим АБ чувствительны пневмококки, зеленящие стрептококки, S.aureus (при этом значительная часть этих МО, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону). Чувствительны к этим АБ также менингококки, гонококки, H.influenzae и М.саtarrhalis, в том числе и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, практически все представители семейства энтеробактерий. Цефотаксим и цефтриак93 сон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов синегнойной палочки, но их не следует применять при этой инфекции. IIIБ поколение включает антипсевдомонадные ЦС – цефтазидим и цефоперазон, которые по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном, но характеризуются меньшей активностью в отношении стрептококков, прежде всего, пневмококков и выраженной (особенно у цефтазидима) активностью в отношении синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов. При выборе АБ для лечения амбулаторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей выбор следует сделать в пользу ЦС IIIА поколения, стационарных (нозокомиальных) – IIIБ. Пероральные ЦС (цефиксим и цефтибутен) отличаются отсутствием значимой активности в отношении стафилококков, пневмококков и зеленящих стрептококков, поэтому их не следует назначать при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Цефалоспорины IV поколения обладают широким, сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность ЦС I–II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий ЦС III поколения. Активность ЦС IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую ЦС III поколения (цефотаксима и цефтриаксона) и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов и, так же, как цефтазидим и цефоперазон, проявляют высокую активность в отношении синегнойной палочки. ЦС IV поколения в большей степени, чем ЦС III поколения, устойчивы к гидролизу β-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство ЦС IV поколения заключается в том, что они сохраняет активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения. Кроме того, ЦС IV поколения демонстрируют высокую активность в отношении грамположительных аэробов – стафилококки, стрептококки. Следует отметить, что большинство штаммов энтерококков и стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA), резистентны к ЦС IV поколения. ЦС IV поколения активны в отношении грамотрицательных аэробов: псевдомонад, включая P.aeruginosa (синегнойная палочка), Escherichia coli; клебсиел (Klebsiella spp.), включая K. pneumoniae; энтеробактерий (Enterobacter spp.); протея (Proteus spp.), включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter; цитробактерий; гемофильной палочки, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Moraxella cacarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу; гонококков (Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); менингококков; сальмонелл (Salmonella spр.); шигелл (Shigella spр.); Yersinia enterocolitica. ЦС IV поколения активны в отношении анэробов: бактероидов (Bacteroides spр.), включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; клостридий (Clostridium perfringens); фу94 зобактерий (Fusobacterium spр.); Peptostreptococcus spр. ЦС IV поколения неактивны отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile. Цефалоспорины I поколения Цефадроксил Пероральный цефалоспорин I поколения. Особенности антимикробной активности Проявляет преимущественную активность в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, стафилококков (кромпе MRSA). Обладает слабой активностью против некоторых грамотрицательных микробов – Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, гонококков. Не стабилен к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность У внебольничных штаммов грамположительных бактерий – невысокая, у грамотрицательных бактерий – широко распространена. Основные показания: стрептококковый тонзиллит (средство выбора); внебольничные неосложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Дозирование Суточная доза 1-2г внутрь за 2 приема. Цефазолин Цефалоспорин I поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Уровень природной активности несколько превосходит цефадроксил. Проявляет преимущественную активность в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококки (чувствительные к пенициллину), стафилококки (чувствительные к метициллину). Слабо активен против некоторых грамотрицательных микробов – Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, гонококков. Низкая устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. Основные показания. Показан для периоперационной профилактики и при стафилококковых инфекциях: стафилококковые инфекции различной локализации (инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии: неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.); мастит (средство выбора); инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов; острый гнойный артрит; катетерассоциированная ангиогенная инфекция); профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора) Дозирование Внутримышечно, внутривенно (струйно и капельно) по 0,5-1 г 2 раза в сутки; при тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 6-12 г при кратности введения 3-4 раза в сутки. Предоперационная профилактика: внутривенно 2 г за 30-60 мин до операции. Цефаклор Пероральный цефалоспорин I поколения. Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) бактерий. Умеренно действует на некоторые грамотрицательные бактерии – E. coli, Proteus mirabilis. Не действует на H. influenzае. Низкая устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. 95 Основные показания: внебольничные инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит, острый стрептококковый тонзиллит, внебольничная пневмония); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Дозирование Внутрь 0,25-0,5 г 3 раза в день. Цефалексин Пероральный цефалоспорин I поколения. Особенности антимикробной активности и резистентность такие же, как у цефадроксила. Основные показания: стрептококковый тонзиллит, внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, нетяжелые стафилококковые инфекции. Дозирование Внутрь по 0,5-1 г с интервалом в 6 ч. Цефалоспорины II поколения Цефамандол Парентеральный цефалоспорин II поколения. Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных кокков (стрептококков, в том числе пенициллинчувствительных S. pneumoniae, стафилококков, включая оксациллинчувствительные S. aureus). По сравнению с цефалоспоринами I поколения действует на гемофильную палочку и обладает более выраженной активностью против некоторых грамотрицательных энтеробактерий. По действию на грамотрицательные бактерии уступает цефуроксиму. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. Основные показания: внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином); различные инфекции, вызванные оксациллин-чувствительными стафилококками; профилактика послеоперационных гнойных осложнений. Дозирование Внутривенно или внутримышечно по 0,5-2 г 4 раза в сутки. Профилактическое применение при операциях: до операции однократно взрослым 2 г, детям - 50-100 мг/кг. Предостережения С осторожностью назначают при беременности, кормлении грудью, почечной недостаточности. У пожилых и ослабленных больных с дефицитом витамина К имеется риск развития гипопротромбинемии с кровотечением. Цефуроксим Цефалоспорин II поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных кокков (стрептококков, в том числе пенициллинчувствительных S. pneumoniae, стафилококков, включая оксациллинчувствительные S. aureus). По сравнению с цефалоспоринами I поколения действует на гемофильную палочку и обладает более выраженной активностью против некоторых грамотрицательных энтеробактерий. Обладает более выраженной, чем цефамандол, активностью против грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. Основные показания: внебольничная пневмония среднетяжелого тече96 ния; внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином); различные инфекции, вызванные оксациллинчувствительными стафилококками; профилактика послеоперационных гнойных осложнений (средство выбора); обострение хронического пиелонефрита; жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), кроме инфекций ЦНС. Нецелесообразно назначение при госпитальных инфекциях. Дозирование Препарат вводят внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 0,75-1,5 г 3 раза в сутки, при предоперационной профилактике – внутривенно в однократной дозе 1,5 г за 30-60 мин до операции. Цефуроксим аксетил Пероральный цефалоспорин II поколения. Особенности антимикробной активности и резистентность См. цефуроксим. Основные показания: Внебольничные инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит (средство выбора), острый и рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора)); инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония нетяжелого течения (средство выбора), обострение ХОБЛ); внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; мастит; пиелонефрит. Дозирование Внутрь по 250-500 мг 2 раза в сутки. Дети: по 125-250 мг или по 10 мг/кг 2 раза в сутки; при тяжелых инфекциях - по 250 мг или 15 мг/кг 2 раза в сутки. Цефалоспорины III поколения Цефотаксим Цефалоспорин IIIА поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Цефотаксим демонстрирует высокую активность против грамотрицательных энтеробактерий, гемофильной палочки, гонококков, менингококков, пневмококков, стрептококков. Обладает слабой антистафилококковой активностью. Уровень природной активности сходен с цефтриаксоном. По сравнению с цефтазидимом и цефоперазоном сильнее действует на грамположительные микроорганизмы. Не активен в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих бактерий. Приобретенная резистентность Устойчивость пневмококков низкая (в пределах 4%). Большинство внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий сохраняет чувствительность. Уровень устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий высокий (особенно в ОРИТ). Уровень резистентности обычно сходен с цефтриаксоном. Основные показания: внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные чувствительными грамотрицательными микроорганизмами (кроме P. aeruginosa), стрептококками и пневмококками; жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), N. meningitidis (менингит), S. pneumoniae (пневмония, менингит), S. viridans (эндокардит); острая гонорея. В качестве средства эмпирической терапии: гнойный менингит у взрослых и детей (у новорожденных – в комбинации с ампициллином); ост97 рый средний отит; внебольничная пневмония тяжелого течения – в комбинации с макролидом (средство выбора); внебольничные интраабдоминальные инфекции – в комбинации с клиндамицином или метронидазолом (средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс) – в комбинации с доксициклином; осложненные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора). Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2г 3-4 раза в сутки, при менингите – 2г 6 раз в сутки; при острой гонорее – 0,5г однократно. Цефтриаксон Цефалоспорин IIIА поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности и приобретенная резистентность – см. цефотаксим. Особенности фармакокинетики Цефтриаксон характеризуется длительным периодом полувыведения (до 11 ч), в связи с чем обычно назначается 1 раз в сутки, при тяжелых инфекциях – 2 раза в сутки. Основные показания: см. цефотаксим. Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 1-2г 1 раз в сутки (при мочевых инфекциях – 1г, при остальных – 2г); при менингите – 2г 2 раза в сутки; при острой гонорее – 0,25 г однократно. При остром среднем отите – однократно. Дети 100-200 мг/кг в сутки в 2-3 введения. Цефтазидим Антипсевдомонадный цефалоспорин IIIБ поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Цефтазидим обладает высокой активностью против грамотрицательных энтеробактерий и гемофильной палочки, более сильной по сравнению с цефоперазоном активностью против синегнойной палочки (P. Aeruginosa). Характеризуется слабой активностью против грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий сохраняет чувствительность к цефтазидиму. Уровень устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий высокий (особенно в ОРИТ). Уровень резистентности энтеробактерий к цефтазидиму, как правило, такой же, как к цефоперазону. Устойчивость синегнойной палочки – ниже, чем к цефоперазону. Основные показания: инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ аминогликозид), в том числе менингит (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: поздняя (более 5 сут) госпитальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (средство выбора); пневмония у больных муковисцидозом (+ аминогликозид); инфекции при фебрильной нейтропении (+ аминогликозид). Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2г 3 раза в сутки. Дети: 30-100 мг/кг в сутки в 3 введения. 98 Новорожденные: 25-60 мг/кг в 2 введения. Цефоперазон Антипсевдомонадный цефалоспорин IIIБ поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности и приобретенная резистентность См. цефтазидим. Основные показания: инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ аминогликозид), исключая менингит. В качестве средства эмпирической терапии: поздняя (более 5 сут) госпитальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких; инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора); госпитальные абдоминальные инфекции в ОРИТ (+ клиндамицин или метронидазол). Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2 г 2-3 раза в сутки, при псевдомонадных инфекциях - 23 г 3 раза в сутки. Дети: 50-100 мг/кг в сутки в 2-3 введения. Новорожденные: 50 мг/кг в 2 введения. Цефоперазон/сульбактам Комбинация антисинегнойного цефалоспорина IIIБ поколения и ингибитора β-лактамаз. Особенности антимикробной активности Сульбактам предупреждает ферментативную инактивацию цефоперазона β-лактамазами МО. Спектр антимикробной активности аналогичен цефоперазону, однако в отличие от него активен в отношении анаэробных микробов, включая B. fragilis. За счет собственной активности сульбактама препарат хорошо действует на Acinetobacter spp. Приобретенная резистентность За счет комбинации с сульбактамом уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к препарату существенно ниже, чем к цефоперазону. В настоящее время в РФ устойчивость госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к цефоперазону/сульбактаму низкая (не выше 20%). Основные показания В связи с низким уровнем устойчивости препарат эффективен в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ: инфекции, вызванные Acinetobacter spp. (средство выбора); в качестве ЛС эмпирической терапии: госпитальные абдоминальные инфекции – перитонит, абсцесс, инфицированный панкреонекроз; инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора); инфекции малого таза; сепсис (кроме ангиогенного); вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП). Дозирование Взрослые: внутривенно по 4 г с интервалом 12 ч. Дети: суточная доза 40-80 мг/кг, разделенная на 2-4 введения (в особо тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 160 мг/кг, разделенная на 24 введения). У новорожденных первой недели жизни применяют 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 80 мг/кг). Цефиксим Пероральный цефалоспорин III поколения. Особенности антимикробной активности Спектр антимикробного действия сходен с цефотаксимом (кроме стафилококков, на которые цефиксим не действует); против пневмококков действует слабее, чем цефотаксим, 99 но сильнее цефтибутена. Преимущественная активность в отношении грамотрицательных бактерий: многих видов Enterobacteriaceae, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis; не действует на синегнойную палочку. Приобретенная резистентность Устойчивость пневмококков низкая. Устойчивость внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий низкая, госпитальных штаммов - высокая. Основные показания: внебольничные инфекции дыхательных путей (обострение ХОБЛ, хронический синусит); внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (средство выбора у детей)); острая гонорея. Дозирование Внутрь по 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. При острой гонорее - 400 мг однократно. Дети: суточная доза для детей менее 50 кг 8 мг/кг 1 раз в сутки или разделенная на 2 приема; доза для детей старше 12 лет или массой тела более 50 кг такая же, как для взрослых. Цефтибутен Пероральный цефалоспорин III поколения. Особенности антимикробной активности и резистентность - см. Цефиксим Основные показания Внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора); кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (средство выбора у детей) Дозирование Внутрь по 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Дети: внутрь по 9 мг/кг 1 раз в сутки или по 4,5 мг/кг 2 раза в сутки. Цефалоспорины IV поколения Цефепим Антипсевдомонадный цефалоспорин IV поколения для парентарального применения. Особенность строения цефепима заключается в том, что в его молекуле имеется одновременно отрицательный и положительный заряд (молекула, имеющая одновременно отрицательный и положительный заряд, называется цвиттерионом). Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот присоединенной к ядру циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд. Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств: 1. За счет наличия отрицательного и положительного заряда обеспечивается хорошая растворимость в воде и быстрое проникновение через наружную мембрану бактерии. 2. Положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в каналах пор бактериальной клетки. 3. Обеспечивается повышение активности в отношении синегнойной палочки (Р.aeruginosa). 4. Повышается активность в отношении энтеробактерий (Enterobacteriaceae). 100 5. Придается устойчивость к β-лактамазам. 6. Обеспечивается повышение активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Особенности антимикробной активности Обладает сбалансированным спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Проявляет более высокую активность, чем цефалоспорины III поколения в отношении стафилококков. Обладает хорошей активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa (активность сравнима с цефтазидимом). Проявляет низкую способность вызывать селекцию мутантов, резистентных к β-лактамам. Приобретенная резистентность Уровень устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae обычно не превышает 20%. Препарат сохраняет полную активность против продуцентов хромосомных β-лактамаз класса С и частичную - против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. В отношении всех энтеробактерий превосходит цефалоспорины III поколения. Резистентность синегнойной палочки в РФ к цефепиму в среднем составляет от 3 до 15%, по этому показателю цефепим равен меропенему и цефтазидиму и превосходит имипенем и ципрофлоксацин. Основные показания Внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами; инфекции, вызванные полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий (средство выбора); инфекции, вызванные P. aeruginosa (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: внебольничная пневмония тяжелого течения (в комбинации с макролидом); госпитальная пневмония, в том числе ВАП (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора); осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом, средство выбора); инфицированный панкреонекроз (в комбинации с метронидазолом); госпитальные инфекции мягких тканей; остеомиелит. Дозирование Применяется внутривенно в дозе 2 г 2 раза в сутки, при фебрильной нейтропении или менингите - 2 г 3 раза в сутки. У детей старше 2 мес - 50 мг/кг с интервалом 8-12 ч. Цефалоспорины V поколения На фармацевтическом рынке России зарегистрирован новый антимикробный препарат цефтобипрола медокарил (Зефтера®, компания Janssen Pharmaceutica N.V, Бельгия, номер регистрационного удостоверения ЛСР002180/09 от 20.03.2009 г.), являющийся на настоящий момент единственным представителем V поколения цефалоспоринов и обладающий уникальной для β-лактамов активностью в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus. Цефтобипрол обладает бактерицидной активностью в отношении широкого спектра патогенов – грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, S. pneumoniae, E. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов: H. influenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, про101 дуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия — БЛРС), некоторых изолятов P. aeruginosa. Расширение спектра активности в сравнении с цефалоспоринами I-IV поколений достигается за счёт значительного повышения аффинности молекулы цефтобипрола к пенициллиносвязывающим белкам (ПСБ), включая ПСБ-2а, характерный для метициллинорезистентных стафилококков. В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности цефтобипрола. В первом исследовании (n=784) проводилось сравнение цефтобипрола (500 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) с ванкомицином (1000 мг каждые 12 ч в/в в виде 60мин инфузии) у пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей. Во втором (n=828) цефтобипрол (500 мг каждые 8 ч в виде 120-мин инфузии) сравнивался с комбинацией ванкомицина (1000 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) с цефтазидимом (1000 мг каждые 8 ч в/в в виде 120мин инфузии) при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита. Препарат зарегистрирован в РФ для применения при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита. Цефтобипрол может назначаться в дозе 500 мг 2 раза в сутки в виде 60мин в/в инфузии при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных только грамположительными возбудителями. При полимикробных инфекционных поражениях (грам(+) + грам(-)) или при инфекциях, вызванных грамотрицательными патогенами, а также у пациентов с инфицированной диабетической стопой цефтобипрол должен назначаться в дозе 500 мг каждые 8 ч в виде 120-мин в/в инфузии. Рекомендуемая длительность терапии составляет 7-14 дней. Фармакокинетика цефалоспоринов Пероральные ЦС хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Парентеральные ЦС хорошо всасываются при в/м введении. ЦС распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже и мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. ЦС, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза. Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концен102 трации в СМЖ в наибольшей степени выражена у ЦС III поколения – цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга. Большинство ЦС практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются ЛС преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие их концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почками и печенью. Период полувыведения большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8.5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции. Нежелательные реакции цефалоспоринов Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Аллергия перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10-25% пациентов с аллергией на пенициллины может отмечаться аллергия и на ЦС I поколения. Перекрестная аллергия на пенициллины и ЦС II-III поколения наблюдается реже (1-3%). Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то ЦС следует применять с осторожностью, начав с проведения кожных проб. Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. При применении цефоперазона может отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям. ЦНС: судороги (при назначении высоких доз пациентам с нарушениями функции почек). Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон при использовании высоких доз может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз. ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водноэлектролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антибиотики, активные в отношении С.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид. Местные реакции: болезненность, инфильтраты (в/м введение), флебиты (в/в введение). Другие реакции: кандидоз полости рта и влагалища. Педиатрия. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией. Цеф103 триаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных. Гериатрия. В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может потребовать коррекции режима дозирования. Нарушение функции почек. В связи с тем, что большинство ЦС выводятся из организма почками преимущественно в активном состоянии, режимы дозирования этих антибиотиков (кроме цефтриакона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При применении ЦС в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен нефротоксический эффект. Нарушение функции печени. Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует снижать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона; в целях профилактики рекомендуется принимать витамин К. При беременности ЦС используются без ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных женщин и плода не проводилось. Противопоказания. Аллергическая реакция на ЦС. Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч. При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений. Не рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками. В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция в виде тошноты, рвоты, нарушения сознания. При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками возможно повышение риска нефротоксичности. Группа монобактамов Из монобактамов в клинической практике применяется лишь азтреонам, имеющий узкий спектр активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной Грам(-) флорой. Азтреонам Особенности спектра активности. Чувствительны к азтреонаму многие МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Устойчивы к азтреонаму ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, Г+ кокки и анаэробы. Нежелательные реакции. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тош104 нота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других b-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении. Фармакокинетика Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при менингите, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,53,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови снижается на 25-60%. Показания. Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями: инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония); интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис. Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с антибиотиками, активными в отношении Гр+ кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол). Противопоказания. Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе. Предупреждения Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие bлактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим. Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, его применение в этот период нежелательно. Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ. Педиатрия. Нежелательные реакции у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых. Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы. Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%. 105 Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса. Форма выпуска. Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак. Дозирование. В/венно или в/мышечно Взрослые: 3,0-8,0 г/сут за 3-4 введения; при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут; при инфекциях мочевыводящих путей (МВП) - 1,0 3,0 г/сут за 2-3 введения Дети старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе – 50мг/кг каждые 6 ч. Лекарственные взаимодействия. Не применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами. Группа карбапенемов На сегодняшний день относится к группе антибиотиков с наиболее широким спектром действия и применяется для лечения тяжелых внебольничных и внутрибольничных инфекций. Представителями являются имипенем (в сочетании с циластатином), меропенем, эртапенем. Спектр активности Чувствительны к карбапенемам: многие Гр+, Гр– и анаэробные микроорганизмы (МО): стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, включая S.pneumonia (по активности в отношении пенициллинорезистентных пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Большинства Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. В отношении энтерококков in vitro карбапенемы обладают активностью, сравнимой с таковой пенициллина, причём имипенем несколько превосходит меропенем. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов Р.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Слабо В.сераcia. Спорообразующие и неспорообразующие (включая В.fragilis) анаэробы. Устойчивы к карбапенемам: S.maltophilla, С.difficile. Вторичная устойчивость МО (кроме Р.аеruginosa) развивается редко. Для устойчивых МО (кроме Р.аеruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему. Имипенем Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с меропенемом проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий. Активен 106 против синегнойной палочки. Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 15 до 25% и обычно выше, чем к антипсевдомонадным цефалоспоринам и меропенему. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам и фторхинолонам). Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции. Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП; легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелых инфекциях – средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; остеомиелит посттравматический или послеоперационный; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора) Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии в дозе 0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки; при псевдомонадных инфекциях дозу целесообразно увеличить до 1 г 4 раза в сутки. Дети: при массе тела менее 40 кг - 15-25 мг/кг 4 раза в сутки. Меропенем Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с имипенемом проявляет большую активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе P. aeruginosa. Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 3 до 15% и обычно ниже, чем к имипенему и ципрофлоксацину. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам или фторхинолонам). Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам; Смешанные аэробно-анаэробные инфекции; Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора); Инфекции, вызванные P. Aeruginosa. В качестве средства эмпирической тера107 пии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП(средство выбора); легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); бронхолегочные инфекции у больных с муковисцидозом (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелом течении - средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; менингит, в том числе послеоперационный, посттравматический; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора) Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде болюса или инфузии в дозе 0,5 г 3-4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки. При менингите - 2 г 3 раза в сутки или 1 г 4 раза в сутки. Дети - доза составляет 10-20 мг/кг (при менингите 40 мг/кг) с интервалом 8 ч. Эртапенем Особенности антимикробной активности. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Метициллин-резистентные стафилококки и энтерококки резистентны к эртапенему. В отличие от имипенема и меропенема обладает более низкой активностью в отношении энтерококков, не действует на Acinetobacter и P. aeruginosa. Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Основные показания. Внебольничные абдоминальные инфекции; Осложненные инфекции кожи и мягких тканей; Внебольничная пневмония тяжелого течения - в комбинации с макролидом; Госпитальная пневмония, возникшая вне ОРИТ. Дозирование. Применяется внутривенно (30-минутная инфузия). Суточная доза составляет 1 г (в одно введение). Фармакокинетика Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При менингите проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% от уровня в плазме крови. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно значительное замедление их элиминации. Поскольку имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций антибиотика в моче, то он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I. При проведении гемодиализа быстро удаляются из крови. Нежелательные реакции Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, шок. Аллергия перекрестная ко всем карбапенемам, а у 50% 108 лиц – с пенициллинами. Местные реакции: флебиты, тромбофлебиты. ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенема, восстановление вводно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь, нельзя использовать лоперамид. ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам). Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении). Противопоказания Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин и менингите. Предостережения Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает при использовании дозы более 2.0г в сутки. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Не следует применять имипенем для лечения менингита. Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их назначение беременным женщинам допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск. Лактация. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их назначение кормящим нежелательно, за исключением абсолютной необходимости. Педиатрия. У новорожденных величины периодов полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1.5-2.5ч и 4.0-8.5ч соответственно). Нельзя использовать у детей до 3 мес. Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск нейротоксичности имипенема. Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать дозировку. Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют коррекции у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль. Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапе109 немов возможно временное повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также возрастание содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Внутривенное введение. В/в введение имипенема надо осуществлять медленно в виде инфузии: 125-500 мг должны вводиться в течение 20-30 мин, 750-1000 мг – 40-60 мин. При быстрой инфузии возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебитов, тромбофлебитов. При появлении тошноты надо уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить в виде инфузии и болюсно (в течение 5 мин). Дорипенем (Дорипрекс) Дорипенем – синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки. Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий. Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем. К дорипенему чувствительны: грамположительные аэробы — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая 110 штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Shigella; анаэробы — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Suterella wadsworthia. Резистентные микроорганизмы: грамположительные аэробы - стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium; грамотрицательные аэробы - Stenotrophomonas maltophila. Приобретенную резистентность могут иметь Burkholderia cepacia. Показания: внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ); осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией. Противопоказания: гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам; детский возраст до 18 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных женщин. В случае применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание. 111 Побочные действия Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%). Были отмечены следующие нежелательные эффекты: Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – флебит. Со стороны ЖКТ: часто – тошнота, диарея; нечасто – колит, вызванный Clostridium Difficile. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – зуд, сыпь. Аллергические реакции: нечасто – реакции гиперчувствительности (анафилактический шок). Со стороны печени: часто — повышение уровней печеночных ферментов. Прочие: часто — кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы. В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко — нейтропения. Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении. Взаимодействие Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема, увеличивая тем самым AUC и Т1/2 последнего из плазмы. Не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и дорипенем. Карбапенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентраций последней. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Передозировка Не описано случаев передозировки дорипенема. Симптомы: в случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками. Лечение: проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с Cl креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от ≥30 112 до ≤50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч. Пациенты, находящиеся на диализе Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для этой группы пациентов. Пожилые пациенты. У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени. У таких пациентов не требуется коррекции дозы. Способ применения и дозы: дорипрекс применяется внутривенно в дозе 500 мг каждые 8 ч для взрослых. Лекарственные взаимодействия Нельзя применять сочетанно с другими β-лактамными АБ (пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами) ввиду антагонизма. Не смешивать карбапенемы в одном растворе с другими препаратами. Группа тетрациклинов На сегодняшний день тетрациклины почти полностью утратили свое значение в качестве АБ, применяемых для лечения инфекционных заболеваний в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, которые свойственны этим препаратам. Клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи. Механизм действия Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке (нарушают взаимосвязь транспортной и информационной РНК, необходимых для синтеза белка в микробной клетке). Классификация Природные: тетрациклин, окситетрациклин (террамицин), хлортетрациклин (биомицин, ауреомицин). Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), миноциклин (клиномицин), морфоциклин, ролитетрациклин (велациклин, реверин). В настоящее время наиболее часто используются 2 препарата: тетрациклин и доксициклин. Спектр активности Тетрациклины традиционно считались антибиотиками широкого спектра действия, но в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность. Чувствительны к тетрациклинам: среди Гр+ кокков – пневмококк (за исключением пенициллинорезистентных). Из Гр– кокков – менингококки и М.саtarrhalis. Некоторые Гр+ и Гр– палочки: листерии, Н.influenzae, Н.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая Н.pylori), бруцеллы, бартонеллы, виб113 рионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии, Р.acnes. Устойчивы к тетрациклинам: более 50% штаммов S.руоgеnеs, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Многие гонококки. Большинство штаммов E.Coli, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера. Большинство штаммов бактероидов. Фармакокинетика При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность тетрациклина составляет примерно 80%, доксициклина – 90%. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина – снижается в 2 раза под влиянием пищи. Всасывание тетрациклинов происходит медленно, поэтому максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови достигаются через 3-4 ч после приема внутрь. При внутривенном введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь. Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в спинномозговой жидкости незначительны и составляют лишь 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 (!) выше, чем в крови. В легочной ткани их концентрации могут быть выше, чем в плазме крови, в 10-15 раз, в то время как в плевральной жидкости – всего лишь 25-75% от их содержания в плазме крови, в асцитической и синовиальной жидкостях – соответственно 50-100% и 60-100%. Тетрациклины имеют высокую способность проходить через плаценту и проникать в грудное молоко. Гидрофильный тетрациклин выделяется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Липофильный доксициклин выводится преимущественно ЖКТ (с желчью); у пациентов с нарушением функции почек этот путь основной. Поэтому при нарушении функции почек обычно не требуется коррекции доз доксициклина. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вовсе. Нежелательные реакции - (частота побочных реакций достигает 730%; в целом, наилучшая переносимость отмечается у доксициклина) ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головокружение, неустойчивость, тошнота и рвота центрального генеза, повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга). Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени (Факторы риска: исходные нарушения функции печени, 114 беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность). Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. Местные реакции: тромбофлебиты (при в/в введении). Другие: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей (фотосенсибилизация); панкреатит; нарушение белкового обмена, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью; глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); дисбактериоз, суперинфекция: кандидоз полости рта, влагалища, реже псевдомембранозный колит; дисколорация зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали зубов; нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей). Показания Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит); угревая сыпь; боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф); риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф); гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении – в сочетании с -лактамами, аминогликозидами, метронидазолом); особо опасные инфекции: чума (тетрациклины в сочетании со стрептомицином), холера, сибирская язва; зоонозные инфекции: бруцеллез, сап, туляремия (тетрациклины в сочетании со стрептомицином); обострение ХОБЛ; внебольничная пневмония; микоплазменные инфекции; раневая инфекция после укусов животных; иерсиниоз; сифилис (при аллергии к пенициллину); паховая гранулема; венерическая лимфогранулема; лептоспироз; актиномикоз; бациллярный ангиоматоз; эрадикация Н.pylory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (только тетрациклин в составе схем второй линии); профилактика тропической малярии. Противопоказания Тетрациклины противопоказан детям до 8 лет, беременным, кормящим грудью, пациентам с тяжелой патологией печени, при почечной недостаточности (тетрациклин). Предостережения Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым ЛС. Беременность. Применение тетрациклинов при беременности противопоказано, поскольку они проходят через плаценту и могут вызывать тяжелые нарушения развития костной ткани у плода. Лактация. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут отрицательно действовать на развитие костей и зубов у новорожденных. Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы), так как они могут вызывать замедление роста костей, изменение цвета зубов, гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухании родничка у маленьких детей, получавших высокие дозы тетрациклинов. Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почеч115 ной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку у них основным путем его экскреции является ЖКТ. Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности. Тетрациклины могут вызвать ложноположительное увеличение содержания катехоламинов в моче. При применении тетерациклинов повышается содержание щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, остаточного азота крови. Лекарственные взаимодействия тетрациклинов При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность из-за образования невсасывающихся комплексов и повышения рН содержимого желудка. Поэтому между приемами перечисленных ЛС и антацидов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч. Не следует сочетать с препаратами железа, т.к. может нарушаться их взаимное всасывание. Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени. При приёме тетрациклинов с солями лития возможно усиление токсичности лития. Представители тетрациклинов Тетрациклин Формы выпуска. Табл. 0.05 г, Табл. 0.1 г, Табл. 0.25 г, Капс. 0.25г Дозирование. Применяются внутрь взрослым: 0.3-0.4г х 4 раза в сутки; детям старше 8 лет: 25-50мг/кг (до 3г) в сутки в 4 приема Доксициклин Формы выпуска. Капс. 0.05г, Капс. 0.1 г, Табл. 0.1 г, Табл. 0.2 г, Порошок для инъекций 0.1 г, Порошок для инъекций 0.2 г Дозирование. Внутрь взрослые: 0.2г в 1-ые сутки в 1-2 приема, затем по 0,1 г в один прием. Дети старше 8 лет: 5мг/кг/сут (до 200мг) в 1-2 приема. Внутривенно капельно (в течение 1 часа) Взрослые: 0.2г в сутки за 12 введения, затем по 0,1г за 1 введение. Дети старше 8 лет: В первые сутки 5мг/кг за 2 введения, далее по 2.5 мг/кг/сут за 2 введения. Группа макролидов Это класс АБ, основу химической структуры, которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в 116 кольце макролиды подразделяются на 14-членные, 15-членные и 16-членные. Относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Таблица 4 Классификация макролидов 14-членные Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин 15-членные П р и р о д н ы е 16-членные Спирамицин Джозамицин Мидекамицин П о л у с и н т е т и ч е с к и е Азитромицин Мидекамицина ацетат Приподные макролиды называют макролидами I поколения, полусинтетические – II. Механизм действия Суть действия макролидов состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50Sсубъединицы рибосом. В результате происходит нарушение процессов транслокации/транспептидации с преждевременным отщеплением растущей тРНК-полипептидной цепочки и прекращением сборки белковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации антибиотика, можно наблюдать бактерицидное действие. Макролиды обладают дополнительными сойствами (постантибиотический эффект, умеренная иммуномодулирующая и противовоспалительная активность. Кроме того некоторые макролиды обратили на себя внимание как противоопухолевые ЛС, хотя и не обладают прямым действием на опухоли. Механизм такого действия реализуется, по-видимому, на уровне интерлейкинов (Labro M.T., 1998; Mikasa K. Sawaki M., Kita E., et al., 1998). Спектр активности Чувствительны к макролидам: Гр+ кокки (S.pyogenes, S.pneumonia, S.aureus). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но 1бчленные макролиды могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным. Возбудители коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (кроме B.fragilis). Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Н.influenzae, а кларитромицин – против Н.руlori и атипичных микобактерий (М.avium, M.leprae.). Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (Т.gondii, Cryptosporidium spp.). Устойчивы к макролидам: МО семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. Следует отметиь, что спектр антимикробной активности всех макролидов практически одинаков и он сведен в таблице 5. 117 Таблица 5 Спектр антимикробной активности макролидов Группы микроорганизмов Микроорганизмы Аэробные грамположительные Staphylococcus (метициллин-чувствительные), Streptococcus кокки и палочки pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Corinebacterium diphtheriae, Bacillus antracis Аэробные грамотрицательные Bortedella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, палочки и кокки Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducrei, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi Анаэробные бактерии и кокки Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides fragilis (чувствительные к макролидам), Clostridium perfringens, Peptococcus niger, PeptoStreptococcus spp., Propionibacterium acnes, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Атипичные внутриклеточные Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma ureaмикроорганизмы lyticum, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia spp., Coxiella burnetti Микобактерии (для кларитроми- Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacteцина и азитромицина) rium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae Простейшие Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp. Фармакокинетика Макролиды представляют собой слабые основания и лучше всасываются из щелочной среды, под действием соляной кислоты желудка они частично разрушаются. Макролиды хорошо растворяются в липидах, применяются, как правило, перорально и хорошо абсорбируются из кишечника. Пища замедляет всасывание. Она снижает абсорбцию эритромицина и спирамицина, незначительно – мидекамицина. На полноту абсорбции джозамицина, кларитромицина прием пищи не влияет. Макролиды частично подвергаются биотрансформации первого прохождения. Биодоступность средняя (табл.6). Таблица 6 Некоторые фармакокинетические параметры макролидов при пероральном приеме Параметр Эритромицин СпираМицин Джозамицин Мидекамицин F,% Тmax, ч Связь с белками, % Т1/2, ч 10-65 2–4 60–80 10-60 1,5–3 10 ? 1–4 15–90 ? 0,6–1 ? 1,5-3 8 1,2–4 1–4 Рокситромицин 50 1,5–2 92–96 8–14 (в среднем 10–12) Кларитромицин Азитромицин 50–68 1–3 от 42–50 до 70–80 37 2–3 7–50 3–11 (в среднем 4–7) При 1-м приеме 10–14, затем 35– 55 и далее 48–96 Она существенно различается у разных препаратов и лекарственных форм. Максимальная концентрация в крови после приема внутрь достигается 118 через 1–3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик (нередко превышающий первый) обусловлен способностью препаратов накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. Макролиды частично связываются с белками плазмы. Из-за высокой растворимости в липидах они хорошо проникают в ткани и биологические жидкости. Уровень азитромицина и кларитромицина в тканях превышает таковой в плазме крови. Макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной, плевральной и перитонеальной жидкостях, мышцах, лимфатических узлах, селезенке, стенке желудка, печени, почках, предстательной железе, уретре, матке, придатках, щитовидной железе. Через гематоэнцефалический барьер не проникают. Проходят через плаценту и накапливаются в тканях плода, особенно в печени. В значительных количествах экскретируются с материнским молоком. В отличие от большинства других антибиотиков макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. Они превышают концентрацию в крови и экстрацеллюлярной жидкости эритромицина в 17 раз, кларитромицина в 16–24 раза, азитромицина в 1200 раз. Вследствие значительного накопления в клетках концентрация макролидов, особенно азитромицина, в интерстициальной жидкости низкая. Макрофаги, нагруженные макролидами, при миграции транспортируют их в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин, азитромицина – до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч. Макролиды высвобождаются из макрофагов под действием бактериальных стимулов, часть абсорбируется ими вновь, часть поступивших внутрь макрофагов макролидов необратимо связывается с белками лизосом. В зависимости от периода полувыведения (Т1/2) из плазмы крови препараты применяются от 1 до 4 раз в день. Самый длинный Т1/2 у азитромицина (до 48–96 ч). Из тканей Т1/2 значительно больше. Терапевтическая концентрация эритромицина в тканях сохраняется в течение 1–3 дней, азитромицина – до 5–7 дней после отмены. Макролиды имеют главным образом внепочечный путь элиминации. Подвергаются биотрансформации в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. В наибольшей степени с печеночными ферментами взаимодействуют эритромицин и олеандомицин, меньшим сродством обладают джозамицин, спирамицин, мидекамицин и кларитромицин, не взаимодействуют азитромицин, и спирамицин. Часть активного препарата участвует в энтерогепатической циркуляции. Небольшая часть дозы (5–10%) выделяется с мочой. Самые высокие концентрации в моче создает кларитромицин, 15–40% дозы которого 119 выделяется с мочой в неизмененном виде, а 10–15% – в форме активного метаболита (14-гидроксикларитромицина). При почечной недостаточности коррекции режима дозирования макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не требуется. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов. При циррозе печени Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина может значительно возрастать, что увеличивает вероятность побочного действия, но не требует изменения режима дозирования. Исключение составляет рокситромицин, доза которого при циррозе печени должна быть снижена. При печеночной недостаточности необходимо снижение дозы макролидов. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика этих антибиотиков существенно не меняется. Нежелательные реакции ЖКТ: боли/дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще при использовании эритромицина, обладающего прокинетическим действием, реже всего – при применении спирамицина и джозамицина). Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые проявляются желтухой, лихорадкой, недомоганием, слабостью, болями в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина). ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении высоких доз эритромицина или кларитромицина). Сердце: удлинение интервала QТ на электрокардиограмме (редко). Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные раздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде, струйно; вводятся только путем медленной инфузии). Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко. Показания Инфекции ВДП (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит); инфекции НДП (обострение хр.бронхита, внебольничная пневмония, в т.ч. атипичная); коклюш; дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, передающиеся половым путем: (хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема); инфекции полости рта (периодонтит, периостит); тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин); кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин); эрадикация Н.руlori при язвенной болезни желудка и 12ПК (кларитромицин в составе схем); токсоплазмоз (чаще спирамицин); криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин); профилактика и лечение микобактериоза, вызванного М.avium у больных со СПИДом (кларитромицин, азитромицин). Профилактическое применение: профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); санация носителей менингококка 120 (спирамицин); круглогодичная профилактика ОРЛ при аллергии на пенициллин (эритромицин); профилактика инфекционного эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин); деконтаминация кишечника перед операциями (эритромицин в сочетании с канамицином). Противопоказания Аллергическая реакция на макролиды Беременность – противопоказаны: кларитромицин, мидекамицин, медикамицин ацетат, рокситромицин. Кормление грудью - (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин). Предостережения Беременность. Есть данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информации о безопасности для плода рокситромицина, мидекамицина и джозамицина нет, поэтому их не следует назначать во время беременности. Эритромицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин назначается при беременности в случае крайней необходимости. В настоящее время установлено, что азитромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным женщинам. Применение эритромицина в первом триместе беременности приводитк увеличению риска развития врожденных аномалий со стороны сердечнососудистой системы. Лактация. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Назначения других макролидов кормящим грудью женщинам следует избегать. Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20ч. Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать у них возможные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина. Нарушение функции почек. При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при снижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов. Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастает риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин. Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении 121 интервала QТ на ЭКГ. Лекарственные взаимодействия Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции доз. Нельзя сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых аритмий, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови. Таблица 7 ЛС группы макролидов ЛС Эритромицин Лекарственная форма Табл.0.1г; 0.2г; 0.25г; 0.5г. Гран. д/сусп. 0.125г/5мл; 0.2г/5мл; 0.4г/5мл Свечи 0.05г; 0.1г (для детей). Сусп.внутрь0.125г/5мл; 0.25г/5мл. Пор.д/ин. 0.05г; 0.1г; 0.2г во флак. Табл. 0.25г; 0.5г. Пор.д/приг. сусп 0.125г /5мл. Пор. д/ин. 0.5г во флак. Клиритромицин Режим дозирования Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.25-0.5г х 4 р/сут; при стрептококковом тонзиллофарингите – 0.25г х 2-3 р/сут; для профилактики ревматизма – 0.25 г х 2 р/сут. Дети старше 1 месяца: 40-50мг/кг /сутки за 3-4 приема (можно применять ректально). Внутривенно: Взрослые: 0.5-1.0г х 4 раза в сутки. Дети: 40-50мг/кг/сутки за 3-4 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин. Внутрь: Взрослые: 0.25-0.5г х 2 раза в сутки; для профилактики эндокардита – 0.5г за 1 час до процедуры. Дети > 6 месяцев: 15мг/кг/сутки за 2 приема; для профилактики эндокардита – 15мг/кг за 1 час до процедуры. Внутривенно: Взрослые: 0.5г каждые 12ч. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин. 122 ЛС Рокситромицин Азитромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин Мидекамицина ацетат Лекарственная форма Табл. 0.05г; 0.1г; 0.15г; 0.3г. Режим дозирования Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.3г в сутки за 1-2 приема. Дети: 5-8мг/кг/сутки за 2 приема. Внутрь: Капс.0.25г. Табл. 0.125; 0.5г. Взрослые: 0.5г в сутки в течение 3 дней; или 1Пор.д/сусп. 0.2г/5мл во ый день – 0.5г, в 2-5-ый дни – по 0.25г за один флак. по 15 и 30 мл; прием; при остром хламидийном уретрите или 0.1г/5мл вофлак. по 20мл. цервиците – 1.0г однократно. Сироп 0.1г/ Дети: 10мг/кг/сутки в течение 3 дней; или 1-ый 5мл; 0.2г/5мл день – 10мг/кг/сутки, в 2-5-ый дни – по 5 мг/кг/сутки за один прием. Внутрь: Табл. 1.5млн ЕД; 3 млн ЕД. Гран.д/сусп. 1.5млн ЕД; 375 Взрослые: 6-9млн ЕД за 2-3 приема. тыс. ЕД; 750 тыс. ЕД для Дети с массой менее 10кг: 2-4 пакетика по 375 тыс.ЕД/сутки за 2 приема. детей. Дети с массой 10-20кг: 2-4 пакетика по 750 Пор.лиоф. д/ин 1.5млн ЕД. тыс.ЕД/сутки за 2 приема. Дети с массой более 20кг: 2-4 пакетика по 1.5млн ЕД/10кг/сутки за 2 приема. Внутривенно: Взрослые: 4.5-9 млнЕД/сутки за 3 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует растворить в 4мл воды д/ин., а затем добавить 100мл 5% р-ра глюкозы, вводить в течение 60 мин. Табл. 0.5г. Внутрь: Взрослые: 0.5г х 3 раза в сутки. Сусп.0.15г/5мл;0.3г/5мл во Дети: 30-50мг/кг/сутки за 3 приема. флак. По 100мл. Внутрь: Табл. 0.4г. Взрослые и дети старше 12 лет: 0.4г х 3 р/сут. Пор.д/сусп.д/приема внутрь Внутрь: 0.125 г/5мл во флак по Дети до 12 лет: 30-50мг/кг/сутки за 2-3 приема. 115мл. Группа аминогликозидов Классификация аминогликозидов I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин; II поколение: Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин; III поколение: Амикацин. Основное клиническое значение аминагликозиды (АГ) имеют при лечении нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно. АГ обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервномышечную блокаду. Учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы терапии могут уменьшить степень проявления нежелательных реакций. Механизм действия АГ оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминог123 ликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микробов. Спектр активности Чувствительны к АГ II и III поколения: Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (E.Coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., и др.), неферментирующие Гр– палочки (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококки, кроме метициллинорезистентных штаммов. К стрептомицину и канамицину – М.tuberculosis (к амикацину лучше М.avium и другие микобактерии). К стрептомицину и гентамицину – энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза. Устойчивы к АГ: S.pneumonia , S.maltofilia, B.cepatia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Несмотря на то, что АГ in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена. Фармакокинетика При приеме внутрь АГ практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0.5-1.5 часа после в/м введения. Пиковые концентрации АГ варьируют у различных пациентов, т.к. зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается. АГ распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: в печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. АГ плохо проходят через ГЭБ. При менингите проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинно-мозговой жидкости достигаются более высокие концентрации чем у взрослых. АГ не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться; при снижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у де124 тей – 2.5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 часов и более. Нежелательные реакции Почки: повышенная жажда, увеличение или уменьшение количества мочи, снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Контроль: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые З дня (при снижении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить). Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение "заложенности" в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов. Профилактика: контроль слуха (жалобы, аудиометрия). Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб. Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Помощь: в/в введение CaCl2 или антихолинэстеразных препаратов. ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения, онемения или парестезии в области лица и полости рта. Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко. Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко. Показания Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или др. препаратами в зависимости от предполагаемых возбудителей): сепсис неясной этиологии; инфекционный эндокардит; посттравматические и послеоперационные менингиты; лихорадка у пациентов с нейтропенией; нозокомиальная пневмония (включая гиповентиляционную); пиелонефрит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; диабетическая стопа; послеоперационные/посттравматические остеомиелиты; септический артрит. Специфическая терапия: чума (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин); бруцеллез (стрептомицин); туберкулез (стрептомицин, канамицин). Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника перед плано125 выми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином). АГ нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности АГ в отношении основного возбудителя – пневмококка. Ошибочным является назначение АГ (внутрь и парентерально) для терапии шигеллезов и сальмонеллезов, поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно. АГ не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, т.к. существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты. АГ не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам. Таким образом, в настоящее время на основании особенностей биологического действия АГ, исходя из токсикологических свойств и переносимости, в соответствии со спектром антимикробной активности, уникальным механизмом бактерицидного действия, фармакодинамическими свойствами и накопленным клиническим опытом определены следующие основные показания к применению препаратов этой группы в терапии бактериальных инфекций различной этиологии. 1. Антибактериальная терапия тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными бактериями в первую очередь при неэффективности других менее токсичных антибактериальных препаратов (или если эти препараты противопоказаны). В терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации АГ системного действия используются, как правило, в комбинированной терапии. 2. Лечение некоторых опасных высококонтагиозных моноинфекций в инфекционной клинике (чума, туляремия, бруцеллез) в моно- или комбинированной терапии. 3. Применение в комбинированной терапии туберкулеза в качестве препаратов первого (стрептомицин) или второго ряда при лекарственноустойчивых формах заболевания (амикацин, канамицин); применение в комбинированной терапии некоторых нетуберкулезных микобактериозов (амикацин, канамицин). Препараты группы АГ не рекомендуется применять с целью системного действия при легких неосложненных формах бактериальных заболеваний в амбулаторной практике, для начальной терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (исключение – заболевания, вызванные возбудителями, устойчивыми к другим менее токсичным антибактериальным препаратам), в качестве средств выбора для лечения стафилококковых инфекций, так как есть эффективные и менее токсичные препараты. Правила дозирования аминогликозидов У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: Традиционный – суточную дозу вводят за 2-3 приема; 126 Однократный – вся суточная доза вводится за 1 прием в виде инфузии. Показана более высокая эффективность и меньшая токсичность такого режима введения, в т.ч. у детей (такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита). На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек. При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что АГ плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%. При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП – средние. Максимальные дозы не следует назначать пожилым людям. У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы либо увеличением интервалов между введениями. Противопоказания Аллергические реакции на АГ. Предостережения Беременность. АГ проходят через плаценту и оказывают нефротоксическое действие на плод. Есть данные о развитии необратимой 2-сторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали АГ (стрептомицин, тобрамицин) во время беременности. Применять у беременных можно лишь по жизненным показаниям. Педиатрия. При использовании у грудных детей отмечалось угнетение ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует использовать осторожно у недоношенных и новорожденных. В результате сниженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов. Гериатрия. У пожилых АГ следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков АГ необходимо дозировать в соответствии с возрастов массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии. Нарушение функции почек. В связи с тем, что АГ выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить терапевтический лекарственный мониторинг. Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и боту127 лизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль. Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервномышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам. Лекарственные взаимодействия Нельзя смешивать в одном растворе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие несовместимости Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными ЛС: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином. Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов. Таблица 8 ЛС группы аминогликозидов. Основные характеристики и особенности применения ЛС Лекарственная форма Стрептомицин Порошок для инъекций: 0.25 г; 0.5 г; 1.0 г; 2.0 г Р-р для инъекций: 0.1 г; 0.2 г; 0.5 г Неомицин Табл. 0.1 г Табл. 0.25 г Канамицин Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин Режим дозирования Табл. 0.125 г, 0.25 г, Порошок для инъекций 0.5 г; 1.0 г; Р-р д/ин.5% во флак. по 10 мл и 5 мл. Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.02 г/мл; 0.04 г/мл; 0.06 г/мл в ампулах Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.04 г/мл в ампулах. Порошок д/ин. 0.08 г Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.025 г/мл во флак. 128 Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (не более 2.0 г/сут) за 1-2 приема. При туберкулезе: Взрослые: 1.0 г в сутки в/м (пациента старше 40 лет – 0.75 г в сутки) за 1 прием 2 раза в неделю. Дети: 20 мг/кг/сут за 1 прием 2 раза в неделю. Внутрь Взрослые: по 0.5 г х 4 раза/сутки в течение 1-2 дней. Внутрь Взрослые: 8-12 г в сутки за 4 приема. Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сутки за 1-2 приема. Парентерально Взрослые и дети старше 1 месяца: 3-5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема. Парентерально Взрослые и дети старше 1 месяца: 3-5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема. Парентерально Взрослые и дети: 4-7.5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема. ЛС Амикацин Гентамицин/ бетаметазон Гентамицин/ дексаме-тазон Тобрамицин/ дексаметазон Лекарственная форма Режим дозирования Парентерально Р-р д/ин. 0.1 г; 0.25 г; 0.5 г в ампулах по 2 мл. Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут за 1-2 приеПорошок д/ин. 1.0 г во флаконах ма. по 4 мл. Комбинированные прпараты Местно Глаз./ушн.капли 5мг+1мг в 1мл в Глаз./ушн. капли закапывают по 1-2 капли 3-4 флак. по 5 мл раза в сутки. Глаз.мазь 5мг+1мг в 1г в тубах п Глаз. мазь закладывают в конъюктивальный 5г мешок 3-4 раза в сутки Местно Глаз./капли 5мг+1мг в 1мл во фла Глаз./ капли закапывают по 1-2 капли 3-4 раза по 5 мл в сутки. Глаз.мазь 5мг+1мг в 1г в тубах по Глаз. мазь закладывают в конъюктивальный 5г мешок 3-4 раза в сутки Местно Глаз./мазь 3мг+1мг в 1г в тубах п Глаз. мазь закладывают в конъюктивальный 3,5г мешок 3-4 раза в сутки Группа гликопептидов К гликопептидам относятся природные антибиотики – ванкомицин и тейкопланин. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным золотистым стафилококком (МRSА), а также энтерококками, резидентными к ампициллину и аминогликозидам. Механизм действия Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически. Спектр активности Чувствительны к гликопептидам: Гр+ аэробные и анаэробные МО: стафилококки (включая МRSА), стрептококки, пневмококки (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энтерококки, пептострептококки, листерии, коринебактерии, клостридии (включая С.difficile). Устойчивы к гликопептидам: грамотрицательные микроорганизмы. По спектру активности ванкомицин и тейкопланин сходны, но есть некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении коагулазонегативных стафилококков. В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину. Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину. При этом важно, что некоторые ванкомицинрезистентные их 129 штаммы сохраняют чувствительность к тейкопланину. Фармакокинетика Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%. Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе. Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч, тейкопланина - от 40 ч до 70 ч. Длительный период полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки. Нежелательные реакции Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 540%. Частота зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При применении тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже <1%). ЦНС: головокружение, головная боль. Ототоксичность: снижение слуха, вестибулярные нарушения при применении ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек). Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебиты. Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, редко анафилактический шок. Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко). ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз щелочной фосфатазы. Показания Инфекции, вызванные МRSA. Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам. Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus, F.meningosepticum. Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis при аллергии к β-лактамам. Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации с гентамицином). Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на их стафилококковую этиологию: (инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином); катетер-ассоциированный сепсис; посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами); перитонит при перитонеальном диализе; фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии). Внутрь при антибиотик-ассоциированной диарее, вызванной С.difficile (псевдомембранозный колит). Профилактическое применение: профилактика раневой инфекции 130 при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения МRSA или при аллергии на β-лактамы; профилактика инфекционного эндокардита у пациентов высокого риска. Противопоказания: Аллергическая реакция на гликопептиды. Беременность (ванкомицин - I триместр). Грудное вскармливание. Предостережения Беременность. Достоверных клинических данных токсического действия ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать эти препараты беременным следует с осторожностью и только по жизненным показаниям ввиду возможного риска нейро- и ототоксического действия. Лактация. Гликопептиды в небольших количествах проникают в грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Педиатрия. Применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях. Гериатрия. У людей пожилого возраста, в связи со снижением функции почек, может потребоваться коррекция режимов дозирования. Отмечается повышенный риск ототоксичности. Нарушение функции почек. Более выражено при применении ванкомицина Риск развития повышен у пожилых, при заболеваниях почек в анамнезе, гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в сочетании с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид, этакриновая кислота). При применении гликопептидов рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в крови не должны превышать 10 мг/л. Нарушение слуха и вестибулярные расстройства. Могут быть обратимыми, реже возможно развитие необратимой глухоты. Предрасполагающие факторы: заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой кислотой. Внутривенное введение. При быстром в/в введении ванкомицина возможно развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии, гиперемии лица и верхней половины туловища (синдром "красного человека"). Данные реакции возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще - при применении недостаточно очищенных лекарственных форм препарата (выпускались раньше). При применении современных препаратов риск этого осложнения снизился. Для предупреждения подобных реакций рекомендуется медленная инфузия ванкомицина - в течение не менее 60 мин. Возможно также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). При применении тейкопланина риск развития реакций гиперчувствительности при в/в введении значительно меньше, поэтому препарат может вводиться струйно. Лекарственные взаимодействия При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков 131 увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов. Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов. Таблица 9 ЛС группы гликопептидов ЛС Ванкомицин Форма Пор. д/ин. 0.5г; 1.0г во флаконах. Пор. д/ин. 0.2г; 0.4г во флаконах. Тейкопланин Режим дозирования Внутривенно Взрослые: по 1.0г каждые 12 часов или по 0.5г каждые 6 часов. Для профилактики – 1.0г за 30-60 минут до вмешательства. Дети старше 1 месяца: 40-60мг/кг/сут (до 2.0г в сутки) за 4 введения. Перед введением разовая доза разводится в 200мл 5% р-ра глюкозы или физ.р-ра. Вводится не быстрее 60 минут Внутривенно Взрослые: 0.4г в 1-ый день, в последующие по 0.2г за 1 введение. При тяжелых инфекциях – три первых дозы по 0.4г каждые 12 часов, затем по 0.4г каждые 24 часа. При стафилококковом и энтерококковом эндокардите поддерживающая доза – до 12мг/кг/сут. Для профилактики – 0.4г за 30-60 минут до вмешательства. Дети младше 1 месяца: 16мг/кг/сут в первый день, затем по 8мг/кг/сут. Дети старше 1 месяца: три первых дозы по 10мг/кг каждые 12 часов, затем по 6-10мг/кг каждые 24 часа. Группа линкозамидов В группу линкозамидов входят природный линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, обладающие узким спектром антимикробной активности. Используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микрофлоры, особенно стафилококков, довольно быстро развивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами. Механизм действия Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных МО проявляют бактерицидный эффект. Спектр активности Чувствительны к линкозамидам: стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы – пептококк, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B.fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист, P.falciparum. 132 Фармакокинетика Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин всасывается значительно лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зависит от приема пищи. Линкозамиды распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением СМЖ (плохо проходят через ГЭБ). Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4-6 ч, клиндамицина - несколько меньше. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени. Нежелательные реакции ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндамицина). Аллергическая реакция: сыпь, покраснение кожи, зуд. Гематологические реакции: нейтропения (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями). Показания Стрептококковый тонзиллофарингит. Инфекции НДП: аспирационная пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры. Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу. Инфекции костей и суставов. Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцесс. Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции. Хлорохинорезистентная тропическая малярия (клиндамицин в сочетании с хинином). Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином). Бактериальный вагиноз (местно). Тяжелая угревая сыпь (местно). Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды, фторхинолоны). Противопоказания Заболевания ЖКТ в анамнезе – неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков. Аллергическая реакция на линкозамиды или доксорубицин. Беременность. Кормление грудью. Предупреждения Беременность. Проходят через плаценту и могут концентрироваться в печени плода. Применение не рекомендуется. Кормление грудью. Проникают в грудное молоко. Возможно влияние на кишечную флору, сенсибилизация ребенка. Применение не рекомендуется. Педиатрия. У новорожденных клиндамицин следует применять с осторожностью, так как клиндамицина фосфат для инъекций содержит бензило133 вый спирт, с которым связывают развитие синдрома фатальной асфиксии у новорожденных. Гериатрия. Информация о каких-либо особенностях эффекта отсутствует. Псевдомембранозный колит. При жалобах пациента на жидкий стул с примесью крови необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопию. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид. Нарушение функции почек. При терминальной почечной недостаточности может потребоваться уменьшение дозы линкозамидов. Нарушение функции печени. Поскольку линкозамиды метаболизируются в печени, при выраженных нарушениях ее функции может потребоваться понижение дозы ЛС. Лекарственные взаимодействия При одновременном использовании линкозамидов с ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно усиление нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид. При сочетании с опиоидными анальгетиками повышается риск угнетения дыхания, до апноэ. Каолин- и аттапульгитосодержащие противодиарейные ЛС уменьшают всасывание линкозамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч. Не рекомендуется сочетать линкозамиды с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма. Таблица 10 ЛС группы линкозамидов ЛС Линкомицин Клиндамицин Лекарственная форма Капс. 0,25 г; 0,5 г Пор. д/ин. 0,5 г Р-р д/ин. 30 % в амп. по 1 мл Капс. 0,075г; 0,15г и 0,3г Гран. д/сир. 0,075 г/5 мл. Р-р д/ин. 0,15 г/мл в амп. по 2 мл, 4 мл и 6 мл Крем вагин. 2 % Гель д/нар. 1 % Режим дозирования Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,5 г каждые 6-8 часов за 1 час до еды Дети: 30-60 мг/кг/сут за 3-4 приема Парентерально Взрослые: 0,6-1,2 каждые 12 ч Дети: 10-20 мг/кг/сут за 2 введения Внутрь (независимо от приема пищи) Взрослые: 0,15-0,6 г каждые 6 часов Дети: 10-25 мг/кг/сут (но не более 2,0 г) за 3-4 приема Парентерально Взрослые: 0,3-0,9г каждые 8 ч Дети: старше 1 мес: 20-40 мг/кг/сут (но не более 3,0 г) за 3-4 введения Местно Интравагинально на ночь 5 г крема (с помощью аппликатора) в течение 3-7 дней. Гель наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки 134 Группа хинолоны/фторхинолоны Строго говоря, это не антибиотики, а химиопрепараты, посколку получены синтетическим путем. Основа их структуры – налидиксовая кислота. Первыми препаратами налидиксовой кислоты были неграм, невиграмон. Фторированные производные налидиксовой кислоты дали начало этой группе АБ. Фторхинолоны появились в клинике в начале 80-х годов. Фторхинолоны во многом отвечают требованиям, предъявляемым к оптимальным АБП: высокий уровень активности, медленное развитие устойчивости к ним МО, оптимальная фармакокинетика и хорошая переносимость при длительном применении. Данные свойства в сочетании с высокой степенью проникновения в ткани и клетки обусловили высокую эффективность препаратов при тяжелых формах инфекций различной этиологии при практически любой локализации процесса. Важной особенностью их – активность в отношении штаммов бактерий с приобретенной устойчивостью ко многим известным АМП. Фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди АМП при лечении бактериальных инфекций. Классификация хинолонов В настоящее время эти препараты принципиально делят на 2 группы: 1-ая группа – нефторированные хинолоны, или препараты I-го поколения (налидиксовая кислота (неграм, невиграмон), пипемидиновая (пипемидовая, пипимиевая) кислота (палин), оксолиновая (оксолиниевая) кислота (грамурин). 2-ая группа – фторированные хинолоны, или фторхинолоны. В свою очередь, фторхинолоны подразделяют на: Монофторхинолоны, или фторхинолоны 1-го поколения (норфлоксацин (нолицин, норбактин, нороксин), офлоксацин (таривид, флоксин), пефлоксацин (абактал, пефлацин), ципрофлоксацин (ципробай, ципролет, цифран, ципро, ципроксин), ломефлоксацин (максакин) и др.). В некоторых руководствах эту группу фторхинолонов называют ранними, или старыми фторхинолонами. Дифторхинолоны, или препараты III поколения, или фторхинолоны: 2го поколения (левофлоксацин (левакин, таваник), спарфлоксацин (загам), моксифлоксацин (авелокс), гемифлоксацин и др.). В некоторых руководствах эту группу фторхинолонов называют поздними, или новыми (90-ые годы ХХ столетия) фторхинолонами. В настоящее время наиболее признано деление фторхинолонов на ранние (норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др.) и поздние (левофлоксацин, моксифлоксацин). Нефторированные хинолоны (I поколение) применяются ограниченно лишь для лечения инфекций МВП путей и кишечника (препараты 2-го ряда) из-за узкого спектра их активности, особенностей фармакокинетики и быстрого развития резистентности, носящей перекрестный характер в пределах всей группы. Поэтому на ЛС этой группы останавливаться не будем. Ранние фторхинолоны, разрешенные для клинического применения в 80-х годах, отличаются более широким спектром действия, высокой бактери135 цидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда ЛС двух лекарственных форм (в/в и внутрь) в сочетании с высокой биодоступностью дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая обходится на 2040% дешевле парентеральной. Вместе с тем к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов, прежде всего стрептококков и пневмококков. Описаны случаи неуспеха лечения фторхинолонами пневмококковых инфекций дыхательных путей. Невысокая активность фторхинолонов отмечается и в отношении стафилококков и энтерококков, поэтому они не рассматриваются в качестве адекватных средств при лечении этих инфекций. Ранние фторхинолоны также не обладают клинически значимой активностью в отношении анаэробных бактерий. Новые фторхинолоны, появившиеся в клинической практике в 90-х годах, характеризуются более высокой активностью в отношении Гр+ МО, некоторые также активны в отношении анаэробов. Механизм действия Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки – ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК (ее укладывание в спираль). Спектр активности Фторхинолоны имеют достаточно широкий спектр и относятся к АБ широкого спектра действия. Чувствительны к фторхинолонам: Большинство штаммов Гр– и ряда Гр+ аэробных бактерий, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Enterobacter spp., Ргоteus sрр., Klebsiella sрр., Shigella spp., Salmonella spp., Serratia spp., Providentia spp., Citrobacter spp., M.Morganii, Vibrio spp., Haemophillus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp., Staphylococcus spp. Наиболее чувствительны к фторхинолонам Гр– бактерии, главным образом семейства Enterobacteriaceae, в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений (!). Высоко чувствительны к фторхинолонам гонококки и менингококки. Менее чувствительны к фторхинолонам Acinetobacter spp. Чувствительны другие Гр– бактерии (С.jejuni, M.catarrhalis), в том числе H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы. В отношении Гр– бактерий наиболее активны ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, причем препараты 2-го поколения обычно более активны, чем препараты 3-го поколения (!). Умеренно чувствительны к фторхинолонам стрептококки (в том числе пневмококки), внутриклеточные возбудители (Chlamidia spp., Mycoplasma spp), M.Tuberculosis, быстрорастущие атипичные микобактерии. Р.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин. Некоторые новые фторхинолоны обладают слабой активностью в отношении Р.aeruginosa (спарфлоксацин, моксифлоксацин). 136 Малочувствительны к ранним фторхинолонам энтерококки, анаэробы, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori., U.urealyticum. В целом, активность фторхинолонов в отношении Гр+ бактерий менее выражена, чем в отношении Гр–. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. S.pneumonia и -гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем - и негемолитические стрептококки и энтерококки. По сравнению с ранними новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении Гр+ бактерий, прежде всего, пневмококков: активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза. Активность моксифлоксацина и гемифлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 4-16 раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. Наиболее выраженной активностью в отношении пневмококков среди новых фторхинолонов обладает гемифлоксацин. Новые фторхинолоны также обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков (моксифлоксацин, гемифлоксацин). Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и ряд новых препаратов активны в отношении микобактерий туберкулеза и других микобактерий. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ЛС 2-го поколения – умеренной, ЛС 3-го поколения – высокой (сравнимой с активностью макролидов и тетрациклинов). Анаэробы устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (напр., интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая клостридии и бактероиды, что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии. В пределах чувствительных видов МО возможны значительные штаммовые различия и колебания в степени чувствительности в зависимости от структуры фторхинолонов. Наиболее существенные изменения степени чувствительности бактерий в зависимости от структуры соединений отмечены среди Гр+ бактерий (прежде всего, стрептококков, а также стафилококков) и различных анаэробов. Фармакокинетика Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение – норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и простате, поэтому при лечении инфекционных процессов указанных локализаций этот препарат наиболее предпочтителен. Наибольших тканевых 137 концентраций достигают офлоксацин и ломефлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин проходят через ГЭБ. Степень метаболизма зависит от вида препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, менее активно – офлоксацин и ломефлоксацин. Со стулом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы. Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 34 ч (норфлоксацин) до 13 ч (пефлоксацин). При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин -10-30%, остальные препараты - менее 10%). Нежелательные реакции ЖКТ: изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: нейротоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация. Опорно-двигательный аппарат: артропатии, артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий. Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит. Сердце: удлинение интервала QТ на электрокардиограмме. Другие: наиболее часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз. Показания Показаниями для назначения фторхинолонов тяжелые ЛОР-инфекции (упорные отиты и синуситы, вызванные полирезистентными штаммами); инфекции нижних дыхательных путей: обострение ХОБЛ, нозокомиальная пневмония, легионеллез; кишечные инфекции, включая брюшной тиф, иерсиниоз, холеру; инфекции мочевыводящих путей; простатит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; гонорея; менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой; сепсис; инфекции у больных муковисцидозом, вызванные Р.aeroginosa; инфекции у больных с нейтропенией (лечение и профилактика); туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин – в качестве ЛС II ряда); норфлоксацин применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите. Область клинического применения Фторхинолоны применяются при лечении различных инфекций. Показана высокая эффективность ранних фторхинолонов при инфекциях любой локализации (внебольничных и госпитальных: ВДП и НДП, МВП, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальных и гинекологических инфекций, инфекциях, передающихся половым путем, кишечных инфекциях, 138 сепсисе, менингите). Наиболее хорошо исследованы ЛС 1-го поколения, причем каждый из них имеет определенные особенности, что позволяет осуществлять их дифференцированное применение. Основная область применения ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацииа – госпитальные инфекции. Ципрофлоксацин, обладающий наиболее высокой антимикробной активностью, может рассматриваться в качестве средства лечения наиболее тяжелых случаев. Ципрофлоксацин – одно из основных средств при лечении псевдомонадных инфекций: активность ципрофлоксацина in vitro в отношении Р.aeruginosa сравнима с активностью наиболее активных в отношении этого МО препаратов – цефтазидима и меропенема (!). Офлоксацин эффективен при осложненных инфекциях МВП. При внебольничных инфекциях дыхательных путей значение ранних фторхинолонов ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя – S.pneumonia. Фторхинолоны являются средствами выбора при инфекциях МВП, причем при этой патологии преимущество имеет норфлоксацин, т.к. наиболее высокие концентрации препарата создаются именно в моче. Фторхинолоны наиболее эффективные средства при лечении простатита. Важная область применения фторхинолонов – кишечные инфекции (в т.ч. для профилактики диареи путешественников). При этих заболеваниях препаратами выбора являются ципрофлоксацин и норфлоксацин. Наличие у некоторых фторхинолонов 1-го поколения (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию (см. ниже). В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при в/в и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь надо увеличить пероральную дозу препарата (напр., в/в 100мг = внутрь 250мг; в/в 200мг = внутрь 500мг, в/в 400мг = внутрь 750мг). Значение новых фторхинолонов в антимикробной терапии менее изучено. Препараты 2-го поколения фторхинолонов имеют более высокую активность в отношении Гр+ инфекций и, прежде всего, S.pneumonia. Поскольку новые фторхинолоны проявляют активность против возбудителей инфекций дыхательных путей, их часто называют «респираторными» фторхинолонами. Кроме того, некоторые препараты (моксифлоксацин, тровафлоксацин, гемифлоксацин) обладают также хорошей активностью в отношении анаэробных микроорганизмов и умеренной – против метициллинрезистентных стафилококков. Основное показание к назначению новых фторхинолонов в настоящее время – тяжелые внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекциях кожи и мягких тканей и урогенитальных инфекциях. Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин (левовращающий изомер офлоксацина). Кроме того, в настоящее время это единственный ЛС нового поколения, существующих в двух лекарственных формах, что делает возможным его применение при тяжелых инфекциях в 139 стационаре. В настоящее время хорошо изучены как левофлоксацин, так и моксифлоксацин, более того, последний выпускается в формах как для парантнрального, так и для перорального применения. В перспективе новые фторхинолоны могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза и урогенитальных инфекций (учитывая частое сочетание Гр+ или Гр– бактерий с атипичными МО – хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Перспективно также исследование эффективности некоторых новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) при эмпирический терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – тяжелой внебольничной пневмонии, госпитальной пневмонии, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций, а также инфекций у лихорадящих больных с нейтропенией. Таблица 11 Отличительные особенности и область клинического применения ранних фторхинолонов ЛС Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Норфлоксацин Отличительные особенности Наиболее высокая активность in vitro против грам-отрицательных бактерий. Двойной путь элиминации (моча и желчь). Взаимодействие с теофиллином (см.ниже). Применение внутрь и парентерально. Наиболее высокая активность против микроплазм, хламидий. Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%). Выведение с мочой. Не взаимодействует с теофиллином. Применение внутрь и парентерально. Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%). Метаболизирует в печени. Возможность применения внутрь и парентерально. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выведение с мочой. Применение внутрь. Высокие концентрации в моче и кишечнике. Плохо проникает в другие ткани и жидкости. Применение внутрь. 140 Область клинического применения Базовый фторхинолон – различные инфекции (в основном госпитальные). Инфекции в ОИТ терапии и реанимации. Кишечные инфекции. Инфекции, вызванные Р.aeruginosa. Различные инфекции (в основном госпитальные). Применение без коррекции дозы при печеночной недостаточности. Возможность применения при туберкулезе, хламидийной инфекции. Менингит, вызванный Г– флорой. Инфекции желчевыводяших путей. Назначение при печеночной недостаточности без коррекции дозы. Инфекции мочевыводящих путей. Возможность применения при туберкулезе Инфекции мочевыводящих путей. Кишечные инфекции. Таблица 12 Отличительные особенности и клинического применения новых фторхинолонов Спарфлоксацин Гатифлоксацин Лекарственные формы Характеристика антимикробной активности Доказанная эффективность Перспективное применение Левофлоксацин Моксифлоксацин Гемифлоксацин Внутрь Внутрь и внутривенно Повышенная активность в отношении пневмококков, стрептококков, хлам ид и и и микроплазм Внутрь (в перспективе в/в) То же -I- активность в отношении анаэробов и метициллинрезистентного S.aureus. Область клинического применения: Нетяжелые внебольничные Внебольничная Нетяжелые внеинфекции дыхательных пневмония. больничные инфекпутей. Инфекции МВП. Хронический бронции дыхательных Неосложненхит. Синусит. путей. ные инфекции кожи и мягНеосложненные Урогенитальные ких тканей. инфекции кожи и инфекции. мягких тканей. Инфекции МВП. Тяжелая внебольничная Воспалительные Воспалительные заболевания малого заболевания малого пневмония.Госпитальная пневмония. таза. таза. Смешанные инфекции Заболевания, переОстрый артрит, ос(аэробные и анаэробные) – дающиеся половым теомиелит. интраабдоминальные, мапутем. Госпитальная пнев- лого таза. Туберкулез. мония. Туберкулез. Противопоказания Аллергия, дефицит глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, беременность, детский возраст, кормление грудью. Предостережения Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам. Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костносуставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая кислота - до 1 года. Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не позволяет подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение муковисцидоза; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении). Гериатрия. У пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами. Нарушения функции почек и печени. Дозы фторхинолонов при тяже141 лой почечной недостаточности подлежат коррекции. Лекарственные взаимодействия Ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин) и повышать риск их токсических эффектов. Из-за антагонизма с производными нитрофурана следует избегать комбинаций этих ЛС. Ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении нужна коррекция дозы антикоагулянта. Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТ на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном назначении с ГКС повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых. При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с ЛС, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови. Таблица 13 ЛС группы фторхинолонов ЛС Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Норфлоксацин Лекарственная форма Табл.0.25г, 0.5г, 0.75г Р-р д/инф.0.1 и 0.2г во флак. 50 и 100 мл Концентрат д/инф.0.1г в амп. по 10мл. Табл.0.1г Табл.0.2г Р-р для инфузий 2мг/мл во флаконах Табл.0.2г,0.4г Р-р для инъекций 0.4г в амп. по 5мл. Р-р д/инф. 4 мг/мл во флаконах по 100мл Табл.0.2г Табл.0.4г Табл.0.8г Режим дозирования Внутрь Взрослые: 0.25-0.75г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.1г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.5г однократно. Внутривенно Взрослые: 0.2-0.4г каждые 12 часов (путем медленной инфузии в течение 1 часа) Внутрь Взрослые: 0.2-0.4г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.1г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.4г однократно. Внутривенно Взрослые: 0.2-0.4г/сут за 1-2 введения (путем медленной инфузии в течение 1 часа) Внутрь Взрослые: 0.8г на 1-ый прием, далее по 0.4г каждые 12ч. При о.цистите у женщин и при о.гонорее 0.8г 1 раз. Внутривенно Взрослые: 0.8г на 1-ое введение, далее по 0.4г каждые 12 часов (в/в – медленно в течение 1ч) Внутрь Взрослые: 0.2-0.4г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.4г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.8г однократно. 142 ЛС Ломефлоксацин Лекарственная форма Табл.0.4г Табл. 0.25г Табл. 0.5г Флак. 0.5г Левофлоксацин Режим дозирования Внутрь Взрослые: 0.4-0.8г в сутки за 1-2 приема. Острый синусит Взрослые: 0.5 г 1 раз в сутки 10 14 дней Обостение хронического бронхита Взрослые: внутрь 0.25- 0.5 г 1 раз в сутки 7-10 дней Внебольничная пневмония Взрослые: внутрь или в/в 0.25-0.5 г 1 раз всутки 7-10 дней Неосложненные инфекции мочевыводящих путей Взрослые: внутрь 0.25г 1 раз в сутки в течение з дней. При осложненных инфекциях курс лечения составляет 7-10 дней с увеличеснием при необходимости дозы Группа нитроимидазолов Препараты группы 5-нитроимидазола (5-НИМЗ) – высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. 5-НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и, соответственно, эффективны при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами. В 1957г. был синтезирован 5-НИМЗ – метронидазол, который уже в 1960г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции и до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании. Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных анаэробов. В течение последующих лет велись интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа. Наиболее широкое распространение и применение в медицинской практике, исходя из антимикробных и оптимальных фармакологических и токсикологических свойств, получили три препарата группы 5-НИМЗ – метронидазол – МДЗ, тинидазол – ТДЗ и орнидазол – ОДЗ. Механизм действия Механизм антимикробного действия Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системынитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате действия 143 нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК- и РНК-клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Спектр активности Нитроимидазолы активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы P.acnes. По действию на анаэробные бактерии 5-НИМЗ сопоставимы с клиндамицином, защищенными β-лактамами, несколько уступают карбапенемам и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин). Различие в активности зависит от свойств штаммов. Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) 5-НИМЗ активны в отношении Helicobacter spp., причем, наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicibacter pylori (H. pylori). Кроме того, препараты активны в отношении Gardnerella vaginalis. Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp, Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile; Peptococcus spp., PeptoStreptococcus spp. Среди возбудителей протозойных инфекций к 5-НИМЗ чувствительны: Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp. 5-НИМЗ не активны в отношении всех групп аэробных бактерий, включая микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, спирохеты, риккетсии; не активны в отношении плазмодиев малярии, не действуют на возбудителей микозов, вирусы и прионы. Фармакокинетика При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой – 60-80% от принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от ЛС составляет от 6 ч до 14 ч. У новорожденных может возрастать до 1 сут. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимида144 золов не изменяется. Нежелательные реакции ЖКТ: неприятный вкус во рту, боли в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки. Аллергические реакции: сыпь, зуд. Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения. Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения. Показания Анаэробные или смешанные аэробноанаэробные инфекции различной локализации: инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга); интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза; инфекции полости рта; псевдомембранозный колит; периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах. Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга). Эрадикация Н.руlori при язвенной болезни (в сочетании с другими ЛС). Противопоказания Аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется. Беременность (I триместр). Грудное вскармливание. Предостережения Аллергия. Перекрестная ко всем нитроимидазолам. Беременность. Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте показаны мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в первом триместре беременности, во втором и третьем триместре их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. Лактация. Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 1020% от концентраций в крови матери. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется. Педиатрия. Следует учитывать возможность кумуляции нитроимидазолов. У новорожденных период полувыведения может увеличиваться до 1 сут и более. Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться снижение дозы нитроимидазолов. Нарушения функции печени. При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы. 145 Заболевания ЦНС. Следует применять с осторожностью, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью и у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков. Нарушения кроветворения. Следует применять с осторожностью, так как при исходных нарушениях кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении. Стоматология. Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые нарушения. Сухость во рту способствует развитию кариеса, заболеваний околозубных тканей и кандидоза полости рта. Лекарственные взаимодействия Метронидазол и тинидазол нарушают метаболизм алкоголя и вызывают дисульфирамоподобные реакции. Нитроимидазолы могут усиливать эффект непрямых антикоагулянтов. Активность нитроимидазолов снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) и повышается на фоне применения ингибиторов этих ферментов (циметидин и др.). Таблица 14 ЛС группы нитроимидазолов Международное непатентованное название (МНН) Метронидазол Metronidazole Тинидазол Tinidazole Орнидазол Ornidazole Ниморазол Nimorazole Тернидазол Ternidazole Лекарственные формы Примечание Таблетки по 0,2–0,6 г Раствор для инъекций (5 мг/мл), свечи, глобули, 1% желе, 1% крем Таблетки 0,3–0,5г Таблетки 0,5г Таблетки 0,25; 0,5г Таблетки вагинальные: 0,2г тернидазола+неомицин, нистатин, преднизолон Несовместим с алкоголем (дисульфирамподобные реакции) Несовместим с алкоголем Совместим с алкоголем Несовместим с алкоголем Применение только местно Дозы и пути введения зависят от инфекции. Группа оксазолидинов Из оксазолидинонов, являющихся одной из новых групп синтетических АМП, в клинике применяется линезолид. Основное значение он имеет как препарат для терапии инфекций, вызванных полирезистентными Гр+ кокками. Механизм действия Линезолид оказывает преимущественно бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка. В отношении пневмококка, B.fragilis и C. perfringens действует бактерицидно. Перекрестной резистентности с другими классами АМП не отмечено. Спектр активности Чувствительны к линезолиду: подавляющее большинство аэробных и анаэробных Гр+ МО, включая Staphylococcus spp. (в том числе MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), S.pneumoniae (в том числе АРП), Streptococcus spp., Nocardia spp., 146 Corynebacterium spp., L.monocytogenes, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. Устойчивы к линезолиду: большинство Гр– микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M. catarrhalis, H.influenzae, Legionella spp., N. gonorrhoeae, B. pertussis, F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых Гр– анаэробов (Bacteroides spp., Prevotella spp., F. nucleatum). Фармакокинетика При приеме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 100 %, не зависит от пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч. Распределяется во многих тканях и средах организма. Связывание с белками достигает 31 %. Метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно с мочой в основном в неактивном состоянии. Период полувыведения - 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функции почек и печени. Нежелательные реакции ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса. Кровь: обратимая анемия и тромбоцитопения. Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина в крови. ЦНС: головная боль. Показания Инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными кокками, включая MRSA; Enterococcus spp., включая ванкомицинорезистентные штаммы; S.pneumoniae; осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничная и нозокомиальная пневмония. При доказанной или предполагаемой сопутствующей Гр– инфекции необходимо дополнительное назначение АБ, активных в отношении Гр– флоры. Противопоказания. Аллергическая реакция на линезолид. Предупреждения Беременность. Исследований безопасности у беременных не проводилось, поэтому не следует назначать линезолид при возможности проведения альтернативной терапии. Кормление грудью. Нет данных по проникновению линезолида в грудное молоко, в связи с чем кормящим женщинам можно применять только в случае крайней необходимости. Кровь. Может развиться обратимая анемия и/или тромбоцитопения (риск выше при длительной терапии), поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения, анемией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, или при терапии линезолидом более 2 нед необходимо контролировать число тромбоцитов и уровень гемоглобина. Лекарственные взаимодействия Линезолид в растворе для инфузий несовместим с цефтриаксоном, амфотерицином В, диазепамом, пентамидином, фенитоином, эритромицином и 147 ко-тримоксазолом. Линезолид является слабым обратимым ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может приводить к умеренному усилению прессорного эффекта допамина, псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Такова краткая характеристика основных групп антибиотиков. Мы сознательно на останавливались на таких АБ, как ко-тримоксазол, рифампицин, хлорамфеникол и др., поскольку их применение в настоящий день ограничено их токсичностью и наличием более эффективных и безопасных ЛС. В любом случае приведенная информация является справочной и она может быть почерпнута, обновлена и восстановлена из справочников, журнальных статей, интернета и других медицинских источников, в том числе, из информации медицинских представителей фармацевтических компаний. Следует учесть, что ни один справочник по антибактериальной терапии не может (и не должен) содержать всю информацию о всех современных антибактериальных средствах, поскольку появляются новые препараты, новые формы выпуска, новые методики введения достаточно часто и быстро. Гораздо более важным является тактика выбора АБ и тактика самой АБТ. Основные положения этих вопросов будут рассмотрены ниже. 148 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТАКТИКИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБЫ ЕЕ ПРОВЕДЕНИЯ Проблемы совершенствования антибактериальной терапии Создание новых антибактериальных препаратов (АБП, или АП), широкое их использование при лечении инфекций и достигнутые в этой области результаты не привели к существенному снижению смертности от заболеваний, вызываемых различными микроорганизмами (пневмонии, сепсиса, туберкулеза) и она остается высокой. Вызывает тревогу распространение инфекций и в других странах. В сообщении специальной комиссии США прямо говорится о зловещей угрозе появления и распространения инфекций, угрожающих здоровью и безопасности страны. Распространение врожденных и приобретенных иммунодефицитов повысило эпидемиологическое значение условно-патогенных микроорганизмов и так называемых оппортунистических инфекций, способных вследствие снижения естественной резистентности организма вызывать тяжелые инфекции, в том числе госпитальные, послеоперационные гнойные осложнения, сепсис. Среди возбудителей все чаще встречаются энтерококки, энтеробактер, ацинетобактер, цитробактер, серрация, моракселла, бартонелла, протей, синегнойная палочка, пневмоцисты и др. По-прежнему высока частота встречаемости стафилококков, в том числе метициллинрезистентного золотистого стафилликокка, кишечной палочки. Часто возбудителями инфекций являются ассоциации микроорганизмов, внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, легионеллы, микобактерии). Участились болезни, передаваемые половым путем. С хламидийной инфекцией в настоящее время связывают более 20 клинических синдромов, протекающих с поражением бронхолегочной и мочеполовой систем, суставов, органа зрения и др. Неуклонно растет число ВИЧинфицированных. Многие микроорганизмы меняют свойства, приобретают или усиливают патогенность (микобактерии туберкулеза, гемофильная палочка, пневмококки, синегнойная палочка и др.). С середины 80-х годов в ряде развитых стран вновь вспыхнул интерес к стрептококкам группы А в связи с появлением необычных форм так называемой инвазивной стрептококковой инфекции, ставшей предметом обсуждения на специальном Международном симпозиуме. Ряд типов этого стрептококка вызывает тяжелые заболевания, характеризующиеся бактериемией, высокой лихорадкой, некротизирующим фасциитом, септическим артрозом, поражением внутренних органов, синдромом токсического шока и высокой (до 20%) летальностью. По данным эпидемиологов, случаи подобной агрессивной стрептококковой инфекции наблюдались и в прошлом, некоторые авторы называли ее септической скарлатиной. В настоящее время стрептококковая инфекция рассматривается как актуальная медицинская и социальная проблема здравоохранения и включена в сферу наблюдения ВОЗ. Значительные изменения произошли с туберкулезной инфекцией. В 149 связи с нарастанием лекарственной резистентности микобактерии туберкулеза (до 20% штаммов, выделяемых от больных) инфекция часто обретает злокачественное течение, участились деструктивные формы, растет летальность, несмотря на комплексную терапию, включающую одновременно до 4-5 АБП. Установлены новые данные о роли инфекции при заболеваниях, которые ранее не ассоциировались с инфекционными агентами. На сегодняшний день неоспоримым выглядит факт, что развитие язвы 12ПК и желудка, хронического гастрита часто связано с поражением слизистой оболочки микроорганизмами Неlусоbасtег руlori. Это открытие, как теперь считают, привело к "настоящей революции в гастроэнтерологии и к переосмыслению взглядов на патогенез язвенной болезни и хронического гастрита". Не без оснований предполагается, что в ряде случаев развитие аденокарциномы и лимфомы желудка связано также с хеликобактериозом. С конца 80-х годов в литературе дискутируется вопрос о возможной связи воспалительных изменений в основании атеросклеротических бляшек коронарных артерий сердца с инфекцией Chlamidia pneumoniae; изучается эффективность АП в комплексной терапии ИБС. Основные трудности современной антибактериальной терапии обусловлены глобальным распространением приобретенной устойчивости микроорганизмов к АП; особую тревогу вызывает уже нередко наблюдающееся повышение резистентности к ведущим АП – цефалоспоринам, макролидам и фторхинолонам. В условиях все расширяющегося применения АП противодействие развивающейся антибиотикоустойчивости микроорганизмов осуществляется путем синтеза и производства АП новых химических структур, не подверженных микробной агрессии. В отношении -лактамных АП это дополняется использованием ингибиторов -лактамаз. За последние десятилетия группа пенициллинов пополнилась препаратами, активными в отношении синегнойной палочки и некоторых других грамотрицательных бактерий (азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, тикарциллин). Созданы фиксированные комбинации пенициллинов широкого спектра действия с ингибиторами -лактамаз (аугментин, уназин, тиментин, и др.). Ведущее место в химиотерапии инфекций постепенно заняли цефалоспорины четырех поколений, причем представители четвертого поколения цефпиром (кейтен) и цефепим обладают более широким спектром действия и большей устойчивостью к -лактамазам. Значительным приобретением для клиники стали карбапенемы: имипенем, применяющийся только в комбинации с ингибитором дегидропептидазы циластатина, меропенем, эртапенем и др. Пережили "второе рождение" макролиды, появились препараты, превосходящие по своим фармакокинетическим качествам "старые" макролиды, – джозамицин, кларитромицин, ровамицин, азитромицин и др. Особое место среди АП завоевала группа фторхинолонов – препаратов с принципиально новой химической структурой и уникальным механизмом 150 действия. Наибольшее применение из «ранних» фторхинолонов в нашей стране получили ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксаинн и норфлоксацин. Получены «поздние» фторхинолоны, спектр дйествия которых расширен в отношении граммположительной флоры, атипичных микроорганизмов и анаэробов. Несмотря на серьезные побочные эффекты, гликопептид ванкомицин является сегодня практически наиболее надежным АБП при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами стафилококка и энтерококка. Созданный в последние годы тейкопланин обладает некоторыми преимуществами перед ванкомицином, менее токсичен, может вводиться не только внутривенно, но и внутримышечно, более удобен для больного благодаря однократному введению суточной дозы. Для борьбы с полирезистентными штаммами стафилококка созданы линезолид, хинупристин/дальфопристин, мупироцин. Причины возникших трудностей в антибактериальной терапии Причины возникших трудностей в антибактериальной терапии имеют четыре аспекта: со стороны микроорганизма, со стороны врача, со стороны пациента и со стороны государства. Микроорганизм. Микроорганизм является живым существом и меняет свои свойства в процессе естественной своей эволюции, а также под воздействием факторов окружающей среды. Поскольку антибиотики были созданы для уничтожения патогенных микроорганизмов, они напрямую влияют на условия их проживания. Поэтому микроорганизмы изменяют свои свойства для выживания в этих условиях – изменяют структуры микробной стенки, мембран, в результате чего антибиотик не может связаться с данными структурами; продуцируют вещества (в частности, лактамазы), разрушающие антибиотики и т.д. В результате этого микроорганизмы повышают свою вирулентность, изменяют среду обитания, а антибактериальная терапия становится мало- или неэффективной. Уже было сказано, что антибиотики, пожалуй, единственная группа лекарственных средств, активность которых не является константной величиной, а постоянно снижается, причем скорость снижения зависит во многом от частоты и распространенности использования того или иного антибиотика. И если, например, применение ацетилсалициловой кислоты в качестве болеутоляющего или жаропонижающего свойства не утратило своего значение после более 100-летнего ее применения, то применение природных пенициллинов, тетрациклинов в течение 50-60 лет сделало их неэффективными в большинстве случаев бактериальных инфекций. Именно с этим связан отказ от применения их в тех ситуациях, при которых они раньше считались чуть ли не панацеей. По той же причине признано мало- или неэффективным стало использование цефалоспоринов I и II поколений при инфекциях нижних дыхательных путей, по крайней мере, в качестве монотерапии. Врач. Со стороны врача главными ошибками являются назначение антибиотиков в тех ситуациях, где они не показаны, или назначение неподобающих антибиотиков тогда, когда они необходимы. Большинство заболеваний, например, верхних дыхательных путей имеют вирусную этиологию, где 151 антибиотики абсолютно неэффективны. Назначение же антибиотиков в таких ситуациях с профилактической целью имеет определенные показания и должно быть строго ограничено. В отношении назначения неподобающих антибактериальных препаратов будет сказано ниже. Кроме того, врачами неверно проводится оценка эффективности назначенной антибактериальной терапии. Она должна проводиться не позднее 3их суток, за исключением некоторых заболеваний (например, сепсис, инфекционный эндокардит), где оценка проводится к концу 1-ой недели. Если нет явного улучшения в состоянии больного, должен приниматься вопрос о смене антибактериальной терапии («не тем лечим или не то лечим»). Безусловно, немаловажную роль играет, к сожалению, низкая осведомленность врача об этиологии заболевания (возбудителях), его патогенезе, а также о собственно самих антибактериальных препаратах. Пациент. До сих пор у пациентов существуют предрассудки о безусловном вреде антибиотиков, об их пагубном влиянии на иммунитет; отсюда существует боязнь приема антибиотиков. Выше уже было сказано, что антибиотики не оказывают угнетающего действия на иммунную системе. А в отношении их безопасности в целом, то следует сказать, что вообще не существует абсолютно безопасного и абсолютно эффективного лекарственного средства. По этой же причине больные принимают прописанные им антибиотики в течение более короткого срока, чем это предусмотрено, – до улучшения состояния. Последнее не означает элиминации возбудителя из организма, что при ближайших неблагоприятных условиях может привести к повторному заболеванию и, тем самым, к хронизации патологического процесса. К сожалению, до сих пор широко распространено самолечение, когда сам больной покупает себе антибактериальное средство и самостоятельно начинает его прием. В отношении антибактериальной терапии широко распространен такой вариант самолечения, как консультация с врачом по телефону, когда антибактериальная терапия назначается без учета многих факторов возникновения заболевания, конкретной клинической картины и подобающего контроля за эффективностью проводимой терапии. Государство. Следует пересмотреть политику свободного отпуска (без рецепта) из аптек антибактериальных препаратов. В настоящее время любой пациент может приобрести любой антибиотик, что способствует процветанию самолечения. Антибактериальная терапия должна назначаться только врачом и проводиться под его контролем. Ряд антибактериальных препаратов следовало бы вовсе изъять из аптек и запретить их применение в амбулаторных условиях (аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы и ряд других). Здесь перечислены только основные, лежащие на поверхности причины снижения эффективности антибактериальной терапии. Конечно, они более многообразны и тесно переплетены друг с другом. Автор не ставил перед собой задачу перечислить их всех. Важно в очередной раз поднять проблему и наметить пути ее решения. 152 Возможности решения проблемы на современном этапе Возможности совершенствования химиотерапии инфекций только путем создания новых, более эффективных АБП весьма ограничены, так как для этого необходимы значительные материальные ресурсы, сложные научные разработки, высокая дорогостоящая технология; подсчитано, что для получения и выпуска принципиально нового АБП требуется до 1млрд. (!) долларов США. Поэтому представляется целесообразным повсеместно использовать иные, может, и не менее эффективные пути оптимизации антибактериальной терапии. Эмпирическое назначение АБП. Чаще всего, в основе антибактериальной терапии лежит эмпирический («случайный») выбор. Но при этом надо помнить, что эмпирическая терапия должна базироваться на сведениях, полученных в проспективных исследованиях. Планируя эмпирическую антибиотикотерапию, врач должен задать себе следующие вопросы. 1. Является ли данное заболевание инфекционным или оно другой природы? 2. Если заболевание инфекционное, то является ли его возбудителем бактерия или другой инфекционный агент (АБП действуют только на бактериальных возбудителей)? 3. Если заболевание вызвано бактериальной флорой, то какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание? 4. Эффективность каких антибиотиков доказана в рандомизированных клинических исследованиях? 5. Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим антибиотикам? 6. Какие имеются локальные данные о его чувствительности? Наиболее трудный вопрос, так как в поликлиниках и стационарах нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (но не контаминирующей микрофлоры) к АБП. То есть эмпирическая АБТ должна базироваться на научных данных и не должна, по сути, называться «случайной», а быть, как минимум, адекватной. К сожалению, врачи, мягко скажем, мало информированы не только о том, какой вероятный возбудитель может быть у конкретного больного, но и о том, какие возбудители, в целом, вызывают тот или иной инфекционный процесс той или иной локализации. В целом, эмпирическая терапия многих инфекций обосновывается совокупностью данных об эпидемиологической обстановке, особенностями клинической картины и патогенеза заболевания, иммунного статуса больного, его возрастом и местом заболевания (в больнице, в коллективе, в домашних условиях и т.п.). Очень важна микробиологическая диагностика инфекций, которая в настоящее время применяется крайне ограниченно. Но в тех ситуациях, когда взятие материала не представляет больших трудностей и доступна, она должна проводиться всегда (имеются в виду, прежде всего, инфекции верхних дыхательных путей). Во многих случаях выделение или распознавание этиологического агента связано со значительными трудностями. Примером в 153 этом отношении могут быть многие заболевания: пневмонии, сепсис, различные хирургические инфекции, хламидиоз, заболевания, вызванные микробами-оппортунистами, и др. Деэскалационная терапия. В настоящее время для лечения больных с тяжелыми бактериальными инфекциями в стационарных условиях применяется так называемая деэскалационная терапия. Суть ее заключается в изначальном назначении нескольких антибактериальных препаратов, совместное применение которых способно максимально охватить своим действием весь спектр микроорганизмов, могущих играть этиологическую роль в возникновении имеющегося заболевания. Прежде всего, это касается Грамм+ и Грамм– микроорганизмов, а также атипичных и анаэробных микробов. Следует иметь ввиду, что при возникновении инфекции в стационаре, а также при эмидемиях гриппа большое значение отводится золотистому стафилококку, в том числе и метициллинрезистентному (MRSA). Базируется такая терапия на следующих постулатах: у больного налицо бактериальная инфекция; мы не знаем точно, какой или какие возбудители вызвали данный патологический процесс, но скорее всего при тяжелых инфекциях мы имеем дело со смешанной микрофлорой; неназначение адекватной антибактериальной терапии в первые 8 часов от поступления больного могут иметь тяжелые последствия (вплоть до гибели пациента). Повышение эффективности антибактериальной терапии путем комбинации антибактериальных средств используется давно. Известна эффективность ряда комбинаций, в том числе фиксированных: пенициллины и цефалоспорины с ингибиторами -лактамаз и др. Получила признание эмпирическая комбинированная терапия многих, особенно тяжело протекающих заболеваний. Сочетание определенных АП является одним из путей преодоления антибиотикорезистентности. Одновременное применение двух или более АП обосновывается или их синергизмом, или полимикробной этиологией заболевания. Наиболее распространенное сочетание пениииллинов или цефалоспоринов с аминогликозидами, апробированное в течение многих лет, в последнее время подвергается ревизии, так как в ряде исследований выяснилось, что ни один штамм, устойчивый к цефтазидиму или цефотаксиму, не обладал чувствительностью к гентамицину или тобрамицину. В таких случаях при тяжелых формах инфекции считается предпочтительным применение карбапенемов или других резервных антибиотиков или же гентамицин заменяется на другой аминогликозид, например, на амикацин. Сложно перечислить все возможные комбинации АБП, поскольку составление комбинации всегда требует индивидуального подхода. В любом случае следует назначать антибактериальные препараты, которые смогут перекрыть весь спектр возможных возбудителей. Если, например, применяется комбинация аминогликозида и цефалоспорина при абдоминальном сепсисе, 154 то целесообразно дополнить ее метронидазолом, учитывая частое участие в воспалительном процессе анаэробной флоры. Следует придерживать следующих основных правил: нерациональным считается назначение бактериостатических и бактерицидных АБП, поскольку остановка роста и размножения микроорганизма, вызываемая бактериостатиками, делает МО «невосприимчивым» к бактериоцидикам; не следует назначать АБП со схожим спектром действия, например, пенициллины и цефалоспорины I-IIIА поколений; не следует назначать АБП со схожими побочными эффектами; желательно назначать АБП с разными механизмами действия. В связи с этим большой популярностью пользуются аминогликозиды, обладающие двумя механизмами действия (подавление синтеза белка на рибосомах и воздействие на цитоплазматическую мембрану МО). Аминогликозиды успешно сочетаются в комбинированной терапии с полусинтетическими пенициллинами (против энтерококка), с карбенициллином или цефтазидимом (против синегнойной палочки), с рифампицином или ванкомицином (против метициллинрезистентного стафилококка). Комбинации могут повышать эффективность и таких мощных препаратов, как карбапенемы, цефпиром. При необходимости в ряде случаев аминогликозиды в комбинированной терапии могут быть заменены фторхинолонами, которые, в свою очередь, обладают уникальным механизмом действия (подавление фермента ДНК-гираза МО). При достижении терапевтического эффекта один из антибиотиков может быть отменен (деэскалация терапии). Следует отметить, что решение об отмене того или иного антибиотика зачастую носит эмпирический характер, поэтому к нему следует относиться осторожно и приниматься индивидуально, учитывая возможность реинфекции. Ступенчатая терапия Ступенчатая терапия – двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. Следует иметь в виду, что угрожающие жизни инфекции, такие как бактериальный эндокардит, менингит и др., на протяжении почти всего курса антибактериальной терапии требуют назначения парентеральных антибиотиков, тогда как при инфекциях мочевыводящих путей могут быть с самого начала назначены оральные препараты. Сроки и условия перевода пациента на пероральный прием антибиотиков Важным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения антибиотика. 155 Таблица 1 Критерии перевода больного на пероральный антибиотик Основные (клинические) Дополнительные МикробиолоФармакологические гические Температура тела <38oС в течении 24-48 ч Возбудитель выделен Наличие соответствуюТенденция к нормализации клинического или нет щего антибиотика анализа крови, СРБ Известна чувствиДостаточная биодоступУлучшение/стабилизация клинической тельность возбудите- ность антибиотика картины ля к антибиотикам Спектр активности анВозможность перорального приёма пищи Моно- или комбини- тибиотика и жидкости рованная антибиотиОтсутствие нарушения всасывания в ЖКТ котерапия Низкая вероятность лекарственных взаимодействий Требования к оральным антибиотикам Выбирая оральный антибиотик, необходимо учитывать его спектр активности, фармакокинетические характеристики, взаимодействие с другими препаратами, переносимость, а также достоверные данные о его клинической эффективности при лечении конкретного заболевания. Оральные антибиотики отличаются друг от друга по биодоступности. Таблица 2 Биодоступность отдельных оральных антибиотиков 100-80% Цефаклор Цефалексин Хлорамфеникол Ципрофлоксацин Клиндамицин Доксициклин Офлоксацин Амоксициллин Триметоприм 80-50% Цефтибутен Диклоксациллин <50% Ампициллин Цефиксим Цефподоксим Цефуроксим аксетил Оксациллин Норфлоксацин Феноксиметил-пенициллин Эритромицин Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, ее необходимо учитывать и при определении дозы. При назначении антибиотика врач должен быть уверен, что его концентрация в очаге инфекции будет превосходить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Выбор оптимального антибиотика для ступенчатой терапии является непростой задачей. Р. Jewesson приводит характеристики "идеального" перорального антибиотика для второго этапа ступенчатой терапии: Оральный антибиотик тот же, что и парентеральный. Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания. Наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т.д.). Высокая биодоступность. 156 Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания. Хорошая переносимость при пероральном приеме. Длительный интервал дозирования. Низкая стоимость. Варианты ступенчатой терапии В зависимости от орального АБ выделяют 4 варианта ступенчатой терапии: парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью; парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный АБ имеет низкую биодоступность; парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью; парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ имеет низкую биодоступность. С теоретической точки зрения идеальным является первый вариант. Второй вариант ступенчатой терапии приемлем при инфекциях легкой или средней тяжести, когда возбудитель высоко чувствителен к применяемому оральному антибиотику, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как не все парентеральные антибиотики имеют пероральную форму. Клиническая эффективность ступенчатой терапии при различных инфекциях была доказана в ходе многочисленных исследований. Ступенчатая терапия является фармакоэкономически обоснованным режимом антибактериальной терапии, обеспечивающим преимущества, как для пациента, так и стационара. Ступенчатая терапия может применяться в любых лечебных учреждениях, она не влечет за собой дополнительных вложений и затрат, а требует лишь изменения привычных подходов врачей к проводимой антибактериальной терапии. Ротация антибиотиков Пристального внимания заслуживает упорядочение профилактического использования АБП, особенно в хирургической практике. Показания, выбор препарата, его дозы и сроки применения необходимо индивидуализировать с учетом установленной или предполагаемой микрофлоры, возраста и общего состояния больного, его иммунного статуса, конкретных условий, предрасполагающих к развитию инфекции (факторов риска). Проблема профилактического применения АБП привлекает внимание со времени их создания, но многие практические вопросы и в настоящее время остаются нерешенными. Периодически публикуются методические рекомендации по рациональному подходу к антибиотикопрофилактике инфекционных осложнений в хирургии, основными показаниями к антибиотикопрофилактике считают наличие высокого риска развития послеоперационной инфекции, особенно непосредственной угрозы жизни или здоровью больного. 157 Широкое нерациональное применение АБП с профилактической целью неизбежно ведет к селекции резистентных штаммов и повышает вероятность суперинфекции у оперированных больных. Беспорядочное применение АБП, в том числе и с профилактической целью, является одной из причин развития резистентных штаммов МО, что ведет к увеличению количества различных эндогенных инфекций: нагноений, пневмоний, урологических инфекций, сепсиса и др. В связи с этим предлагается так называемая ротационная тактика применения антибиотикоа. Суть ее заключается в том, что через определенный промежуток времени (1-3 месяца) антибиотик, применямый для профилактики в хиругии сменяется на другой, например, цефуроксим на цефотаксим, цефотаксим на цефопиразон и т.д. Ротация антибиотиков целесообразна и для отделений реанимации и интенсивной терапии лицам, которым установлены катетеры (подключичный, мочевой и др.). Постантибиотический эффект Некоторые АП из группы фторхинолонов, аминогликозидов и новых макролидов дают так называемый постантибиотический эффект, т.е. способны продолжать действовать определенное время после отмены препарата. На этом эффекте основано проведение коротких (3-4 дня) курсов лечения (например, фторхинолонами ряда урологических заболеваний). При заболеваниях, требущих длительного лечения, например болезни Рейтера – 1-1,5 месяца) макролид азитромицин в дозе 1грамм может применяться однократно каждые 5-7 дней. Это повышает комплаентность пациентов и удешевляет лечение. Уровни антибактериальной терапии Многие трудности и недостатки в проведении антибактериальной терапии обусловлены несовершенством ее организации. Немалая роль в возникновении таких трудностей принадлежит часто бездумному и бесконтрольному применению АБП. Показательным примером роли тактики в использовании АБП могут служить наблюдения, проведенные в Финляндии, где в период увеличения новыми макролидами было отмечено заметное нарастание резистентности к ним -гемолитического стрептококка группы А. После проведенной разъяснительной работы с врачами о необходимости прекращения применения макролидов только при двух заболеваниях – тонзиллофарингите и пиодермии – количество резистентных к макролидам указанных микроорганизмов снизилось с 19 до 8,6%. Использование новых АБП, как показывает практика, часто выходит из-под контроля руководителей лечебной работы и ведущих специалистов. Группа резервных препаратов часто существует лишь формально. Контроль за распространением устойчивых штаммов в лечебном учреждении и в регионе, как правило, отсутствует. Нерациональному использованию АБП, как уже было сказано выше, способствуют их безрецептурная продажа, широкое использование антибиотиков в животноводстве с целью ускорения роста молодняка и в других нелечебных мероприятиях. Сохраняются разобщенность 158 врачей-клиницистов и клинических микробиологов, а также недостаточный уровень знаний и практических навыков у клиницистов по вопросам бактериальной резистентности и госпитальной эпидемиологии. В ряде крупных медицинских учреждений, особенно имеющих специально подготовленного врача-фармаколога, прошедшего подготовку по проведению антибактериальной терапии, могут быть применены уровни антибактериальной терапии Первый уровень – практикующий врач назначает наиболее адекватные АБП, их спектр обычно перекрывает абсолютное большинство потенциальных возбудителей. В этот список входят, как правило, препараты с наименьшим побочным действием и наиболее экономически рентабельные. Второй уровень – лечащий врач совместно с заведующим отделением назначает АБП широкого спектра с большими побочными эффектами и более дорогой по стоимости. Третий уровень: ординатор совместно с консультантом (ведущим специалистом) назначает новейшей генерации препарат (препараты), отличающийся необычным спектром действия, более частыми или опасными побочными эффектами и наиболее редко используемый из-за высокой стоимости. В тяжелых ситуациях терапия должна начинаться со второго или третьего уровня. Таким образом достигается рациональное использование имеющегося, часто дорогостоящего арсенала АБП. Это только самые основные пути оптимизации антибактериальной терапии. Определенный опыт организации антибиотикотерапии приобретен, необходимо лишь его распространить на лечебную сеть. Тактика антибактериальной терапии при наиболее частых амбулаторных заболеваниях в практике врача-терапевта Тактика антибактериальной терапии при амбулаторных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей Инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, относятся к наиболее частым заболеваниям человека. Большая часть этих инфекций встречается в амбулаторной практике, т.е. относится к внебольничным. Они имеют важное значение не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, так как характеризуются высокой частотой как у детей, так и у взрослых, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации и возникновения хронических воспалительных заболеваний. Кроме того, наибольшая частота назначаемых антибиотиков приходится на амбулаторную практику и в этой связи необходимо учитывать их влияние на экологию и эпидемиологию микробной резистентности. Хотя проблемы резистентности микроорганизмов специалисты ранее обычно обсуждали в аспекте госпитальных инфекций, тенденции 90-х годов прошлого столетия заставили обратить внимание на проблему резистентности в популяции как результата широкого, иногда чрезмерного использования антибактериальных 159 препаратов. Примером может служить глобальный рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину и многим антибиотикам других групп, пиогенного стрептококка к макролидам, кишечной палочки к ампициллину, гонококков к бензилпенициллину. Таблица 3 Рекомендации по ограничению использования антибиотиков при внебольничных респираторных инфекциях Заболевания Ринит Фарингит Ларингит Трахеит Острый бронхит ОРВИ, грипп Примечания Преимущественно вирусная этиология Преимущественно вирусная этиология. Антибиотики показаны при бактериальной этиологии – β-гемолитический стрептококк группы А Вирусная этиология Вирусная этиология Преимущественно вирусная этиология. В контролируемых исследованиях не установлено преимущество антибиотика по сравнению с плацебо Антибиотики не предотвращают развитие бактериальных осложнений вирусных респираторных инфекций Таблица 4 Наиболее значимые возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей ТонзиллоОстрый фарингит средний отит Streptococcu Streptococcus s pyogenes pneumoniae Haemophilus Вирусы influenzae Moraxella catarrhalis Синусит Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis в ассоциации с анаэробами Обострение ХОБЛ Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis, у пожилых + Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae Пневмония Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae, реже – Staphylococcus aureus Legionella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Инфекции дыхательных путей являются самыми частыми инфекционными заболеваниями у человека. Этиология внебольничных респираторных инфекций непосредственно связана с нормальной микрофлорой "не стерильных" верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние дыхательные пути вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии и бронхита) являются Streptococcus pneumoniae, 160 Haemophilus influenzae, реже встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенное значение в этиологии имеют атипичные возбудители – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila. Ведущим бактериальным возбудителем тонзиллофарингита является бета-гемолитический стрептококк группы А. Streptococcus pneumoniae – самый частый возбудитель внебольничной пневмонии, острого среднего отита и синусита у лиц всех возрастных групп (30-50%) и второй по частоте возбудитель обострения ХОБЛ. Наиболее важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах Западной Европы и США частота устойчивости пневмококков к пенициллину достигает 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в РБ не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью – 10-20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией βлактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке – пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибиторзащищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также не активны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколения, макролидам, тетрациклинам. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой природной активностью (риск клинического и бактериологического неуспеха лечения). Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются высокой природной активностью против пневмококков, клинически значимой резистентности нет. Haemophilus influenzae – ведущий возбудитель обострения ХОБЛ и второй по частоте возбудитель пневмонии (10-20%), особенно у курящих, имеет важное значение при инфекциях ВДП. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H.influenzae связан с продукцией β-лактамаз, гидролизующих природные и аминопенициллины. Частота продукции бета-лактамаз гемофильной палочкой, по данным ограниченных исследований в Москве, не превышает 10%. Moraxella catarrhalis – этиологическая значимость этого микроорганизма при респираторных инфекциях уступает двум первым возбудителям, особых проблем с лечением этих инфекций обычно не возникает. Так как большинство штаммов продуцирует β-лактамазы, незащищенные пенициллины (бензилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) не активны, в то же время высокую природную активность и стабильную клиническую эффективность проявляют защищенные пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, макролиды. Streptococcus pyogenes – ведущий бактериальный возбудитель фарингита/тонзиллита. Высокой природной активностью в отношение этого мик161 роорганизма характеризуются β-лактамы, макролиды и линкозамиды. Ранние фторхинолоны характеризуются слабой активностью, новые – высокой, однако их клиническая эффективность и целесообразность применения последних не установлена. Устойчивость S.pyogenes к бета-лактамам не встречается (!), однако клиническая эффективность природных и незащищенных пенициллинов (феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) при стрептококковом тонзиллите/фарингите может уступать защищенным пенициллинам и цефалоспоринам. Это связывают с эффектом ко-патогенов (наличие в ткани миндалин других микроорганизмов, продуцирующих βлактамазы) и сложностью исполнения пациентами рекомендаций по приему из-за частого дозирования этих антибиотиков. В последние годы отмечается увеличение частоты штаммов пиогенного стрептококка, устойчивого к макролидам и частично к линкозамидам. Staphylococcus aureus – нечастый возбудитель пневмонии и обострений ХОБЛ (около 5%), однако его значение возрастает у пожилых, больных наркоманией, алкоголизмом, после перенесенного гриппа; ЛС выбора при стафилококковых пневмониях являются оксациллин, также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, новые фторхинолоны. В случаях, когда возбудителем является MRSA, препаратами выбора становятся ванкомицин или линезолид или хинупрстин/дальфопристин. Klebsiella pneumoniae – редкий возбудитель внебольничной пневмонии и обострений ХОБЛ (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, онкопатология и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Определенное значение в этиологии внебольничной пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующихся особыми биологическими свойствами – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Точный вклад этих микроорганизмов в этиологическую структуру внебольничной пневмонии определить сложно из-за отсутствия адекватных диагностических методов, однако, по данным крупных эпидемиологическим исследований, на их долю приходится от 8 до 20% случаев заболевания (по данным некоторых авторов до 60%). В отношении этих микроорганизмов клинически неэффективны все β-лактамные антибиотики. Наибольшей природной активностью обладают макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны. Несколько менее активны ранние фторхинолоны. Исходя из факта эмпирического назначения АБТ для стартовой терапии В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (ампициллин парентерально, амоксициллин внутрь), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II-IIIА поколения (цефуроксим аксетил, цефотаксим, цефтриаксон), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин), фторхинолоны II поколе162 ния (левофлоксцин, моксифлоксацин), при определенных инфекциях могут применяться и другие антибиотики. Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако следует критически подходить к оценке их недостатков и ограничений, связанных с их применением. Важнейшая задача – выбор подобающего антибиотика, если таковой необходим, в каждой конкретной клинической ситуации при внебольничных инфекциях, так как это ведет к уменьшению частоты назначения АБ, более полному излечению больного, к ограничению роста резистентности МО в популяции. Поэтому в настоящее время рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных клинической эффективности антибиотика, но и учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препаратов вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения. Остановимся на этих АБ более подробно. Аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) характеризуются высокой природной активностью в отношении S.pneumoniae (амоксициллин более высокой, чем ампициллин). Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Аминопенициллины не эффективны при инфекциях дыхательных путей, вызванных S.aureus, K.pneumoniae и атипичными микроорганизмами. Эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, цефотаксим и цефтриаксон включены в большинство стандартов лечения внебольничной пневмонии и ХОБЛ ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков, но эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Амоксициллин/клавуланат, цефотаксим и цефтриаксон в настоящее время рассматривается как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций. Следует подчеркнуть, что все пенициллины и цефалоспорины не активны в отношении микоплазм и хламидий, поэтому клинически не эффективны при пневмониях, вызванных атипичными МО. Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазмы, хламидий и низкую – в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам, отмеченная во всех регионах мира. Резистентность пневмококков может ассоциироваться с неуспехом терапии макролидами. Следует отметить, что новые полусинтетические макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) не имеют преимуществ перед эритромицином в случае устойчивых штаммов пневмококков. Имеются данные, что в отношении эритромицинрезистентных штаммов пневмококка в ряде случаев сохраняют активность 16-членные природные макролиды (спирамицин, мидекамицин). 163 Отношение к макролидам в различных регионах мира не одинаково. Так, в США они рассматриваются (наряду с новыми фторхинолонами) в качастве препаратов выбора для стартовой эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии. В Западной Европе, в Англии, в частности, подобная роль принадлежит β-лактамным антибиотикам. Макролиды безусловно рекомендованы при подозрении на атипичную этиологию пневмонии. При респираторных инфекциях макролиды рассматриваются как альтернативные средства при непереносимости β-лактамных антибиотиков. Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) при внебольничных респираторных инфекциях ограничено из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя – S.pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококка составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Поэтому ранние фторхинолоны не могут быть рекомендованы в качестве препарата выбора для стартовой терапии внебольничной пневмонии. Перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением новых (респираторных) фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S.pneumoniae. Новые фторхинолоны по активности в отношении грамотрицательных бактерий не уступают ранним фторхинолонам. Исключение составляет Pseudomonas aeruginosa. Наиболее высокой активностью против P.aeruginosa обладает ципрофлоксацин: МПК90 составляет 0,5-2 мг/л, у новых фторхинолонов активность ниже (значения МПК90 для левофлоксацина и моксифлоксацина составляют 4-32 мг/л). Против грамотрицательных анаэробных бактерий некоторые препараты нового поколения (гатифлоксацин, моксифлоксацин) проявляют высокую активность. Новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий – наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина – в 4-16 раз. Важно, что новые фторхинолоны сохраняют активность в отношении штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ранним фторхинолонам. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ранние фторхинолоны – умеренной, а новые – высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина). Ко-тримоксазол характеризуется высокой природной активностью против основных возбудителей респираторных инфекций, однако уровень резистентности некоторых из них (S.pneumoniae, H.influenzae) достаточно высокий, что не позволяет рекомендовать этот препарат при инфекциях дыхательных путей. 164 Тетрациклины также не являются оптимальными ЛС при внебольничных респираторных инфекциях из-за высокого уровня резистентности S.pneumoniae; их назначение следует ограничить только случаями инфекций нижних дыхательных путей, вызванных хламидиями или микоплазмой. Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибиотиков, практикующееся в современной амбулаторной практике при внебольничных респираторных инфекциях, должно быть исключено. К таким препаратам относится гентамицин (не активен против S.pneumoniae, токсичен), ампиокс (нерациональная комбинация антибиотиков, дозы входящих в его состав ампициллина и оксициллина намного ниже терапевтических), пероральные цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил – не активны против H.influenzae; применение их возможно только в случае стрептококкового фарингита), пероральные цефалоспорины III поколения (цефтибутен, цефиксим – низкая активность против S.pneumoniae). При инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике иногда встречаются клинические ситуации, требующие особых подходов к выбору антибиотика. Хотя эти ситуации нечасты, ошибки в назначении антибактериальной терапии могут сопровождаться фатальными последствиями. Различия в выборе антибиотиков в этих случаях объясняются превалированием в этиологии не совсем типичных для данных инфекций возбудителей. Таблица 5 Выбор антибактериального препарата в особых клинических ситуациях при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей Ситуации Алкоголизм, сахарный диабет Деструкция, абсцедирование Бронхоэктазы, муковисцидоз ВИЧ-инфицированные Возбудители Enterobacteriaceae, S.aureus, S.pneumoniae S.aureus, Анаэробы, K.pneumoniae P.aeruginosa, S.aureus Enterobacteriaceae, P.carinii Наиболее надежные препараты Амоксициллин/клавуланат, Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Цефтриаксон Амоксициллин/клавуланат, Цефтриаксон + ванкомицин, Левофлоксацин, Моксифлоксацин Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Цефтазидим Ко-тримоксазол + фторхинолон (цефтриаксон) Однозначных взглядов на продолжительность лечения антибактериальными препаратами внебольничных респираторных инфекций нет. Однако современные рекомендации по длительности применения антибактериальных препаратов при этих инфекциях базируются на данных контролируемых клинических исследований. Длительность антибактериальной терапии бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике Стрептококковый тонзиллофарингит – 10 дней; Острый средний отит – 7 дней (показана эффективность цефтриаксона (у детей 50 мг/кг/сут внутривенно) и азитромицина в течение 3 дней); Синусит – 10-14 дней; 165 Обострение ХОБЛ – 7-10 дней (показана эффективность фторхинолонов II поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин) при 5-дневных курсах); Пневмония – 5-7 дней (обычно рекомендуемые сроки лечения составляют 3-4 дня после нормализации температуры. При стафилококковой этиологии рекомендуется более длительный курс антибактериальной терапии – 23 нед; при атипичной пневмонии (микоплазменная, хламидийная) рекомендуемая длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней). Наиболее частыми ошибками в амбулаторной практике являются недостаточная доза и длительность антибиотикотерапии при инфекциях верхних дыхательных путей и чрезмерная длительность антибиотикотерапии при инфекциях нижних дыхательных путей. В частности, показано, что только полноценный 10-дневный курс антибактериальной терапии приводит к эрадикации -гемолитического стрептококка и предотвращает развитие поздних иммунокомплексных осложнений (например, ревматической лихорадки). В то же время при пневмонии и обострении ХОБЛ нередко проводится неоправданно длительный курс антибиотикотерапии. Следует подчеркнуть, что при внебольничной пневмонии не являются показанием для смены антибиотика или продолжения антибиотикотерапии следующие ситуации: - сохранение субфебрильной температуры (37,0-37,50С) при отсутствии других признаков бактериального воспаления; - сохранение остаточных изменений (инфильтрация, усиление легочного рисунка) на рентгенограмме; - сохранение сухого кашля или выделение негнойной мокроты; - сохранение хрипов при аускультации; - увеличенная СОЭ; - сохраняющаяся слабость, потливость. Это объясняется тем, что собственно небактериальная воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клиникорентгенологическими признаками, регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии. Кроме того, некоторые клинические симптомы после перенесенной пневмонии (субфебрилитет, слабость, потливость, снижение работоспособности) обычно обусловлены вегетативной дисфункцией (постинфекционная астения) и могут сохраняться в течение нескольких недель. Ошибки при проведении антимикробной терапии пневмоний Неэффективность антибактериальной терапии может быть результатом использования неэффективного антибиотика, применения недостаточных или избыточных доз ЛС, применения антибиотиков при неосложненной вирусной инфекции, выбора неадекватного пути введения ЛС, продолжение приема ЛС после развития резистентности к нему, продолжение приема ЛС после развития аллергических реакций или токсического действия препарата, преждевременного прекращения эффективной антибактериальной терапии, продолжение прежней терапии при суперинфекции, вызванной резистентными штаммами, и использования нерациональных сочетаний АБ. Например, сравнительно частыми ошибками в амбулаторной практике 166 для лечения внебольничной пневмонии являются применение гентамицина, так как этот препарат (как и все аминогликозиды) неэффективен в отношении наиболее частого возбудителя пневмонии – пневмококка. По этой же причине для эмпирической терапии пневмонии не рекомендуется применять ципрофлоксацин. Ампициллин при пероральном назначении обладает низкой биодоступностью и не должен использоваться в амбулаторной практике. Ко-тримоксазол – высокая резистентность S.pneumoniae и H.influenzae, частые кожные аллергические реакции, наличие более безопасных препаратов. Также нельзя одобрить ставшее шаблонным внутримышечное назначение антибиотиков в условиях стационара всем больным вне зависимости от степени тяжести инфекции. Назначение антибиотиков в сочетании с нистатином, так как профилактическая ценность такой комбинации не доказана. Также не следует назначать пациентам с лекарственной аллергией антибиотиков в сочетании с антигистаминными средствами для профилактики аллергической реакции. Недопустима частая смена антибиотиков при их клинической эффективности из-за опасения развития резистентности. Показания для замены антибиотиков: – клиническая неэффективность, о чем можно судить через 48-72 ч терапии; – развитие тяжелых нежелательных явлений, требующих отмены АБ; – высокая потенциальная токсичность антибиотика (аминогликозиды), ограничивающая длительность его применения. Продолжение лечения до исчезновения изменений на рентгенограмме (иногда в течение 3–4 нед) – Основным критерием отмены антибиотиков является регресс клинических симптомов. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических остаточных изменений не является основанием к продолжению антибиотикотерапии Не следует ограничивать лечение химиотерапией, когда явно показано хирургическое лечение (дренирование абсцесса, удаление инородного тела). Ошибки при проведении антимикробной терапии ЛОР-инфекций Следует сказать, что наиболее часто ошибки проведения антибактериальной терапии встречаются при лечении заболеваний ЛОР-органов. Причем, эти ошибки касаются двух крайностей: отказ в назначении АБ, где он показан, и назначение АБ в той ситуации, где он не показан. Ошибки антибактериальной терапии инфекций ЛОР-органов можно разделить на 3 группы 1. Пренебрежение приемом антибиотиков внутрь. Антибиотики важны с двух точек зрения. Во-первых, они позволяют облегчить состояние пациента, ускорить выздоровление и предотвратить хронизацию инфекции. Во-вторых, их использование необходимо для преду167 преждения ранних и поздних осложнений. Известно, что стрептококковый тонзиллофарингит при неадекватной терапии ведет к развитию ОРЛ, гломерулонефрита; острый синусит – к менингиту и т.д. Попытки заменить прием антибиотиков внутрь местными антибактериальными ЛС или ЛС с декларируемой производителями иммуностимулирующей активностью в настоящее время представляются необоснованными, т.к. нет достоверных клинических данных, показывающих эффективность этих препаратов. 2. Неправильный выбор препарата, доз, путей введения. К сожалению, антибиотики нередко назначают, не задумываясь о наиболее вероятном возбудителе, его чувствительности к антибактериальным препаратам, не учитывая результаты, полученные в контролированных клинических исследованиях. Даже в амбулаторных картах можно встретить назначение типа "антибиотик внутрь". Из-за недостатка знаний многие врачи нередко отождествляют генерики ципрофлоксацина с оральными цефалоспоринами, излюбленными препаратами продолжают оставаться сульфаниламиды, в том числе "стрептоцид под язык" (!), гентамицин или линкомицин внутримышечно у амбулаторных больных. 3. Недостаточное внимание к бактериологическому исследованию. Несмотря на то что эмпирический выбор антибиотиков составляет основу их назначения, так как, за исключением стрептококкового тонзиллофарингита, нельзя быстро идентифицировать возбудитель, бактериологическое исследование должно обязательно проводиться. Помимо прямой пользы для данного пациента, например, при неэффективности стартовой терапии и необходимости смены антибиотиков, ее значение состоит в получении и накоплении эпидемиологических данных о структуре возбудителей и, что наиболее важно, их чувствительности к антибиотикам. Опора на локальные данные об антибиотикорезистентности позволяет сделать эмпирическую антибиотикотерапию максимально эффективной и поставить ее на научные основы. В отношении ОРЗ (ОРВИ). Основными вирусными возбудителями являются риновирусы (25-40% всех вирусов), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и пикорнавирусы. Специфической терапии против вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей не имеется. Исключение составляет грипп типа А, при котором эффективно раннее назначение ремантадина. В нескольких исследованиях было показано профилактическое действие интерферона (ИФН) против риновирусной инфекции. Лейкоцитарный интерферон применяли интраназально в течение 4-5 дней. Однако при инфекциях, вызванных другими вирусами (грипп, парагрипп, коронавирусы) или Mycoplasma pneumoniae, защитное действие ИФН не проявлялось. При развитии симптомов риновирусной инфекции применение ИФН не оказывало влияния на ее течение. Кроме того, при длительном применении ИФН отмечалось раздражение слизистой оболочки носа (образование сухих корок, кровотечение). В связи с ограниченным спектром активности, склонностью вирусных инфекций к самоизлечению, а также с учетом стои168 мости терапии применение ИФН не получило широкого распространения. Эффективность таких популярных препаратов, как оксолиновая мазь, арбидол, многочисленных иммуномодуляторов, не доказана в рандомизированных сравнительных испытаниях. Таким образом, основу лечения вирусных инфекций составляют симптоматическая терапия и vis medicamentrics naturae (излечивающая сила природы - лат.). Мы обсуждаем лечение т.н. ОРЗ или ОРВИ в связи с тем, что необоснованное назначение АБ, особенно детям, при этих инфекциях является одним из ведущих факторов формирования антибиотикорезистентности. Тактика антибактериальной терапии при амбулаторных заболеваниях мочевыводящих путей Инфекции мочевыводящих путей (МВП) являются частыми заболеваниями в амбулаторной практике. Частота инфекций увеличивается с возрастом и при наличии хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, мочекаменная болезнь, аденома предстательной железы. В то же время острый цистит преимущественно наблюдается у молодых женщин. В молодом и среднем возрасте женщины заболевают значительно чаще мужчин, что объясняется короткой уретрой и близостью расположения уретры, влагалища и прямой кишки, которые в высокой степени колонизованы различными микроорганизмами. Большинство случаев инфекций МВП у женщин представляет собой восходящую инфекцию, когда микроорганизмы из перианальной области проникают в уретру, мочевой пузырь, а далее через мочеточники – в почки. У мужчин инфекции МВП в большинстве случаев вторичны, т.е. возникают на фоне каких-либо структурных изменений мочеполовых органов, чаще всего предстательной железы. Лечение инфекций МВП, с одной стороны, проще по сравнению с инфекциями других локализаций, так как в этом случае практически всегда возможна точная этиологическая диагностика и, кроме того, концентрации антибактериальных средств в моче в десятки раз превышают сывороточные или концентрации в других тканях, что является важным условием эрадикации возбудителей. С другой стороны, при осложненных инфекциях МВП всегда имеется причина (обструкция или другая), поддерживающая инфекционный процесс, и в этом случае достигнуть полного клинического или бактериологического излечения сложно, если вообще возможно. С практических позиций антибактериальной терапии внебольничные инфекции МВП следует разделить на несколько групп, различающихся по клиническим проявлениям и тактике лечения. Этиология инфекций МВП К уропатогенным микроорганизмам, вызывающим более 90% всех инфекций МВП, относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., Staphylococcus saprophyticus, P.aeruginosa. В то же время такие микроорганизмы, как S.epidermidis, Gardnerella vaginalis, дифтероиды, лактобациллы, анаэробы, практически не вызывают инфекции МВП, хотя также колонизуют прямую кишки, влагалище и кожные покровы. Острые инфекции МВП у амбулаторных больных (цистит, пиелонеф169 рит) практически всегда вызываются кишечной палочкой (75-90% и более), в то же время при хронической инфекции возрастает значение других энтеробактерий и грамположительных бактерий (S.saprophyticus, E.faecalis). Исходя из приведенных данных, можно заключить, что лечение инфекций МВП в амбулаторной практике возможно на эмпирической основе, основываясь на данных по чувствительности основного возбудителя E.coli к антибактериальным препаратам. В рутинной амбулаторной практике нет необходимости проводить микробиологическое исследование мочи при острых инфекциях МВП, за исключением особых клинических ситуаций (беременные женщины, часто рецидивирующая инфекция). В настоящее время сохраняется высокая чувствительность внебольничных штаммов E.coli к фторхинолонам, защищенным пенициллинам и цефалоспоринам, аминогликозидам; невысокая чувствительность отмечается к парентеральному ампициллину и нитроксолину. Тактика антибактериальной терапии Прежде всего, следует выделить антибактериальные средства, применение которых при инфекциях МВП нецелесообразно. Препарат Ампициллин, амоксициллин, ампиокс Цефалоспорины I поколения — цефазолин, цефалексин, цефрадин Нитроксолин Хлорамфеникол Сульфаниламиды, ко-тримоксазол Аминогликозиды Причины Высокий уровень устойчивости уропатогенных штаммов E.coli к аминопенициллинам Слабая активность против грамотрицательных бактерий; высокая резистентность E.coli Недоказанная клиническая эффективность; высокий уровень резистентности возбудителей Высокая токсичность Рост резистентности E.coli; токсичность Допустимо назначение только в стационаре при госпитальных инфекциях Выбор рационального антибиотика и длительность терапии различных инфекций МВП определяется локализацией и условием возникновения инфекции. Острый цистит Относится к острым неосложненным инфекция МВП, заболевают преимущественно женщины молодого и среднего возраста. В этиологии заболевания преобладает кишечная палочка с известным уровнем чувствительности, поэтому в амбулаторной практике проведение микробиологической диагностики при остром цистите не целесообразно, исключение составляют только беременные женщины и рецидивирующая инфекция. Лечение острого цистита основано, прежде всего, на приеме достаточного количества жидкости (>1,5л в сутки) и избегания половых контактов в течение 5–7 дней. Препаратами выбора при остром цистите могут быть фторхинолоны, для которых доказана эффективность коротких курсов (в течение 3 дней). Также надежного эффекта можно достичь при назначении других антибиоти170 ков – амоксициллин/клавуланата, цефуроксим аксетила, нефторированных хинолонов – в этом случае курс лечения должен составлять 5 дней. Препарат “Фосфомицин трометамол” эффективен в однократной дозе 3г внутрь. При наличии факторов риска рецидива инфекции (пожилой возраст, беременность, сахарный диабет, рецидив цистита) показан более длительный, 7дневный курс антибиотикотерапии. При назначении терапии беременным женщинам следует помнить, что ряд антибиотиков им противопоказан: фторхинолоны, ко-тримоксазол, тетрациклины и др. Пиелонефрит Пиелонефрит может быть самостоятельным заболеванием, но чаще осложняет течение различных заболеваний (мочекаменная болезнь, аденома предстательной железы, заболевания женских половых органов, опухоли мочеполовой системы, сахарный диабет) или возникает как послеоперационное осложнение. Неосложненные инфекции почек возникают при отсутствии структурных изменений у больных без серьезных сопутствующих заболеваний; они, как правило, наблюдаются в амбулаторной практике. Осложненные инфекции возникают у больных с различными обструктивными уропатиями, на фоне катетеризации мочевого пузыря, а также у больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, иммуносупрессивная терапия и др.). У больных пожилого возраста закономерно наблюдаются осложненные инфекции. Особое место занимает старческий пиелонефрит – основная проблема гериатрической нефрологической клиники. Пиелонефрит является инфекционным воспалительным заболеванием почек с поражением лоханки и чашечек, паренхимы и интерстициальной ткани. В острую фазу заболевания, как правило, отмечается бактериемия. Клинические симптомы сепсиса могут наблюдаться у 30% больных острым пиелонефритом. В отличие от инфекций других отделов мочевыводящей системы для пиелонефрита характерна выраженная клиническая симптоматика – высокая лихорадка, ознобы, выраженная интоксикация, а также боли в пояснице, усиливающиеся при пальпации, ходьбе, поколачивании; как правило, наблюдаются изменения в анализе крови – лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СРБ, может отмечаться увеличение мочевины и креатинина. В то же время дизурические явления, наблюдающиеся при инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей (цистит, уретрит, простатит), не характерны для пиелонефрита, и возникают в случае вовлечения в процесс нижележащих отделов. У пожилых больных симптоматика пиелонефрита может быть скудной. Важное значение в лечении пиелонефрита принадлежит применению противовоспалительных средств, немедикаментозным мероприятиям: ограничение двигательной активности в острый период, поддержание достаточного питьевого режима. Основная роль в лечении пиелонефрита принадлежит АБП. 171 Выбор антибактериальных ЛС должен основываться на спектре их антимикробной активности и уровне чувствительности к ним основных возбудителей пиелонефрита. В этой связи выбор антибактериальных ЛС для лечении пиелонефрита, возникшего вне стационара, может быть легко предсказуем с учетом данных региональных фармакоэпидемиологических исследований. Важным условием эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита является создание в моче и тканях почек бактерицидных концентраций антибиотиков. Кроме того, при пиелонефрите в отличие от инфекций мочевыводящих путей других локализаций антибиотик должен создавать высокие сывороточные концентрации, учитывая высокий процент бактериемии. В этой связи при пиелонефрите не могут считаться адекватными такие антибактериальные препараты, как тетрациклины, хлорамфеникол, нитрофураны, нефторированные хинолоны, концентрации которых в крови или тканях почки обычно ниже значений МПК основных возбудителей заболевания. Профилактика рецидивов и повторных инфекций. При частых обострениях пиелонефрита общепринятым подходом является назначение ежемесячных профилактических курсов (1–2 нед.) антибактериальных препаратов. Однако к профилактическому применению антибактериальных средств при пиелонефрите следует относиться крайне осторожно. В настоящее время нет достоверных данных, свидетельствующих об эффективности и целесообразности профилактических курсов антибактериальных препаратов при пиелонефрите. Кроме того, следует учитывать, что профилактическое применение антибиотиков способствует селекции устойчивых штаммов микроорганизмов. Тем более следует признать необоснованным профилактическое назначение антибиотиков у больных пожилого возраста и пациентов с постоянным мочевым катетером, так как риск осложнений терапии существенно превышает потенциальную пользу. Гораздо более оправданы немедикаментозные мероприятия по профилактике обострений пиелонефрита, которые включают адекватный питьевой режим, применение фитотерапии. В отношении последней, хотя и не существует достоверных доказательств в ее эффективности, следует относится благожелательно, так как она по крайней мере способствует улучшению мочевыведения и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений. Хронический бактериальный простатит Заболеванию в основном подвержены мужчины трудоспособного и репродуктивного возраста от 20 до 50 лет. Течение хронического бактериального простатита обычно не угрожает жизни больного, но существенно снижает ее качество, характеризуется длительностью и рецидивами, сопровождается нарушением половой функции. Для обоснования рационального выбора антибиотика при хроническом простатите бактериальной этиологии необходимо акцентировать внимание на двух важных аспектах. 1. Полиэтиологичность заболевания – наряду с традиционными типичными уропатогенами (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., P.aeruginosa) возможна роль атипичных микробов (микоплазма, уреаплазма, хламидии); об172 суждается также значение гонококков, трихомонад, анаэробов в этиологии хронического воспаления предстательной железы. 2. Не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы, что является необходимым условием для эрадикации возбудителей и соответственно клинического выздоровления. В частности, концентрации большинства -лактамных антибиотиков и аминогликозидов в ткани и секрете простаты составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже терапевтических. Поэтому эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения бактериального простатита. Макролиды, хорошо проникая в ткань предстательной железы, в то же время не действуют на грамотрицательные бактерии, которые являются наиболее частыми возбудителями этой инфекции, поэтому назначение макролидов при бактериальном простатите вряд ли можно признать рациональным. Из современных антибактериальных ЛС наиболее хорошим проникновением в ткань и секрет простаты обладают фторхинолоны, меньшим – ко-тримоксазол и доксициклин. ЛС выбора для лечения обострений хронического бактериального простатита в настоящее время следует признать фторхинолоны, как ранние (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), так и новые (левофлоксацин, моксифлоксацин). Условием успешной антибактериальной терапии обострений хронического простатита является достаточная длительность лечения – 3-4 нед при применении фторхинолонов и 1-2 мес. при применении ко-тримоксазола. Сейчас остановимся на отдельных группах препаратов. Бета-лактамы Ампициллин и амоксициллин не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии инфекций МВП (резистентность E. coli – основного возбудителя). Уровень резистентности E. coli к ингибиторзащищенным аминопенициллинам (амоксициллин/клавуланат) относительно невысокий – 2%, однако встречается достаточно много штаммов, умереннорезистентных к этому антибиотику, – 14%. Эти препараты нужно рассматривать как препараты второй линии. Пероральные цефалоспорины II–III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим) могут быть рекомендованы для терапии осложненных ИМП в амбулаторных условиях у детей и беременных, а также в случае непереносимости фторхинолонов у взрослых. Парентеральные цефалоспорины III–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), а также ингибиторзащищенные цефалоспорины (цефоперазон/сульбактам) широко применяются для лечения тяжелых осложненных ИМП и нозокомиальных ИМП. В случае ИМП у беременных и детей цефалоспорины III–IV поколения могут рассматриваться как препараты выбора. цефепим более активен против грамположительных кокков (кроме MRSA 173 и энтерококков). Карбапенемы (имипенем и меропенем) необходимо рассматривать как препараты резерва для терапии прежде всего нозокомиальных ИМП, а также при неэффективности препаратов первой линии. Гликопептиды и линкосамиды не рекомендуются для лечения заболеваний мочевыводящих путей Аминогликозиды Обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей осложненных ИМП, создают высокие концентрации в моче. Обладают некоторыми особенностями, ограничивающими их применение у пациентов с осложненными ИМП: а. отсутствие пероральной лекарственной формы не дает возможность назначать аминогликозиды амбулаторным пациентам, б. нефротоксичность. Поэтому аминогликозиды рационально использовать только у госпитализированных пациентов с осложненными ИМП, при этом необходимо учитывать такие факторы риска, как наличие нарушений функции почек, возраст, дозы и длительность лечения аминогликозидами, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Фторхинолоны, или «золотой стандарт» Фторхинолоны – наиболее изученная и широко применяемая для лечения осложненных ИМП группа антибиотиков. В подавляющем большинстве случаев фторхинолоны являются наиболее рациональным выбором для эмпирической терапии осложненных ИМП. Поскольку наблюдается: Высокая активность в отношении основных возбудителей ИМП Активность против возбудителей, характерных для осложненных ИМП Способность накапливаться в высоких концентрациях в моче и паренхиме почек Способность накапливаться в терапевтических концентрациях в биопленках Возможность применения 2 раза в сутки (левофлоксацин – 1 р/сут) Наличие пероральной и парентеральной лекарственной формы Хороший профиль безопасности Макролиды Не рекомендуются для лечения заболеваний мочевыводящих путей, за исключением тех случаев, где возбудителями являются атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии). Проблема резистентной Г+ флоры Для S.aureus характерны два механизма резистентности к антибиотикам – продукция бета-лактамаз, способных разрушать пенициллин, и наличие аномального пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а), неспособного связываться с бета-лактамными антибиотиками. Впервые продукция пенициллиназы у S.aureus была описана в 1944 г. прошлого века. В 50-е годы практически все госпитальные штаммы 174 S.aureus продуцировали пенициллиназу, а с начала 70-годов они стали появляться и во внебольничной среде. Решение этой проблемы было найдено с помощью устойчивых к гидролизу пенициллиназами полусинтетических пенициллинов – метициллина и оксациллина. MRSA способны колонизировать слизистую оболочку носа, кожу, реже их обнаруживают в моче и кале. Перенос MRSA руками персонала является главным путем распространения флоры от одного пациента к другому. Колонизация секрета дыхательных путей у пациентов, которым проводится ИВЛ, и в ожоговых отделениях может возникать в результате попадания из воздуха контаминированных капель от медперсонала к пациентам. Добиться эрадикации MRSA при колонизации кожи и слизистых оболочек существенно сложнее, чем вылечить инфекцию. Это связано с относительно небольшим количеством антибиотиков, активных в отношении MRSA, которые могут попадать в секрет СО носа в концентрации, необходимой для элиминации микробов. В соответствии с основными принципами лечения инфекционных болезней колонизация не нуждается в лечении, лечение должны получать только пациенты с признаками инфекции. Препаратами для лечения инфекций, вызванной граммположительной флорой, являются: Ванкомицин (год получения – 1956, группа гликопептид, синонимы – Ванкомицин Эдицин и др., стоимость USD 18). Вводится в/в 1 г через 12 ч. Основным осложнением является синдром “красного человека” при быстром введении. Хинупристин-дальфопристин (1999, Стрептограмин, Синерцид, USD 340) Вводится в/в 7,5 мг/кг через 8–12 ч. Основными осложнениями являются артралгии/миалгии (>20%), реакции в области введения (10–70%). Линезолид (2000, Оксазолидинон, Зивокс, USD 100-120). В/в или внутрь 600 мг через 12ч. Основным осложнением является супрессия костного мозга. Даптомицин (2003, Циклический липопептид, Кубицин, USD 100). В/в 4 мг/кг через 24ч. Основным осложнением является миопатия. Нозокомиальные инфекции По определению ВОЗ, нозокомиальная инфекция – это любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента в результате его обращения в больницу за лечебной помощью или пребывания в ней, а также любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, развившееся вследствие его работы в данном учреждении, вне зависимости от времени появления симптомов (после или во время нахождения в больнице). К нозокомиальным можно отнести инфекции в случаях, когда пациент повторно поступает в стационар с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации, или, если инфекция, не находившаяся в стадии инкубации на момент поступления, развилась не ранее чем через 48 ч после госпитализации. 175 Эпидемиология нозокомиальных инфекций В зависимости от различных факторов, число госпитализированных пациентов, у которых развиваются нозокомиальные инфекции, колеблется от 3 до 5%. Этиология нозокомиальных инфекций Примерно 90% всех нозокомиальных инфекций имеет бактериальное происхождение, а вирусные, грибковые возбудители и простейшие встречаются значительно реже. Особенностью нозокомиальных инфекций является то, что они могут вызываться не только облигатными (напр., M.tuberculosis), но и оппортунистическими возбудителями со сравнительно невысокой патогенностью (S.maltophilia, Acinetobacter spp., Aeromonas spp. и др.), особенно у пациентов с иммунодефицитами или находящихся в тяжелом состоянии. "Проблемными" являются микроорганизмы, которые широко распространены в окружающей среде, устойчивы ко многим внешним факторам и быстро приобретают резистентность к АБ. Поэтому, несмотря на более низкую вирулентность оппортунистических микроорганизмов по сравнению с "классическими" возбудителями нозокомиальных инфекций (S.aureus, P.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp.), их этиологическое значение в последние годы значительно возросло. Структура нозокомиальных инфекций зависит от профиля стационара, политики применения антибактериальных ЛС, контингента пациентов. Определяющими для выбора терапии в конкретном медицинском учреждении, являются результаты микробиологического мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей. Современные данные о структуре наиболее распространенных нозокомиальных инфекций приведены ниже. В настоящее время более 70% возбудителей всех нозокомиальных инфекций МВП приходится на долю Гр– микроорганизмов, из которых доминирующим является E.coli. По данным многоцентрового исследования в России Гр– возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ, на долю кишечной палочки приходилось 33,1% всех выделенных штаммов, P.aeruginosa - 18%, K.pneumoniae - 14,4%, реже – Enterococcus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter spp. Нозокомиальные инфекции МВП, на долю которых приходится примерно 40% всех нозокомиальных инфекций, занимают лидирующее положение. Нозокомиальные инфекции дыхательных путей Развитие нозокомиальной пневмонии, которая прочно удерживает 2 по частоте возникновения место (25%) среди всех нозокомиальных инфекций, сопровождается высокой летальностью, составляющей 50-71%. Преобладающие возбудители: P.aeruginosa, S.aureus, K.pneumoniae, Acinetobacter spp. Более редко нозокомиальные инфекции вызывают анаэробы, L.pneumophila, вирусы гриппа А и Б, РСВ и грибы. Особое место среди нозокомиальных инфекций ДП занимает вентиляторассоциированная пневмония (ВАП), которая развивается у пациентов при 176 нахождении на ИВЛ и имеет характерную этиологию, зависящую от ее вида. При ранней ВАП (развившейся в течение 48-96 ч нахождения на ИВЛ) источником инфекции является обычная микрофлора полости рта (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S.aureus); при поздней - (после более 96 ч нахождения на ИВЛ) - нозокомиальные грамотрицательные бактерии (P.aeruginosa, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli) и S.aureus. Принципы антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций При лечении нозокомиальных инфекций следует различать эмпирическую и этиотропную терапию. Выбор препаратов для эмпирической терапии представляется сложной задачей, так как он зависит от структуры антибиотикорезистентности в конкретном лечебном учреждении, а также от наличия/отсутствия сопутствующих заболеваний, моно- или полимикробной этиологии инфекции и ее локализации. Основным принципом эмпирической терапии является выбор препаратов, активных в отношении основных возбудителей инфекции. Вследствие этого используется или комбинация препаратов, или препараты широкого спектра действия. Так, например, в целом для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций МВП можно предложить фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин и др.). При ранней ВАП препаратами выбора являются комбинации β-лактамов с ингибиторами β-лактамаз. При поздней ВАП более предпочтительным является использование комбинаций препаратов с антисинегнойной активностью (например, карбапенемов, ЦС III-IV поколения или фторхинолонов) с аминогликозидами и ванкомицином (при высокой распространенности MRSA). После получения результатов микробиологического исследования (обычно через 2-3 дня) и оценки клинической эффективности лечения, может возникнуть необходимость оптимизации проводимой терапии, которая заключается в назначении препаратов более узкого спектра действия, переходе с комбинированной на монотерапию или в добавлении препарата в используемую комбинацию. Особенности применения антиинфекционных препаратов у разных пациентов. Применение антиинфекционных препаратов у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью При нарушении функции печени инактивация некоторых препаратов может существенно замедляться, что сопровождается увеличением конценрации ЛС в сыворотке крови и повышением риска их токсического воздействия. Одновременно нежелательному воздействию препаратов подвергается и сама печень, что приводит к дальней шему нарушению функции гепатоцитов и создает угрозу развитию комы. Замедленное выведение АМП и их метаболитов при почечной недостаточности повышает риск их токсического воздействия как на отдельные системы, так и на организм в целом. Чаще всего страдает центральная нервная система, кроветворная и сердечно-сосудистая системы. 177 Поэтому в каждом конкретном случае следует сопоставлять риск и пользу от предполагаемого назначения АМП, а также пути выведения антибиотика. Антибактериальные препараты, выводящиеся преимущественно почками, требуют коррекции дозы и кратности введения при надостаточночсти функции почек. По возможности, от них следует отказаться. Таблица 6 Выведение антимикробных средств Преимущественно почками Азтреонам Аминогликозиды Ванкомицин Имипенем Кетоконазол Линезолид Меропенем Нитрофураны Пенициллины Полимиксин Спектиномицин Тейкопланин Тетрациклины (кроме доксициклина) Триметоприм Флуконазол Флуцитозин Фосфомицин Фторхинолоны (кроме пефлоксацина) Цефалоспорины (кроме цефоперазона) Преимущественно с желчью или метаболизируют в печени Доксициклин Итраконазол Клиндамицин Линкомицин Макролиды Метронидазол Миконазол Пефлоксацин Рифампицин Сульфаниламиды Фузидиевая кислота Хлорамфеникол Цефоперазон Применение антиинфекционных препаратов у лиц пожилого возраста Фармакокинетические свойства антимикробных препаратов (АПМ) изменяются вследствии сопутствующих заболеваний с наличием функциональных изменений печени и почек. С возрастом уменьшается уровень метаболизма ЛС в печени, одновременно снижается экскреция их, что приводит к увеличению концетрации ЛС в крови. Чаще развиваются токсические эффекты пркпаратов, что требует уменьшение дозы ЛС. У пожилых лиц предпочтительнее применение ЛС, назначаемых 1-2 раза в сутки. Это способствуе комплаентности фармакотерапии. Упожилых пациентов чаще встречается резистентность к антимикробным препаратам. Применение антиинфекционных препаратов при беременности Применение АМП во время беременности предполагает выполнение следующих условий: - необходимо испльзовать ЛС только с установленной безопасностью применеия при беременности, с известными путями метаболизма; - при назначении препаратов необходимо учитывать срок беременности: ранний или поздний; 178 - в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода. Необходимо учитывать категории риска применения ЛС при беременности, разработанные Американской администрации по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами – FDA. Таблица 7 Применение во время беременности Противопоказаны Гризеофульвин Изониазид Клиндамицин Ко-тримоксазол Метронидазол Нитрофурантоин Сульфаниламиды (последний триместр) Фторхинолоны Фуразолидон Хлорамфеникол Эритромицин эстолат Применяются с осторожностью Азтреонам Аминогликозиды Амфотерицин Б Ванкомицин Кетоконазол Миконазол Пиразинамид Рифампицин Триметоприм Флуконазол Циклосерин Этамбутол Этионамид Применение безопасно Карбапенемы Макролиды (кроме эритромицин эстолата) ПАСК Пенициллины Цефалоспорины ЛИТЕРАТУРА: 1. Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика. Смоленск, 2004. 2. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов.// КонсилиумМедикум.- 2004.- Т.6.-N10. 3. Падейская Е.Н. 5-Нитроимидазолы – антимикробные препараты для лечения бактериальных и протозойных инфекций. // Консилиум-Медикум.2004.- Т.6.-N 1. 4. Падейская Е.Н. Аминогликозиды - антимикробные препараты широкого спектра действия: значение в терапии бактериальных инфекций на современном этапе.// Консилиум-Медикум.- 2006.- Т.8.-N1. 5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002. 6. Рациональная антимикробная фармакотерапия, ред. В.П.Яковлев и С.В.Яковлев. М.: Литтерра, 2003; с. 102-11, 495-513. 7. Руководство по инфекционным болезням. Ред. Ю.В.Лобзин, А.П.Казанцев. СПб.: Комета, 1996. 8. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N 1. 9. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N 4. 10. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., А.А.Тарасов А.А. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оторинола179 рингологии.// Консилиум-Медикум.- 2001.- Т.3.-N8. 11. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств.//Консилиум-Медикум.- 2002.Т.4.-№12. 12. Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов.//Консилиум-Медикум.- 2006.- т.8.-N 1. 13. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения урологических инфекций.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N 7. 14. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П., Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N1. 15. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Бета-Лактамные антибиотики.// Консилиум-Медикум.- 2006.- Т.8.-N1. 180 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА Лечение больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) проводится длительно, часто пожизненно. Вначале необходимо по возможности предотвратить контакт больного пациента с аллергенами и ирритантами. Пациентам следует строго воздерживаться от курения, избегать контактов с табачным дымом, а также от пребывания в помещении с высокой концентрацией ирритантов во вдыхаемом воздухе. Подход к лечению конкретного больного с БА зависит от его состояния и той цели, которая стоит на данный момент перед врачом. На практике необходимо разграничивать следующие варианты терапии БА: - лечение обострения; - купирование астматического приступа и лечение астматического статуса (АС); - базисная противорецидивная терапия; Для лечения обострения рекомендуется ступенчатый подход «сверху вниз» (см. ниже). Для купирования астматического приступа используются бронхолитики короткого действия, которые применяются самостоятельно пациентом ситуационно в виде дозированного аэрозольного устройства (например, сальбутамол при нетяжелых нарушениях дыхания) или через небулайзер (при тяжелых расстройствах дыхательной функции). При этом бронхолитики рассматриваются как препараты симптоматической терапии. Лечение АС проводится с использованием высоких доз бронхолитиков и системных глюкокортикоидов (СГК) внутривенно, при коррекции КОС и газового состава крови с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств (кислород, ИВЛ и др.). Базисная противорецидивная терапия (табл.1) осуществляется путем регулярного применения поддерживающей дозы противовоспалительных лекарственных средств (ЛС), наиболее эффективными из которых являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК). Конкретный выбор лекарственных средств (ЛС), их доз, продолжительности курса лечения осуществляются индивидуально у каждого больного и зависят, в первую очередь, от тяжести течения заболевания, алгоритма МЗ РБ по лечению БА, финансовых возможностей пациента или лечебного учреждения. Существуют два подхода к назначению противовоспалительных ЛС, в частности, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГК). Ступенчатый подход «снизу вверх», подразумевает назначение минимальных доз ИГК для данной ступени с последующей оценкой эффективности проводимого лечения. В случае неэффективности терапии доза ЛС увеличивается до получения клинического эффекта, или происходит его замена на ЛС с более выраженной противовоспалительной активностью. Ступенчатый подход «сверху вниз», подразумевает назначение макси181 мальной дозы противовоспалительного препарата для данной ступени с последующим снижением дозы до минимальной поддерживающей, обеспечивающей сохранение у пациента критериев хорошо контролируемой БА. Подход «сверху вниз» является предпочтительным, так как позволяет быстрее устранить клинические симптомы заболевания, сокращает сроки достижения ремиссии, ведет к снижению суммарного количества ЛС на курс лечения обострения и снижает стоимость лечения. Примером подхода «сверху вниз» является назначение СГК по схеме «спасительного» курса при лечении тяжелого обострения персистирующей БА. Как правило, назначается преднизолон в дозе 30-60 мг/сутки (или эквивалентная доза другого ЛС) в виде однократного приема в течение 2-5 дней, с последующим снижением или отменой ЛС при стабилизации состояния. ИГК назначаются одновременно с СГК, так как клинический эффект от их применения проявляется не сразу, а через несколько дней проводимого лечения (через 3-5 дней при назначении флутиказона и через 7-10 дней при использовании беклометазона). Используемая доза ИГК не снижается в течение трех месяцев после полного устранения клинических и функциональных признаков БА. Только после этого начинается медленное снижение дозы (на 200 мкг каждые 1-3 месяца) до минимальной поддерживающей дозы для данной ступени. Данная доза оставляется как лечебно-профилактическая. Таблица 1 Схема ступенчатого подхода, направленного на достижение и поддержание контроля бронхиальной астмы (GINA, 2002) На всех этапах терапии для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный В2-агонист короткого действия*, но не чаще 3-4 раз/день 1 2 3 Степень тяжести Ежедневный прием ЛС Альтернативные варианты для контроля заболевания лечения** Нет необходимости Этап 1 Интермиттирующая БА *** ИГК (≤ 500 мкг бекломе- 1. Пролонгированный теоЭтап 2 Персистирующая БА легкой тазона или его эквива- филлин или степени тяжести лент) 2. Кромон**** или 3. Модулятор лейкотриена ИГК (200-1000 мкг бек- 1. ИГК (500-1000 мкг беклоЭтап 3 Персистирующая лометазона или его экви- метазона или его эквивалент) БА средней валент) + ингаляционный + пролонгированный теостепени тяжести В2-агонист длительного филлин или действия 2. ИГК (500-1000 мкг беклометазона или его эквивалент) + пероральный В2-агонист длительного действия или 3. Высокие дозы ИГК (>1000 мкг беклометазона или его эквивалент) или 4. ИГК (500-1000 мкг беклометазона или его эквивалент) + модулятор лейкотриена 182 1 Этап 4 Тяжелая персистирующая БА 2 3 ИГК (200-1000 мкг беклометазона или его эквивалент) + ингаляционный В2-агонист длительного действия+, при необходимости, один из следующих препаратов: пролонгированный теофиллин; модулятор лейкотриена (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон); пероральный В2-агонист длительного действия; пероральный ГК На всех этапах: после достижения контроля БА и удержания его в течение минимум 3 месяцев следует попытаться постепенно уменьшить дозу поддерживающей терапии, чтобы установить минимальные дозы и количество ЛС, требующихся для поддержания контроля. * - другими вариантами средств неотложной помощи являются: ингаляционное антихолинергическое ЛС, оральный В2-агонист короткого действия; ** - другие варианты лечения рассматриваются как альтернативные и перечислены в порядке возрастания стоимости; *** - пациенты с интермиттирующей БА, имеющие нетяжелое обострение, при назначении терапии должны расцениваться как имеющие персистирующую БА средней степени тяжести; **** - к группе кромонов относятся хромогликат натрия и недокромил натрия. Примечание: 1. Кратность использования 2-агонистов короткого действия 3-4 раза в сутки является одним из основных критериев оценки эффективности противовоспалительной терапии. Дальнейшее увеличение потребности в 2-агонистах указывает на необходимость увеличения дозы противовоспалительных препаратов. 2. Все ингаляционные препараты должны вводиться через спейсер, что увеличивает их эффективность и снижает риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Если на фоне применения ИГК у пациента появляются клинические или функциональные признаки снижения контроля за БА (например, вследствие вирусной инфекции), доза препарата должна быть повышена в 2-3 раза от исходной до полного устранения симптомов. Другой вариант ступенчатой терапии обострения БА основан на использовании комбинации 2-агониста длительного действия и ИГК. Примером является назначение ингаляций серетида (250 мкг флутиказона + 50 мкг сальметерола) 2 раза в день до полного устранения клинических и функциональных признаков БА. За счет синергизма сальметерола и флутиказона клинический эффект серетида эквивалентен назначению флутиказона в дозе 1000 мкг/сутки, что ведет к быстрому устранению клинических признаков заболе183 вания. Через 3 месяца после полного устранения клинических и функциональных признаков БА пациент переводится на монотерапию ИГК (флутиказон по 250 мгк 2 раза в сутки с последующим снижением дозы). Режим терапии «сверху-вниз» обеспечивает более раннюю и стойкую ремиссию заболевания в короткие сроки, эффективно устраняет постнагрузочные бронхоспастические реакции и в большей степени снижает уровень бронхиальной гиперреактивности, по сравнению с режимом «снизувверхз». Критерии обострения заболевания: - возрастание потребности в 2-агонистах короткого действия более 4 ингаляций за предшествующие 24 часа (по сравнению с обычными дозами); - увеличение частоты симптомов БА, сочетающееся со снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), измеренной в утренние часы, более 20% от индивидуальной нормы, на протяжении 3-х и более суток. Новым способом достижения контролируемого течения БА является использование комбинированного ингалятора симбикорта, содержащего формотерол (4,5 мкг) и будесонид (160 мкг), как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов БА (стратегия SMART-Simbicort Maintenance And Relief Treatement). Эта стратегия заключается в том, что больной, получающий симбикорт в качестве базисной терапии (как правило по 1 ингаляции утром и вечером), вместо дополнительных ингаляций 2-агонита короткого действия по потребности используют тоже симбикорт. При ухудшении состояния потребность в бронхолитике короткого действия для купирования симптомов возрастает и, заменив его симбикортом больной не только эффективно купирует симптомы БА, но и восполняет недостаток дозы ГКС, на фоне которого обычно развивается обострение. Число дополнительных ингаляций определяется состоянием пациента, но общее количество ингаляций симбикорта не должно превышать 12 доз в сутки. Научное обоснование этого способа контроля над БА связано с: доказанным преимуществом увеличения дозы будесонида в период обострения БА; быстрым началом противовоспалительного действия будесонида; эффективностью использования формотерола по потребности для купирования симптомов БА; большей эффективностью «гибкого» дозирования симбикорта по сравнению с фиксированным режимом дозирования; эффективностью терапии симбикорта в лечении острых ситуаций; хорошей переносимостью высоких доз симбикорта. Режим SMART следует применять: тем, у которых установлен диагноз БА; пациентам, которым требуется комбинированная терапия и которые будут использовать симбикорт по потребности, как они ранее использовали короткодействующие симптомиметики; «первичным» пациентам, которым только что установлен диагноз БА и 184 которые нуждаются в комбинированном лечении. Лечение единым ингалятором очень удобно для этих пациентов, т.к. они, как правило, не понимают разницы между препаратами по потребности и базисной терапии. Стратегия SMART не показана: если пациенты моложе 18 лет; если пациенты имеют ментальные проблемы; если пациенты не пользуются ЛС для купирования симптомов при их появлении, а склонны их терпеть). Классификацию БА по степени тяжести целесообразно использовать при первичной диагностике и выборе начальной терапии. Однако важно понимать, что степень тяжести БА зависит не только от тяжести основного заболевания, но и от ответа на терапию. Так, пациент может обратиться к врачу с выраженными симптомами и тяжелой бронхиальной обструкцией, в результате ему будет поставлен диагноз тяжелой персистирующей БА; однако в случае хорошего ответа на терапию впоследствии БА может быть классифицирована как персистирующая средней тяжести. Кроме того, степень тяжести БА у конкретного пациента может меняться с течением времени (через несколько месяцев или лет). С учетом этих соображений, классификация БА по степени тяжести, основанная, скорее, не на данных исследований, а на мнении экспертов, больше не рекомендуется для принятия решения о текущей терапии. Однако она сохраняет свое значение как инструмент для одномоментной оценки группы пациентов, не получавших ИГКС, при отборе для участия в клиническом исследовании, касающемся БА. Главным недостатком этой классификации является то, что с ее помощью трудно предсказать объем терапии, в которой будет нуждаться пациент, и ответ пациента на терапию. Для этой цели больше подходит периодическая оценка уровня контроля над БА. Уровень контроля над бронхиальной астмой Возможно несколько определений контроля над БА. Вообще термин «контроль» может обозначать предотвращение заболевания или даже полное излечение. Однако при БА эти цели пока недостижимы, и «контроль» означает устранение проявлений заболевания. В идеале это должно относиться не только к клиническим проявлениям, но и к лабораторным маркерам воспаления и патофизиологическим признакам заболевания. Имеются данные о том, что подавление воспаления с помощью поддерживающей терапии обеспечивает достижение «клинического контроля». Однако, учитывая высокую стоимость и малодоступность таких исследований, как эндобронхиальная биопсия, определение количества эозинофилов в мокроте или уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе рекомендовано проводить лечение, направленное на достижение контроля над клиническими проявлениями БА, включая нарушения функции легких. Критерии контролируемой, частично контролируемой или неконтролируемой БА приведены в таблице №2. Это рабочая, невалидизи-рованная схема, основанная на текущем мнении экспертов. 185 Таблица № 2 Критерии контролируемой, частично контролируемой или неконтролируемой БА Уровни контроля над БА Характеристики Контролируемая БА Частично контро(всё нижеперечислируемая БА (люленное) бое проявление в течение любой недели) Дневные Отсутствуют (или > 2 >2 эпизодов в несимптомы эпизодов в неделю) делю Ограничения активности Отсутствуют Любые Ночные симптоОтсутствуют Любые мы/пробуждения Потребность в препара- Отсутствуют (или > 2 >2 эпизодов в нетах неотложной помощи эпизодов в неделю) делю Неконтролируемая БА Наличие трех или более признаков частично контролируемой БА в течение любой недели Функция легких (ПСВ или ОФВ1)* Нормальная <80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя (если таковой известен) Обострения Отсутствуют 1 или более в год** 1 в течение любой недели*** Полный контроль над БА обычно достигается с помощью терапии, направленной на достижение и длительное поддержание контроля, с учетом должного внимания к безопасности лечения, риску развития побочных эффектов и стоимости лекарственных средств, необходимых для достижения этой цели. ЛЕЧЕНИЕ, НАПРАВЛЕННОЕ НА ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ Выбор медикаментозной терапии зависит от текущего уровня контроля над БА и текущей терапии пациента. Так, если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии (переходить на более высокую ступень) до достижения контроля. В случае сохранения контроля над БА в течение 3 мес. и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью установления минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению (т.е. возможности увеличения доз или добавления других препаратов), их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля. На этих принципах основана схема, представленная на таблице №3, однако выбор и последовательность назначения лекарственных препаратов в каждом медицинском учреждении могут меняться в зави186 симости от доступности (с учетом стоимости или иных причин), приемлемости и предпочтений врача и пациента. Ступени терапии, направленной на достижение контроля Большинство препаратов для лечения БА отличаются чрезвычайно благоприятными терапевтическими индексами по сравнению со средствами для лечения других хронических заболеваний. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности. Эффективность терапии возрастает от ступени 1 к ступени 5; хотя на ступени 5 выбор лечения зависит также от доступности и безопасности лекарственных препаратов. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, следует начинать лечение со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре указывают на отсутствие контроля), лечение необходимо начинать со ступени 3. Таблица №3 Ступени терапии Обучение пациентов контроль окружающей среды Ступень 1 Ступень 2 Ступень 3 Ступень 4 В2-агонист В2-агонист быстрого действия по потребности быстрого действия по потребности Выберите один Выберите один Добавьте один или более Варианты Низкие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + Средние или препаратов, + В2-агонист длитель- высокие доконтролиного действия зы ИГКС + рующих теВ2-агонист чение забодлительного левания действия Средние или высокие АнтилейкотАнтилейкотриено- дозы ИГКС риеновый вый препарат* препарат Низкие дозы ИГКС + Теофиллин антилейкотриеновый замедленного препарат высвобождения Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения Ступень 5 Добавьте один или оба Минимальная возможная доза перорального ГКС Антитела к IgE *Антагонист рецептора или ингибитор синтеза. К альтернативным препаратам для облегчения симптомов относятся ингаляционные антихолинергические средства, пероральные В2 агонист короткого действия, некоторые В2 агонисты длительного действия и теофиллин короткого действия. Регулярное использование В2-агонистов короткого и длительного действия рекомендуется ТОЛЬКО в случае одновременного 187 регулярного применения ИГКС. На каждой ступени терапии пациенты должны использовать препараты неотложной помощи (бронхолитики с быстрым началом действия - как короткого, так и длительного действия). Однако регулярное использование препаратов неотложной помощи является одним из признаков неконтролируемой БА, указывающим на необходимость увеличения объема поддерживающей терапии. Поэтому уменьшение или отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи является и важной целью лечения, и критерием его эффективности. Для ступеней 2-5 имеется множество препаратов, контролирующих течение заболевания. Ступень 1: препарат неотложной помощи по потребности. Ступень 1, включающая применение препаратов неотложной помощи по потребности, предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии и эпизодически испытывающих кратковременные (до нескольких часов) симптомы БА в дневное время (кашель, свистящие хрипы, одышка, возникающие < 2 раз в неделю, или еще более редкие ночные симптомы), соответствующие определению контролируемой БА. В межприступный период у таких пациентов отсутствуют проявления заболевания и ночные пробуждения, а функция легких в пределах нормы. В случае более частого появления симптомов или эпизодического ухудшения состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (см. ступень 2 или выше) в дополнение к препаратам неотложной помощи по потребности. Для большинства больных рекомендуемыми препаратами неотложной помощи на ступени 1 являются ингаляционные - агонисты быстрого действия. Альтернативными средствами являются ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные В2-агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия, хотя для этих препаратов характерно более медленное начало действия и более высокий риск побочных эффектов. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой. Физическая активность является важной причиной появления симптомов БА у большинства больных; у некоторых она является единственной причиной. Однако развитие бронхоспазма при физической нагрузке часто указывает на отсутствие адекватного контроля над БА; при этом увеличение объема поддерживающей терапии обычно приводит к уменьшению частоты симптомов, связанных с нагрузкой. Пациентам, испытывающим бронхоспазм при физической нагрузке, несмотря на то, что в другое время у них отмечается хороший контроль над заболеванием, а также пациентам, у которых бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, является единственным проявлением БА, рекомендуется применение ингаляционных В2-агонистов быстрого действия (короткого или длительного действия) перед физической нагрузкой или после нагрузки - для купирования появившихся симптомов. Альтернативными средствами служат антилейкотриеновые препараты или кромоны. Физические тренировки и достаточная продолжительность разминки также уменьшают частоту и выраженность бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой Ступень 2: препарат неотложной помощи плюс один препарат для 188 контроля течения заболевания. Ступени 2-5 включают комбинацию препарата неотложной помощи по потребности с регулярной поддерживающей терапией. В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе Альтернативными средствами для контроля БА являются антилейкотриеновые препараты, в особенности у пациентов, которые не способны или не желают использовать ИГКС, или у пациентов, у которых ИГКС вызывают трудно переносимые побочные эффекты (например, постоянную охриплость голоса), а также у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом. Существуют и другие препараты, которые, однако, не рекомендуются для стандартного применения в качестве начальной терапии и не являются препаратами выбора на ступени 2. Теофиллин замедленного высвобождения обладает слабым противовоспалительным действием и невысокой эффективностью в качестве поддерживающей терапии, кроме того, он часто сопровождается развитием побочных эффектов различной выраженности - от легкой до тяжелой. Кромоны (недокромил натрия и кромогликат натрия) обладают сравнительно низкой эффективностью, хотя отличаются высокой безопасностью. Ступень 3: препарат неотложной помощи плюс один или два препарата для контроля течения заболевания. На ступени 3 взрослым и подросткам рекомендуется назначать комбинацию низкой дозы ИГКС с ингаляционным В2-агонистом длительного действия, прием которой осуществляется с помощью одного ингалятора с фиксированной комбинацией или с помощью разных ингаляторов. Благодаря аддитивному эффекту такой комбинации обычно оказывается достаточно назначения низких доз ИГКС; увеличение дозы требуется только если контроль над БА не был достигнут через 3-4 мес. терапии в данном режиме. Показано, что В2-агонист длительного действия формотерол, для которого характерно быстрое начало действия при применении в виде монотерапии или в составе фиксированной комбинации с будесонидом, не менее эффективен для купирования острых проявлений БА, чем В2-агонис-ты короткого действия. Однако монотерапия формотеролом в качестве препарата неотложной помощи не рекомендуется, поскольку он должен всегда использоваться только вместе с ИГКС. Ингалятор, содержащий комбинацию формотерола и будесонида, можно использовать как для поддерживающей терапии, так и для неотложной помощи. Показано, что такой подход обеспечивает уменьшение частоты обострений и улучшение контроля над БА у взрослых и подростков при сравнительно низких дозах препаратов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить применимость такого подхода при использовании других комбинаций препарата, контролирующего течение заболевания, и препарата неотложной помощи. Другим вариантом лечения взрослых и детей, который при ведении детей является единственным рекомендуемым подходом, является увеличение доз ИГКС до средних. Больным любого возраста, получающим средние или высокие дозы ИГКС с помощью дозирующего аэрозольного ингалятора, ре189 комендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути, снижения орофарингеальных побочных действий и уменьшения системной абсорбции препарата. Еще одним вариантом терапии на ступени 3 является комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения. Эти варианты терапии не были исследованы достаточно полно у детей в возрасте 5 лет и младше. Ступень 4: препарат неотложной помощи плюс два или более препаратов для контроля течения заболевания. Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3. Однако порядок добавления дополнительных препаратов, по возможности, основывается на доказательствах их сравнительной эффективности, полученных в клинических исследованиях. Если есть возможность, больных, у которых не был достигнут контроль над БА на ступени 3, следует направлять к специалисту с большим опытом лечения БА с целью исключения альтернативных диагнозов и/или случаев БА, трудно поддающейся лечению. На ступени 4 предпочтительно применение комбинации ИГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным В2-агонистом длительного действия. Однако у большинства пациентов увеличение дозы ИГКС со средней до высокой обеспечивает лишь сравнительно небольшое увеличение эффекта, и применение высоких доз рекомендовано только в качестве пробной терапии длительностью 3-6 мес., когда контроль над БА не достигается с помощью комбинации ИГКС в средней дозе и В2-агониста и/или третьего препарата для поддерживающей терапии, например, антилейкотриенового препарата или теофиллина замедленного высвобождения. Длительное применение высоких доз ИГКС сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов. При назначении средних или высоких доз ИГКС большинство (но не все) препараты необходимо назначать 2 раза в сутки. При применении будесонида эффективность терапии можно увеличить путем увеличения кратности назначения (4 раза в сутки). Показано, что добавление антилейкотриеновых препаратов к средним и низким дозам ИГКС увеличивает эффект терапии, но обычно меньше, чем добавление В2-агониста длительного действия. Добавление низких доз теофиллина замедленного высвобождения к ИГКС в средних и низких дозах и В2-агонисту длительного действия также может повышать эффективность лечения Ступень 5: препарат неотложной помощи плюс дополнительные варианты применения средств для контроля течения заболевания. Добавление перорального ГКС к другим препаратам поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, но сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Поэтому оно должно рассматриваться как вариант лечения только у больных с тяжелой неконтролируемой БА на фоне терапии, соответствующей ступени 4, при наличии у пациента ежедневных симптомов, ограничивающих активность, и частых обострений. Больной должен быть преду190 прежден о риске развития побочных эффектов; также необходимо рассмотреть возможность всех других альтернатив терапии. Показано, что применение антител к иммуноглобулину E (anti-IgE) в дополнение к другим препаратам поддерживающей терапии улучшает контроль над аллергической БА в тех случаях, когда контроль не достигается на фоне лечения комбинациями других препаратов поддерживающей терапии, включающими высокие дозы ингаляционных или пероральных ГКС. МОНИТОРИРОВАНИЕ С ЦЕЛЬЮ ПОДДЕРЖАНИЯ КОНТРОЛЯ После достижения контроля над БА необходимо постоянное мониторирование для поддержания контроля над заболеванием и выявления необходимых для реализации этой цели минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, что способствует минимизации затрат и максимизации безопасности лечения. С другой стороны, БА представляет собой вариабельное заболевание, что обусловливает потребность в периодической коррекции терапии в ответ на утрату контроля, проявляющуюся ухудшением течения заболевания или развитием обострения. Уровень контроля над БА должен оцениваться врачом, а также, желательно, и самим пациентом через регулярные промежутки времени; Частота визитов к врачу и оценки уровня контроля зависит от исходной тяжести заболевания у конкретного пациента, а также от того, насколько пациент обучен мерам самоконтроля и убежден в важности своих действий для поддержания контроля над БА. Обычно пациенты посещают врача через 1-3 мес. после первичного визита, затем каждые 3 мес. После обострения следует назначить визит последующего наблюдения через 2 нед-1 мес. Длительность терапии и ее коррекция Большинство классов препаратов, контролирующих течение заболевания, обеспечивают улучшение состояния уже в первые дни лечения, однако полный эффект можно увидеть только спустя 3-4 мес. При тяжелом заболевании и длительной неадекватной предшествующей терапии этот период может быть еще более длительным. Снижение потребности в препаратах после достижения контроля над БА не вполне понятно, однако такое снижение может отражать обратимость некоторых последствий хронического воспаления в дыхательных путях. Для достижения этого эффекта могут требоваться более высокие дозы противовоспалительных препаратов, чем для его поддержания. С другой стороны, снижение потребности в лекарственных препаратах может быть просто следствием самопроизвольного улучшения, обусловленного цикличным характером течения БА. Изредка возможно полное излечение БA особенно у детей в возрасте 5 лет и младше, а также в пубертатном периоде. Какими бы ни были причины этого явления, всем пациентам следует подбирать минимальные поддерживающие дозы препаратов путем ступенчатого снижения доз и длительного наблюдения. В ряде случаев может потребоваться увеличение объема лечения в ответ на утрату контроля, угрозу утраты контроля над БА (возобновление симптомов) или развитие обострения, которое определяется как необычно острая 191 и тяжелая потеря контроля над БА, требующая неотложной терапии. Уменьшение объема терапии при контролируемой бронхиальной астме Существует небольшое количество экспериментальных данных о выборе оптимального времени, последовательности и величины уменьшения объема терапии при БА, и каждый пациент требует особого подхода, зависящего от комбинации препаратов и доз, потребовавшихся для достижения контроля. В идеальных условиях такое уменьшение объема должно проводиться по согласованию между врачом и пациентом, после подробного обсуждения возможных последствий снижения доз, включая возобновление симптомов и увеличение риска развития обострений. Несмотря на то, что подходы к уменьшению объема противоастматической терапии требуют дальнейшего исследования, имеющиеся данные позволяют сделать некоторые рекомендации. При монотерапии ингаляционными ГКС в средних или высоких дозах следует предпринять снижение дозы препарата на 50% с трехмесячными интервалами Если контроль над заболеванием был достигнут на фоне монотерапии низкими дозами ИГКС, у большинства пациентов возможен переход на однократный прием препаратов. Если контроль над БА достигнут на фоне терапии комбинацией ИГКС и В2-агониста длительного действия, предпочтительно начинать уменьшение объема терапии со снижения дозы ИГКС примерно на 50% при продолжении терапии В2-агонистом длительного действия. Если контроль над БА сохранится, следует продолжить снижение дозы ИГКС до низкой, на фоне которой возможно прекращение терапии В2агонистом длительного действия. Альтернативным подходом является переход на однократное применение комбинированной терапии. Еще одной альтернативой может служить отмена В2-агониста длительного действия на более раннем этапе и замена комбинированной терапии монотерапией ингаляционным ГКС в такой же дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. Однако у некоторых больных эти альтернативные подходы приводили к утрате контроля над БА. Если контроль над БА был достигнут на фоне терапии ингаляционным ГКС в сочетании с другими препаратами для поддерживающей терапии (кроме В2-агонистов длительного действия), следует уменьшать дозу ИГКС на 50% до достижения низких доз ИГКС, после чего перейти с комбинированной терапии на монотерапию по методу, описанному выше Прекращение поддерживающей терапии возможно, если контроль над БА сохраняется при минимальной дозе препарата, контролирующего течение заболевания, и отсутствии рецидива симптомов в течение 1 года. Увеличение объема терапии в ответ на утрату контроля Терапию следует периодически пересматривать в ответ на ухудшение контроля над заболеванием, о котором может свидетельствовать возобновление умеренно выраженных проявлений или увеличение тяжести симптомов. Рекомендованы следующие варианты терапии. Бронхолитики быстрого действия —В-2 агонисты короткого или длительного действия. Повторные ингаляции бронхолитиков этого класса обес192 печивают временное облегчение симптомов до момента исчезновения причин ухудшения. Потребность в повторных ингаляциях в течение 1-2 дней и более указывает на потребность в пересмотре и, возможно, увеличении объема поддерживающей терапии. Ингаляционные ГКС. Эффективность временного удвоения дозы ИГКС не доказана, и в настоящее время этот подход не рекомендуется. Отмечено, что увеличение дозы ИГКС в 4 раза и более эквивалентно короткому курсу терапии пероральными ГКС у взрослых пациентов с острым ухудшением состояния. Увеличенные дозы препаратов следует применять в течение 7-14 дней, однако для выработки стандартных рекомендаций для взрослых и детей необходимы дальнейшие исследования. Комбинация ИГКС и бронхолитиков из класса В2-агонистов быстрого и длительного действия (например, формотерола) для одновременного облегчения симптомов и контроля течения заболевания. Применение в одном ингаляторе фиксированной комбинации В2-агониста быстрого и длительного действия (формотерола) с ИГКС (будесонидом) как для контроля течения заболевания, так и для неотложной помощи эффективно для поддержания высокого уровня контроля над БА и снижения частоты обострений, требующих назначения СГКС и госпитализации. Предотвращение обострений, вероятно, является следствием раннего вмешательства в самом начале развития обострения, так как исследования, в которых дозы комбинированных препаратов удваивали или увеличивали в четыре раза уже после явного ухудшения (длительностью 2 дня и более), показали лишь небольшой эффект, и результаты были противоречивы. Так как исследования этого подхода с использованием других комбинаций (отличных от комбинации будесонид/формотерол) препаратов для контроля течения заболевания и для облегчения симптомов не проводились, альтернативные подходы, описанные в данном разделе, следует применять для ведения пациентов, получающих другую поддерживающую терапию. Этот подход не исследовался и не рекомендован к применению у детей в возрасте 5 лет и младше. По завершении терапии обострения БА обычно назначают поддерживающую терапию в прежнем объеме, за исключением тех случаев, когда обострение развилось вследствие постепенного ухудшения контроля над заболеванием, что позволяет предположить хроническую «недолеченность» пациента. В таких случаях после проверки техники пользования ингалятором показано ступенчатое увеличение объема терапии (увеличение дозы или числа препаратов для контроля течения заболевания). Бронхиальная астма, трудно поддающаяся лечению Хотя большинство больных БА могут достигнуть целевого уровня контроля, у некоторых больных этого не происходит, несмотря на оптимальную терапию. Если пациент не достигает приемлемого уровня контроля над БА при лечении в режиме ступени 4 (препарат неотложной помощи плюс два или более препаратов для контроля течения заболевания), можно считать, что пациент страдает БА, трудно поддающейся лечению. У таких больных возможен недостаточный ответ на терапию ГКС, обусловливающий потребность 193 в дозах ИГКС, более высоких, чем обычно назначаемые больным с БА, которую легко контролировать. Однако в настоящее время отсутствуют факты, которые бы подтверждали целесообразность терапии высокими дозами ИГКС более 6 мес. в надежде на улучшение контроля над заболеванием. Вместо этого следует стремиться к оптимизации дозы путем снижения ее до такого уровня, который обеспечивает поддержание наилучшего возможного контроля, достигнутого на фоне более высокой дозы. Так как пациентов, полностью резистентных к ГКС, очень мало, эти препараты остаются основой терапии БА, трудно поддающейся лечению. При этом можно и необходимо рассматривать применение дополнительных диагностических и общих лечебных мероприятий. Подтвердить диагноз БА. В частности, следует исключить наличие ХОБЛ. Необходимо рассмотреть возможность дисфункции голосовых связок. Оценить и подтвердить, что пациент правильно принимает назначенную врачом терапию. Неправильное или неадекватное применение лекарственных препаратов остается самой частой причиной неудач в достижении контроля. Выяснить, курит ли пациент или курил ли он в прошлом; убедить пациента полностью отказаться от курения. Курение в анамнезе ассоциируется с уменьшением вероятности достижения полного контроля над БА, и это лишь отчасти связано с наличием необратимой бронхиальной обструкции дыхательных путей. Кроме того, курение снижает эффективность лечения ингаляционными и пероральными ГКС. Всем курящим пациентам с БА следует предложить консультирование и участие в программах для желающих бросить курить. Выявить сопутствующие заболевания, способные ухудшать течение БА. Хронический синусит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ожирение(синдром обструктивного апноэ во сне отмечены у значительного числа больных с БА, трудно поддающейся лечению). Следует также помнить о возможности наличия у больных психологических и психических нарушений. При выявлении сопутствующих заболеваний следует проводить соответствующую терапию, однако нет подтверждения того, что лечение сопутствующих заболеваний позволит улучшить контроль над БА. После выявления и коррекции возможных причин недостаточного ответа на терапию следует определить «компромиссный» уровень контроля и обсудить его с пациентом во избежание в будущем «перелечивания» (обусловливающего повышение затрат и риска побочных эффектов). При этом целью лечения будет являться снижение до минимума частоты обострений и потребности в неотложной медицинской помощи при одновременном достижении максимально возможного уровня клинического контроля, наименьшего ограничения активности и минимальных ежедневных проявлений БА. Для таких больных БА, трудно поддающейся лечению, допустимо частое применение средств неотложной помощи и хроническое нарушение функции легких. Хотя недостаточный контроль над БА обычно сопровождается повы194 шенным риском развития обострений, не у всех пациентов с хроническими нарушениями функции легких, сниженным уровнем активности и ежедневными симптомами БА отмечаются частые обострения. У таких пациентов следует применять наименьший объем терапии, при котором поддерживается лечебный эффект, достигнутый с помощью более высоких доз. Снижать дозы препаратов необходимо медленно и осторожно, с интервалами не менее 3-6 мес., так как остаточные эффекты более высоких доз могут сохраняться в течение нескольких месяцев и затруднять оценку результатов снижения дозы. Может быть полезным направление таких больных к специалисту по лечению БА; также пользу может принести фенотипирование пациентов с выделением таких форм заболевания, как аллергическая, аспириновая и/или эозинофильная БА. У пациентов с аллергической БА возможна эффективная терапия препаратами анти-IgE, а при аспириновой БА (которая также часто является эозинофильной) с успехом могут применяться антилейкотриеновые препараты. ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Тяжелые обострения являются опасными для жизни, их лечение должно проводиться под непосредственным врачебным наблюдением. Пациентов с тяжелым обострением следует немедленно направлять на прием к лечащему врачу или, в зависимости от организации местных учреждений здравоохранения, в ближайшую клинику или больницу, в которой оказывают помощь пациентам с острой БА. Очень важно оценивать ответ на терапию в динамике (ПСВ). Основные мероприятия по лечению обострений включают (в порядке их назначения и в зависимости от тяжести обострений) повторные ингаляции бронхолитиков быстрого действия, раннее применение СГКС, кислородотерапию. Целями лечения являются как можно более быстрое устранение бронхиальной обструкции,гипоксемии и предотвращение дальнейших рецидивов. ЛЕЧЕНИЕ В ОТДЕЛЕНИЯХ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ Тяжелые обострения БА относятся к опасным для жизни экстренным ситуациям, лечение которых безопаснее проводить в отделении неотложной помощи. Обычно для быстрейшего купирования обострения одновременно назначают следующие виды терапии Кислород. Чтобы достичь сатурации кислородом > 90% (> 95% у детей) кислород должен быть назначен через интраназальный зонд, маску или, в редких случаях у некоторых маленьких детей, через шлем. У некоторых больных, особенно с наиболее тяжелой бронхиальной обструкцией, при дыхании 100% кислородом могут ухудшиться показатели PaCO2. Кислородотерапию следует титровать с помощью пульсоксиметрии, чтобы поддерживать удовлетворительную сатурацию кислородом. Ингаляционные В2-агонисты быстрого действия. Ингаляции В2агонистов быстрого действия следует проводить через регулярные интервалы. Хотя для большинства В2-агонистов быстрого действия характерна ко195 роткая продолжительность эффекта, показано, что бронхолитик длительного действия формотерол, обладающий быстрым началом и большой продолжительностью действия, не уступает короткодействующим препаратам в эффективности и не вызывает увеличения частоты побочных эффектов, хотя и стоит значительно дороже Перечисленные свойства формотерола позволяют уверенно использовать комбинацию формотерола и будесонида в начале обострений БА. Сравнительные исследования интермиттирующей и непрерывной небулайзерной терапии В2-агонистами короткого действия при обострениях БА показали противоречивые результаты. В систематическом обзоре шести исследований не было отмечено значимых различий в выраженности бронхорасширяющего эффекта или частоты госпитализаций при использовании этих двух подходов к лечению. В одном исследовании было обнаружено, что у больных, нуждающихся в госпитализации, интермиттирующая терапия «по потребности» достоверно сокращает пребывание в стационаре, уменьшает необходимость в использовании небулайзера и реже вызывает сердцебиение, чем режим регулярного введения препаратов через каждые 4 ч. Поэтому обоснованным подходом к ингаляционной терапии при обострениях БА является назначение вначале непрерывной терапии, а затем переход на интермиттирующее введение препаратов по потребности госпитализированным больным. Нет данных, которые бы позволили рекомендовать при тяжелых обострениях БА стандартное применение внутривенных В2-агонистов. Адреналин. Подкожное или внутримышечное введение адреналина может потребоваться при неотложном лечении анафилаксии или ангионевротического отека; этот препарат не является стандартным средством для лечения обострения БА. Дополнительное использование бронхолитиков. Небулайзерная терапия комбинацией В2-агониста и антихолинергического средства (ипратропия бромида) может обеспечивать более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем применение препаратов по отдельности, и должна быть назначена до решения вопроса о назначении метилксантинов. Использование комбинации В2-агониста и антихолинергического препарата сопровождается снижением частоты госпитализаций и более выраженным улучшением ПСВ и ОФВ1. Однако если ребенок с БА госпитализируется после проведения интенсивной терапии в отделении неотложной помощи, добавление ингаляции ипратропия бромида через небулайзер к небулайзерной терапии В2агонистом и системному ГКС не дает никакого дополнительного эффекта Теофиллин. С учетом эффективности и сравнительной безопасности В2агонистов быстрого действия теофиллин играет минимальную роль в лечении острой БА Его применение может сопровождаться тяжелыми и потенциально смертельными побочными эффектами, особенно у пациентов, постоянно получающих теофиллин замедленного высвобождения; кроме того, теофиллин уступает В2-агонистам по выраженности бронхорасширяющего действия. Добавление теофиллина к рекомендуемой при тяжелом обострении БА терапии у взрослых не дает преимуществ. Однако в одном исследовании, 196 включавшем детей с угрожающим жизни обострением БА, внутривенное введение теофиллина позволило повысить эффективность терапии у больных, уже получавших высокие дозы ингаляционных и внутривенных В2агонистов, ингаляционный ипратропия бромид и внутривенные ГКС Системные глюкокортикостероиды. Применение СГКС ускоряет купирование обострений; эти препараты следует использовать при лечении всех обострений, кроме самых легких, особенно если: начальная терапия ингаляционными В2-агонистами быстрого действия не обеспечила длительного улучшения; обострение развилось у пациента, уже получающего пероральные ГКС; предшествующие обострения требовали назначения пероральных ГКС. Пероральные ГКС обычно не уступают по эффективности внутривенным ГКС и являются предпочтительными средствами в связи с неинвазивным характером введения и меньшей стоимостью. Если вскоре после приема перорального ГКС возникает рвота, следует ввести эквивалентную дозу внутривенно. При выписке из отделения неотложной помощи может быть целесообразным внутримышечное введение ГКС, особенно если врач сомневается в том, что пациент будет принимать пероральные препараты согласно назначениям. После перорального приема ГКС клиническое улучшение развивается не ранее чем через 4 ч. Адекватными дозами системных ГКС для госпитализированных пациентов являются метилпреднизолон (или эквивалент) 60-80 мг/сут. в виде однократного приема или гидрокортизон 300-400 мг/сут. в несколько приемов; однако в большинстве случаев достаточными дозами препаратов, возможно, являются 40 мг метилпреднизолона или 200 мг гидрокортизона. У детей с легкой персистирующей БА для лечения обострений рекомендуются пероральные ГКС в дозе 1 мг/кг в сутки. Показано, что у взрослых 7-дневный курс терапии не уступает по эффективности 14дневному, а у детей обычно оказывается достаточно терапии в течение 3-5 дней Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что нет необходимости в постепенном снижении дозы пероральных ГКС в течение нескольких дней или недель. Ингаляционные глюкокортикостероиды. ИГКС эффективны как составная часть терапии обострений БА. По данным одного исследования, применение комбинации высоких доз ИГКС и сальбутамола при острой БА обеспечивало более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем использование только сальбутамола; использование такой комбинации приводило к более выраженному, чем при добавлении СГКС, улучшению всех показателей эффективности лечения, включая снижение частоты госпитализаций, особенно у больных с наиболее тяжелыми приступами. Ингаляционные ГКС могут предотвращать рецидивы обострений так же эффективно, как пероральные ГКС. Показано, что частота рецидивов обострений после выписки из отделения неотложной помощи была ниже у больных, которые получали преднизон и ингаляционный будесонид, чем у больных, принимавших только преднизон. Терапия высокими дозами ИГКС (2,4 мг будесонида в сутки в четыре приема) сопровождалась такой же частотой 197 рецидивов обострений, как и пероральный прием преднизона в дозе 40 мг/сут. Стоимость лечения является важным фактором при использовании таких высоких доз ИГКС; необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения потенциальных преимуществ данного подхода при лечении острой БА, особенно экономической эффективности. Магния сульфат. Внутривенная инфузия раствора сульфата магния (обычно однократное введение 2 г препарата в течение 20 мин) не рекомендована для стандартной терапии обострения БА, однако может снизить частоту госпитализации у некоторых категорий больных, в частности у взрослых с ОФВ1 25-30% от должных значений на момент обращения, у взрослых и детей с отсутствием ответа на начальную терапию, у детей с ОФВ1, не достигшим 60% от должного через 1 ч после начала лечения. Небулайзерная терапия сальбутамолом, разведенным в изотоническом растворе магния сульфата, позволяет достигнуть более выраженного эффекта, чем при использовании физиологического раствора. Внутривенное введение магния сульфата при лечении детей младшего возраста не исследовалось. Гелиево-кислородная терапия. Систематический обзор исследований, в которых оценивали эффект ингаляции гелиево-кислородной смеси по сравнению с ингаляцией только кислорода, позволил предположить, что это вмешательство не следует рекомендовать для широкого применения. Возможность его применения следует рассмотреть у больных, не ответивших на стандартную терапию. Антилейкотриеновые препараты. Не существует убедительных данных о пользе применения антилейко-триеновых препаратов при обострении БА Седативные средства. Применение седативных препаратов при обострении БА запрещено из-за риска угнетения дыхания под действием анксиолитиков и снотворных препаратов. Показана взаимосвязь между применением этих препаратов и теми летальными исходами от БА, которых можно было бы избежать Критерии выписки из отделения неотложной помощи или перевода в стационарное отделение. Критерии, позволяющие определить, можно ли выписать пациента из отделения неотложной помощи или его следует госпитализировать в стационарное отделение, были пересмотрены и систематизированы на основе консенсуса специалистов. Больные, у которых до начала лечения ОФВ1 или ПСВ составляет менее 25% от должного или наилучшего индивидуального значения, а также больные, у которых после лечения ОФВ1 или ПСВ составляет менее 40% от должного или наилучшего индивидуального значения, обычно нуждаются в госпитализации. Пациентов, у которых показатели функции легких после лечения находятся в интервале 40-60% от должных значений, можно выписать при условии, что им будет обеспечено адекватное медицинское наблюдение в амбулаторных условиях и есть уверенность, что они будут выполнять врачебные рекомендации. Пациентов, у которых показатели функции легких после лечения > 60% от должных значений, можно 198 выписать. Для пациентов, выписываемых из отделения неотложной помощи, рекомендуются следующие лечебные мероприятия. Провести курс лечения пероральными ГКС продолжительностью не менее 7 дней у взрослых и более короткий курс (3-5 дней) у детей в сочетании с продолжением лечения бронхолитиками. Бронхолитики можно использовать по потребности, которая определяется выраженностью симптомов и объективными признаками улучшения состояния; в дальнейшем пациенты могут постепенно вернуться к режиму терапии ингаляционными В2-агонистами, который был до начала обострения. По завершении острой фазы заболевания применение ипратропия бромида вряд ли даст дополнительный эффект, поэтому можно быстро отменить данный препарат. Пациенты должны начать или продолжить терапию ингаляционными ГКС. Следует проверить, правильно ли пациент пользуется ингаляторами и пикфлоуметром для мониторирования терапии в домашних условиях. У пациентов, которых выписывают из отделения неотложной помощи с пикфлоуметром и планом действий, результаты лечения в последующем лучше, чем у пациентов, не имеющих этих инструментов. Необходимо установить, какие факторы вызвали обострение, и принять меры по избеганию воздействия этих факторов в будущем. Следует оценить реакцию пациента на обострение, пересмотреть план действий и снабдить пациента письменным руководством. Необходимо оценить применение противовоспалительной терапии (препаратами, контролирующими течение БА) во время обострения; важно установить, насколько быстро был увеличен объем терапии, до каких доз и почему (если это было необходимо) не был начат прием пероральных ГКС. Важно обеспечить пациента пероральным ГКС для короткого курса терапии на случай следующего обострения. Пациента или членов его семьи следует предупредить о необходимости обратиться к врачу первичного звена или специалисту по лечению БА в течение 24 ч после выписки. В течение нескольких дней после выписки должен произойти визит пациента к врачу первичного звена или специалисту по лечению БА для последующего наблюдения; целью этого визита является обеспечить продолжение терапии до достижения основных показателей контроля заболевания, в том числе наилучших индивидуальных показателей функции легких. По данным проспективных исследований, после выписки из отделения неотложной помощи наблюдение пациента специалистом приводит к лучшим результатам, чем возвращение под наблюдение врача первичного звена. Развитие достаточно тяжелого обострения, требующего госпитализации, может свидетельствовать о неадекватности плана самоведения пациента. Во время госпитализации пациенты особенно восприимчивы к информации и рекомендациям по лечению заболевания. Врач должен использовать эту возможность для повторного обсуждения с пациентом причин развития обострений и необходимости устра199 нения факторов, способных вызывать обострения (включая отказ от курения), целей терапии и правильного применения лекарственных препаратов, а также мер, которые надо принимать в ответ на увеличение выраженности симптомов или снижение показателей пикфлоуметрии. Следует рассмотреть возможность направления госпитализированного пациента к специалисту по лечению БА. После выписки из стационара больного должен регулярно наблюдать семейный врач или специалист по лечению БА в течение последующих нескольких недель вплоть до достижения наилучших индивидуальных показателей функции легких. Использование стимулов улучшает качество наблюдения врачом первичного звена, однако не влияет на отдаленные результаты лечения. Больные, которые поступали в отделение неотложной помощи по поводу острого приступа БА, должны особенно настойчиво направляться в астма - школы для участия в образовательной программе, если таковая существует. ЛЕЧЕНИЕ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ Бронхолитики. При легком и среднетяжелом обострениях оптимальным и наиболее экономичным методом быстрого устранения бронхиальной обструкции является многократное применение ингаляционных В2агонистов быстрого действия (от 2 до 4 ингаляций каждые 20 мин в течение первого часа). После первого часа необходимая доза В2-агонистов будет зависеть от степени тяжести обострения. Легкие обострения купируются 2-4 дозами каждые 3-4 ч; обострения средней тяжести потребуют 6-10 доз каждые 1-2 ч. Дозы препаратов также подбирают в зависимости от ответа конкретного пациента, и в случае отсутствия ответа или наличия сомнений в ответе на лечение необходимо направить пациента в учреждение, где может быть проведена интенсивная терапия. Многие пациенты способны следить за собственной ПСВ после начала лечения повышенными дозами бронхолитиков. Ингаляции бронхолитика с помощью ДАИ (в идеале - со спейсером) обеспечивают по меньшей мере такое же улучшение функции легких, как аналогичная доза, введенная с помощью небулайзера. В условиях больницы такой путь доставки наиболее эффективен и с экономической точки зрения, если пациент способен использовать ДАИ. Если применение ингаляционного В2-агониста быстрого действия полностью купирует приступ (ПСВ возвращается к значению, превышающему 80% от должной или наилучшей индивидуальной величины), и это улучшение сохраняется в течение 3-4 ч, то необходимость в дополнительных лекарственных препаратах отсутствует. Глюкокортикостероиды. Для лечения обострений, особенно если они развились после проведения других краткосрочных мероприятий, рекомендуемых при утрате контроля над БА рекомендуются пероральные ГКС (преднизолон в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки или эквивалент). Если терапия бронхолитиками не купирует приступ, о чем свидетельствует сохраняющаяся бронхиальная обструкция, то рекомендован срочный перевод в отделение неотложной помощи, особенно если пациент принадлежит к группе высокого риска. 200 ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Следует особо остановиться на ведении БА при беременности, хирургическом лечении, рините, синусите и полипозе носа, а также на лечении профессиональной БА, респираторных инфекций, гастроэзофагеального рефлюкса, аспириновой БА и анафилаксии. Беременность Во время беременности тяжесть течения БА нередко меняется, и больным может потребоваться более пристальное наблюдение и изменение схемы лечения. Примерно у трети женщин течение БА ухудшается, у трети становится менее тяжелым, а у оставшейся трети не меняется. Хотя существуют опасения, связанные с назначением лекарственных препаратов при беременности, плохо контролируемая БА может оказать нежелательное влияние на плод, приводя к повышению перинатальной смертности, увеличению риска преждевременных родов и низкому весу ребенка при рождении. Для детей, рожденных матерями, у которых во время беременности БА контролировалась хорошо, общий прогноз в перинатальном периоде сопоставим с прогнозом для детей, рожденных матерями, не болевшими БА. По этой причине применение препаратов для достижения оптимального контроля над БА оправдано даже тогда, когда их безопасность при беременности не является, безусловно доказанной. Для большинства противоастматических препаратов нет оснований считать, что они могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Адекватно контролируемое лечение теофиллином, ингаляционными ГКС (из них наиболее изученным является будесонид), В2-агонистами и антилей-котриеновыми препаратами (особенно монтелукастом) не сопровождается увеличением частоты пороков развития плода. Показано, что терапия ингаляционными ГКС предотвращает развитие обострений БА при беременности. Как и в других ситуациях, основная задача лечения БА заключается в достижении контроля симптомов заболевания и поддержании нормальной функции легких. Обострения БА требуют интенсивного лечения с целью предотвращения гипоксии плода. Для этой цели проводится небулайзерная терапия В2-агонистами быстрого действия и кислородотерапия, при необходимости назначаются СГКС. Хотя все больные должны иметь возможность обсудить безопасность применения назначенных им лекарственных препаратов, тем не менее, необходимо объяснить беременным пациенткам с БА, что наибольший риск для их ребенка связан с плохо контролируемой БА, и подчеркнуть безопасность большинства современных противоастматических препаратов. Даже при хорошем контакте больного с врачом важным дополнительным средством убеждения служат независимые печатные материалы, например отчет о лечении БА во время беременности. Хирургическое лечение Гиперчувствительность дыхательных путей, бронхиальная обструкция и гиперсекреция слизи предрасполагают больных БА к интра- и послеоперационным осложнениям со стороны органов дыхания. Вероятность этих осложнений зависит от степени тяжести БА на момент операции, характера 201 операции (операции на грудной клетке и верхних отделах брюшной полости сопровождаются наибольшим риском) и вида анестезии (наибольший риск представляет общий наркоз с эндотрахеальной интубацией). До операции необходимо оценить все эти факторы и провести исследование функции легких. По возможности, эту оценку следует проводить за несколько дней до операции, чтобы осталось время для дополнительной терапии. В частности, если величина ОФВ1 составляет менее 80% от наилучших индивидуальных показателей пациента, показан короткий курс пероральных ГКС для уменьшения бронхиальной обструкции. Кроме того, больные, которые получали СГКС в течение последних 6 мес., должны получать СГКС во время операции (внутривенно 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч). Дозу СГКС следует быстро снизить в течение 24 ч после операции, так как более длительная терапия системным ГКС может ухудшить заживление операционной раны Ринит, синусит и полипоз носа У некоторых пациентов с БА заболевания верхних дыхательных путей могут повлиять на функцию нижних отделов. Хотя механизмы такой взаимосвязи не установлены, вероятно, воспаление играет одинаково важную роль в патогенезе ринита, синусита и полипоза носа. Ринит. Большинство пациентов с БА имеют в анамнезе ринит; до 30% больных хроническим ринитом страдают или будут страдать БА. Ринит часто предшествует БА и является как фактором риска ее развития, так и фактором, связанным с увеличением тяжести симптомов БА и повышенным использованием ресурсов здравоохранения. Для ринита и БА характерны несколько общих факторов риска: обычные аллергены помещений и внешние аллергены, например клещи домашней пыли, перхоть животных и, реже, пыльцевые аллергены, одновременно воздействующие на нос и бронхи, а также профессиональные сенсибилизаторы и неспецифические факторы, подобные аспирину. Как БА, так и ринит считаются воспалительными заболеваниями дыхательных путей, однако между ними существует ряд различий в механизмах развития, клинических признаках и подходах к лечению. Хотя воспалительный процесс в слизистой оболочке носовой полости и бронхов имеет много общего, заложенность носа при рините, в первую очередь, обусловлена гиперемией, а при БА ведущую роль играет спазм гладких мышц бронхов. Лечение ринита может уменьшить симптомы БА. При обоих состояниях эффективны противовоспалительные препараты, к которым относятся ГКС и кромоны, а также антилейкотриеновые и антихолинергические препараты. Однако некоторые препараты избирательно эффективны при рините (например, агонисты В-рецепторов), а другие - при БА (например, В2агонисты). В некоторых, хотя и не во всех исследованиях показано, что применение интраназальных ГКС для лечения сопутствующего ринита оказывает небольшое влияние на уменьшение симптомов БА и снижение частоты осложнений. Антилейкотриеновые препараты, аллергенспецифическая иммунотерапия и антитела к IgE эффективны при обоих заболеваниях. 202 Синусит представляет собой осложнение инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, аллергического ринита, полипоза носа и других форм назальной обструкции. Как острый, так и хронический синусит может ухудшать течение БА. Клинические проявления синусита неспецифичны, поэтому этот диагноз желательно подтверждать данными компьютерной томографии. У детей с подозрением на риносинусит рекомендован курс антибиотикотерапии продолжительностью 10 дней. Лечение должно также включать препараты, уменьшающие заложенность носа (например, топические назальные деконгестанты, топические назальные ГКС или даже СГКС). Это лечение является дополнительным к основной противоастматической терапии. Полипы носа, которые могут сочетаться с БА и ринитом, а иногда и с гиперчувствительностью к аспирину, наблюдаются, главным образом, у больных старше 40 лет. От 36 до 96% больных с непереносимостью аспирина страдают полипозом носа, а у 29-70% больных с полипами носа может развиваться БА. Детей с полипами носа следует обследовать с целью исключения муковисцидоза и синдрома неподвижных ресничек. Полипоз носа исключительно чувствителен к топическим ГКС. У небольшой части пациентов с полипами, рефрактерными к ГКС, может оказаться полезным хирургическое лечение. Профессиональная бронхиальная астма После установления диагноза профессиональной БА важным компонентом ее лечения является устранение (в идеале полное) воздействия фактора, вызывающего симптомы БА. Симптомы профессиональной БА могут сохраняться даже через несколько лет после прекращения контакта с провоцирующим фактором, особенно если симптомы БА отмечались в течение длительного времени до устранения воздействия сенсибилизатора. Продолжение контакта с провоцирующим фактором может вести к нарастанию тяжести обострений вплоть до угрожающих жизни, а также к уменьшению вероятности последующей ремиссии и в конечном счете к стойкому нарушению функции легких. Лекарственное лечение профессиональной БА аналогично терапии при других формах БА, но оно не может заменить прекращения контакта с провоцирующим агентом. Пациентам следует рекомендовать обратиться к специалисту по лечению БА или профессиональных заболеваний. Респираторные инфекции Респираторные инфекции тесно связаны с БА, поскольку они провоцируют возникновение свистящих хрипов и увеличение выраженности симптомов у многих больных. По данным эпидемиологических исследований, инфекционными микроорганизмами, вызывающими увеличение выраженности симптомов БА, обычно являются респираторные вирусы, а бактерии - лишь в редких случаях. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция является наиболее частой причиной появления свистящих хрипов у детей первого года жизни, тогда как у детей старшего возраста и взрослых основными пусковыми механизмами свистящих хрипов и ухудшения течения БА служат риновирусы (вызывающие обычную простуду). Прочие респираторные вирусы, такие как вирус парагриппа, гриппа, аденовирусы и коронавирусы, также могут 203 вызывать усиление свистящих хрипов и симптомов БА. Обнаружен ряд механизмов, объясняющих появление свистящих хрипов и увеличение бронхиальной гиперреактивности при респираторных инфекциях. К таким механизмам относят повреждение эпителия дыхательных путей, стимуляцию образования вирус-специфических антител класса IgE, усиление высвобождения медиаторов и развитие позднего астматического ответа на ингалируемый антиген. Таким образом, имеются данные о том, что вирусные инфекции усиливают выраженность воспалительной реакции и способствуют повреждению дыхательных путей за счет усиления в них воспалительного процесса. Лечение вызванного инфекцией обострения проводится по тем же принципам, что и лечение прочих обострений БА, а именно: рекомендуется применение ингаляционных В2-агонистов быстрого действия и раннее назначение пероральных ГКС или увеличение (по меньшей мере в четыре раза) дозы ИГКС. Поскольку ухудшение течения БА нередко может сохраняться в течение нескольких недель после перенесенной инфекции, следует продолжать противовоспалительную терапию в течение всего этого периода для обеспечения адекватного контроля над заболеванием. Роль хронических инфекций, вызванных Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, в патогенезе ухудшения течения БА пока не выяснена. Остается также неясным, оказывает ли положительный эффект лечение антибиотиками из класса макролидов. Гастроэзофагеальный рефлюкс Связь увеличения выраженности симптомов БА, особенно ночью, с гастроэзофагеальным рефлюксом остается спорной, хотя при БА это состояние встречается примерно в 3 раза чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных также имеется грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; более того, использование теофиллина и пероральных В2-агонистов может увеличить вероятность появления симптомов за счет расслабления нижнего пищеводного сфинктера. Для диагностики гастроэзофагеального рефлюкса у больных БА наилучшим методом является одновременное мониторирование рН в пищеводе и исследование функции внешнего дыхания. Для уменьшения симптомов рефлюкса необходимо назначать консервативное лечение, поскольку оно часто дает эффект. Пациентам можно рекомендовать принимать пищу часто и маленькими порциями, отказаться от еды или питья между основными приемами пищи и особенно на ночь, отказаться от жирной пищи, алкоголя, приема теофиллина и пероральных В2-агонистов, применять В-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, спать на кровати с приподнятым головным концом. Однако значение терапии, направленной на устранение рефлюкса, для контроля над БА не выяснено, поскольку такое лечение у больных БА без четкой связи респираторных симптомов с рефлюксом не всегда улучшает функцию легких, не всегда уменьшает выраженность симптомов БА, частоту эпизодов ночной БА или потребность в противоастматических препаратах. Такое лечение может принести пользу некоторым категориям больных, одна204 ко трудно предсказать, какие пациенты отреагируют на него положительно. Для больных с тяжелыми симптомами, подтвержденным эзофагитом и неэффективностью лекарственного лечения в резерве остаются хирургические методы лечения. Прежде чем рекомендовать больным БА хирургическое лечение гастроэзофагеального рефлюкса, необходимо доказать, что рефлюкс провоцирует симптомы БА. Аспириновая бронхиальная астма До 28% взрослых больных БА и небольшая часть детей с БА страдают от обострений БА, вызванных приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Этот синдром чаще встречается при тяжелой БА. Течение аспириновой БА и ее клиническая картина весьма типичны. Первые симптомы появляются у большинства больных в третьей или четвертой декаде жизни и могут включать вазомоторный ринит и профузную ринорею. У больных длительно сохраняется заложенность носа, а при физикальном обследовании часто выявляется полипоз носа. В дальнейшем часто развиваются БА и непереносимость аспирина. Сама по себе картина непереносимости очень своеобразна: в период от нескольких минут до 1-2 ч. после приема аспирина возникает приступ БА, нередко тяжелый, часто сопровождающийся ринореей, заложенностью носа, раздражением конъюнктивы и скарлатиноподобным покраснением кожи шеи и головы. Эти симптомы могут быть вызваны уже однократным приемом аспирина или другого ингибитора циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), кроме того может развиться тяжелый бронхоспазм, шок, потеря сознания и даже остановка дыхания. В дыхательных путях больных с аспириновой БА обнаруживают персистирующее воспаление с выраженной эозинофилией, нарушением целостности эпителия, продукцией цитокинов и увеличением синтеза молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (IL5), который участвует в привлечении эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Кроме того, для аспириновой БА характерна активация цистеинилового лейкотриенового каскада, что отчасти может объясняться генетическим полиморфизмом гена иГС4-синтазы, который обнаруживается примерно у 70% пациентов. Однако точный механизм развития бронхоспазма под действием аспирина остается неизвестным. Способность ингибиторов циклооксигеназы вызывать соответствующую реакцию зависит от активности препарата-ингибитора, а также от индивидуальной чувствительности пациентов. Однажды развившись, непереносимость аспирина или НПВС сохраняется на всю жизнь. Основой терапии БА по-прежнему остаются ГКС, но в качестве дополнительного средства, улучшающего контроль над основным заболеванием, могут применяться антилейкотриеновые препараты. Больным БА с повышенной чувствительностью к НПВС и потребностью в этих препаратах для лечения других заболеваний может проводиться десенситизация - в условиях больницы и под наблюдением специалиста. Десенситизация к ас205 пирину также используется для лечения аспириновой БА, однако при длительном лечении показано, что эффект в отношении синусита отмечается чаще, чем уменьшение симптомов со стороны нижних дыхательных путей. После десенситизации к аспирину ежедневный прием 600-1200 мг аспирина может уменьшить симптомы воспалительного процесса в слизистой оболочке (особенно полости носа) у большинства больных аспириновой БА. В целом больным БА, особенно с началом заболевания во взрослом возрасте и сопутствующими заболеваниями верхних дыхательных путей (полипоз носа), следует рекомендовать воздерживаться от приема НПВС и заменить их на препараты ацетаминофена/парацетамола. Анафилаксия и бронхиальная астма Анафилаксия - угрожающее жизни состояние, которое может имитировать или осложнять тяжелую БА. Для эффективного лечения анафилаксии необходима ее ранняя диагностика нагрузкой. При тяжелой БА анафилактические реакции со стороны дыхательных путей могут быть причиной внезапно развивающихся приступов БА и относительной резистентности приступов к увеличению доз В2-агонистов. При подозрении на то, что приступ БА может быть связан с анафилаксией, препаратом выбора для расширения бронхов является адреналин. Экстренное лечение анафилаксии крайне важно и заключается в назначении кислорода, внутримышечном введении адреналина, внутривенном введении антигистаминных препаратов, ГКС (гидрокортизона), обеспечении проходимости верхних дыхательных путей и проведении инфузионной терапии. Профилактика рецидивов анафилаксии состоит в выявлении причины и обучении пациентов тому, как избегать подобного воздействия и как самостоятельно оказать себе неотложную помощь путем введения адреналина с помощью «готовых» (предварительно заполненных) шприцев. ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АСТМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА АС является показанием для немедленной госпитализации больного в отделение интенсивной терапии и реанимации (в ОИТР). Основными принципами терапии АС являются: немедленное назначение бронходилататоров короткого действия и системных глюкокортикоидов внутривенно или внутрь; контролируемая оксигенотерапия и гидратация; коррекция расстройств газообмена и кислотно-основного обмена; коррекция расстройств гемодинамики. Комплексная терапия АС включает: введение 2-агонистов короткого действия (сальбутамол) через небулайзер; внутривенное введение ГК; внутривенное медленное введение метилксантинов (аминофиллин) если нет небулайзера или нет эффекта от 2-агонистов, ингалируемых через небулайзер; инфузионную терапию; при анафилактической форме - парентеральное введение адреналина; 206 оксигенотерапию; при гиповентиляции и гиперкапнии - ИВЛ; при присоединении легочной бактериальной инфекции – антибиотики широкого спектра действия. 2-агонисты короткого действия (предпочтительнее - сальбутамол) вводятся ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера (устройство для перевода жидкости в аэрозоль с размером частиц 3-5 мкм). При этом достигается пролонгирование ингаляции, отпадает необходимость обязательной синхронности вдоха, производится увлажнение дыхательных путей пациентов. Доза сальбутамола в растворе для ингаляционной терапии составляет 2,5-5 мг 3-4 раза в сутки. Системные глюкокортикоиды (СГК) являются базисными препаратами при АС. При их применении необходимо руководствоваться следующими принципами: назначение высоких доз эффективнее, чем низких; введение должно быть начато незамедлительно; стартовая доза преднизолона составляет до 8 мг/кг массы тела (но не менее 120 мг) в виде болюса, затем каждые 3-6 ч вводится по 2 мг/кг до клинического улучшения; далее производится постепенное уменьшение дозы (на 25-30 % в сутки) до минимальной поддерживающей; терапия СГК внутрь проводится из расчета 0,5 мг/кг по преднизолону с последующим постепенным уменьшением дозы; терапия может проводиться другими СГК в эквивалентных дозах; при крайне тяжелом состоянии пациента и малой эффективности указанных лечебных мероприятий проводится пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг). Аминофиллин (эуфиллин), относящийся к группе метилксантинов, попрежнему остается средством, активно применяемым при АС: начальная доза - 5-6 мг/кг в/в медленно (в течение 20 мин); дополнительная - 1,0 мг/кг/ч каждые 1-2 часа; далее 0,7-1,3 мг/кг/ч до улучшения состояния; максимальная суточная доза не должна превышать 2,0 г при постоянном контроле за сердечной деятельностью из-за угрозы развития аритмий; Оксигенотерапия в лечении АС: показана во всех случаях АС (РаО2 менее 60 мм рт. ст.); концентрация О2 во вдыхаемом воздухе, как правило, 30-35 %; скоростью ингаляций О2 1,0-5,0 л/мин, под контролем газометрии артериальной крови через 20-30 мин от начала оксигенотерапии, не допуская увеличения РаСО2 более чем на 10% и снижения рН менее 7,25. Оксигенотерапия считается эффективной, если уровень РаО2 достигает более 80 мм рт. ст. При наличии признаков бронхиальной инфекции и отсутствии аллергических реакций назначается антибактериальная терапия. Вспомогательная ИВЛ показана в случае: сохранения артериальной гипоксемии (РаО2 менее 60 мм рт. ст.), прогрессирования артериальной гипер207 капнии на фоне оксигенотерапии, а также при выраженном утомлении дыхательной мускулатуры. С целью профилактики экспираторного коллапса мелких бронхов, снижения чрезмерных энергетических затрат при дыхании у пациентов с высоким уровнем спонтанного положительного давления в конце выдоха рекомендуется использование внешнего положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-9 см вод. ст. под контролем гемодинамических показателей. При отсутствии эффекта от оксигенотерапии пациента переходят на ИВЛ. Показания к переводу пациента на ИВЛ при АС: • нарушение сознания; • фатальные аритмии сердца; • остановка сердца; • прогрессирующий ацидоз; • прогрессирующая гиперкапния (РаСО2 более 53 мм рт. ст.); • рефрактерная гипоксемия (РаО2 менее 60 мм рт. ст.); • угнетение дыхания; • ЧД более 40/мин; • возбуждение; • выраженное утомление дыхательной мускулатуры. Основная проблема, которая возникает во время проведения ИВЛ у больных АС, - возможность воздушной травматизации (инсуфляции) легких. В этой связи рекомендуется придерживаться следующей тактики: - проводить ИВЛ, не допуская развития высокого давления в дыхательных путях (более 35 см вод. ст.); - частота вентиляции не должна превышать 6-10/мин; - дыхательный объем - 6-8 мл/кг. Разрешение АС в результате адекватно проведенной терапии, как правило, наступает в течение нескольких часов от начала лечения: уменьшается обструкция бронхов, начинает отделяться вязкая мокрота, количество которой на фоне интенсивной гидратации в сочетании с ингаляцией О2 значительно возрастает, нормализуются пульс, АД, дыхание, РаО2. ТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) Риск смерти при обострении ХОБЛ тесно связан с развитием респираторного ацидоза, наличия значимых сопутствующих заболеваний и необходимости вентиляционного пособия. У больных без указанных обстоятельств риск смерти меньше, однако больные с тяжелой ХОБЛ в любом случае часто требуют госпитализации. Попытки лечения таких больных полностью в амбулаторных условиях не слишком успешны; гораздо больший успех достигается, если их вначале помещают в палату неотложной терапии, а затем, по возвращении домой, обеспечивают активной социальной поддержкой и системой медицинской помощи на дому. Первые действия, которые надо осуществить при помещении больного в стационар, - обеспечить его дополнительной кислородотерапией и определить, является ли обострение жизнеугро208 жающим. Если оно является таковым, то больного немедленно госпитализируют в ОИТ. В других случаях пациент может получать терапию в отделении. Контролируемая кислородотерапия. Кислородотерапия является краеугольным камнем в стационарном лечении больных с обострением ХОБЛ. Дополнительное поступление кислорода следует титровать для коррекции гипоксемии пациента. Достичь адекватного уровня оксигенации, т.е. РаО2 > 8 кПа (60 мм рт. ст.) или SaO2 > 90%, легко при неосложненном обострении, однако незаметно может возникнуть накопление С02 при минимальных изменениях симптомов. Газы артериальной крови должны быть измерены через 30-60 мин после начала кислородотерапии для того, чтобы убедиться в адекватной оксигенации без накопления С02 (возникновения ацидоза). Маски Вентури (высокопоточные устройства) являются более приемлемыми устройствами для контролируемой подачи кислорода по сравнению с назальными канюлями, однако они чаще плохо переносятся больными. Бронхолитическая терапия. Короткодействующие ингаляционные В2-агонисты обычно более предпочтительны для бронхолитического лечения обострений ХОБЛ. Если желаемого эффекта при их применении не наблюдается, рекомендуется добавление антихолинергических препаратов, несмотря на то, что данные об эффективности такой комбинации противоречивы. Несмотря на широкое клиническое применение, роль метилксантинов в лечении обострений ХОБЛ остается неуточненной. В настоящее время метилксантины (теофиллин или аминофиллин) считают препаратами второго ряда для внутривенного введения и используют в случае неадекватного или недостаточного ответа на применение короткодействующих бронхолитиков. Метилксантины могут оказывать благоприятное влияние на функцию легких и клинические исходы, однако это влияние обычно умеренно выражено и непостоянно; в то же время эти препараты существенно увеличивают риск побочных эффектов. Отсутствуют клинические исследования, в которых бы изучали применение при обострении ХОБЛ длительнодействующих бронхолитиков (В2-агонистов или антихолинергических препаратов) в комбинации с ингаляционными ГКС или без них. Глюкокортикостероиды. Как добавление к бронхолитической терапии рекомендуется назначать таблетированные или внутривенные ГКС при лечении обострения ХОБЛ в условиях стационара. Точная доза, которая должна быть рекомендована при этом, неизвестна, однако высокие дозы связаны со значимыми побочными эффектами. Эффективно и безопасно применение доз преднизолона перорально от 30 до 40 мг в день в течение 7-10 дней Более длительное назначение препаратов не приводит к усилению эффективности и увеличивает риск развития побочных эффектов (например, гипергликемии, атрофии мышц). Антибиотики. По данным рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, в которых изучали лечение обострений ХОБЛ антибиотиками, антибиотики оказывают небольшое положительное влияние на функцию легких; в рандомизированном контролируемом иссле209 довании был показан выраженный положительный эффект антибиотиков у больных ХОБЛ, имеющих все три главных симптома обострения - увеличение одышки, объема и гнойности мокроты. Определенный положительный эффект антибиотиков был также отмечен у больных с двумя из трех этих главных симптомов. В исследовании амбулаторных больных с обострением ХОБЛ была выявлена взаимосвязь между гнойным характером мокроты и наличием бактерий; это позволило предположить, что пациентам следует назначать антибиотики, если у них есть хотя бы один из двух главных симптомов (одышка или увеличение объема мокроты). Однако эти критерии назначения антибиотиков для лечения обострения ХОБЛ не были подтверждены другими исследованиями. По данным исследования, которое включало больных с обострением ХОБЛ, нуждавшихся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких, отказ от терапии антибиотиками сопровождался увеличением смертности и более высокой частотой развития вторичной внутрибольничной пневмонии. Учитывая имеющиеся в настоящее время доказательства, антибиотики следует назначать: • пациентам с обострением ХОБЛ, имеющим три главных симптома усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойного характера мокроты Таблица 4 Лечение антибиотиками при обострениях ХОБЛ Группа Пероральная терапия (эмпирическая) Альтернативная пероВнутривенная ральная терапия (эмпи- терапия (эмпирическая) рическая) • В-лактам/инги-битор В-лактамаз (коамоксиклав) • Макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицине) • Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения • Кетолиды (телитромицин) Группа А Пациентам с единственным главным симптомом" не назначают антибиотиков При показаниях: • В-лактам (пенициллин, ампициллин/ амоксициллин111) • Тетрациклин • Триметоприм/ сульфамето-ксазол Группа Б • Р-лактам/ ингибитор Р- • Фторхинолоные (гемиф- • Р-лактам/инги-битор Рлактамаз (ко-амоксиклав) локсацин, левофлоксацин, лактамаз (ко-амоксиклав, моксифлоксацин) ампициллин/ сульбактам) • Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения • Фторхинолоные (левофлоксацин, моксифлоксацин) 210 Группа Пероральная терапия (эмпирическая) Группа В Пациентам с риском инфекций Pseudomonas: • Фторхинолоные (ципрофлоксацин, левофлоксацин -высокие дозы^) Альтернативная пероВнутривенная ральная терапия (эмпи- терапия (эмпирическая) рическая) • Фторхинолоные (ципрофлоксацин, левофлоксацин -высокие дозыf) или • Р-лактам с активностью против P. aeruginosa Примечания: a. Всем пациентам с симптомами обострения ХОБЛ должны назначаться дополнительные бронхолитики с добавлением или без добавления ГКС. b. Указаны классы антибиотиков (с конкретными представителями в скобках). В странах с высокой распространенностью резистентных к пенициллину S. pneumoniae рекомендуются высокие дозы амоксициллина или коамоксиклава . Главные симптомы: увеличение одышки, объема и гнойности мокроты. d. Эти антибиотики не подходят для регионов с увеличенной распространенностью резистентных к пенициллину вырабатывающих В-лактамазу H. influenzae, M. catarrhalis и/или S. pneumoniae. e. Доступны не во всех регионах мира. f. Доза 750 мг эффективна против P. aeruginosa. Пациентам с обострением ХОБЛ, имеющим два главных симптома обострения, если один из этих двух симптомов - усиление гнойного характера мокроты пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, нуждающимся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких. Инфекционными возбудителями обострения ХОБЛ могут быть вирусы и бактерии. Чаще всего из нижних дыхательных путей больных с обострением ХОБЛ выделяют H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Также при обострении ХОБЛ выявляли так называемые атипичные возбудители, в частности Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae; однако из-за трудностей диагностики их точная распространенность неизвестна. Исследования, включавшие больных с исходной тяжелой ХОБЛ, нуждавшихся в вентиляционном пособии, показали, что у таких больных могут чаще встречаться грамотрицательные бактерии кишечной группы и P. aeruginosa. Результаты других исследований свидетельствовали о том, что степень тяжести ХОБЛ во многом определяет тип микроорганизма. У больных с обострениями легкой ХОБЛ чаще всего высевается S. pneumoniae. По мере того как снижается ОФВ1 и у больных отмечаются более частые обострения и сопутствующие заболевания, чаще выявляют H. influenzae и M. catarrhalis, а при тяжелом ограничении скорости воздушного потока возмож211 на инфекция, вызванная P. aeruginosa. Факторами риска инфицирования P. aeruginosa являются недавняя госпитализация, частое назначение антибиотиков (4 курса за последний год), тяжелые обострения ХОБЛ и выделение P. aeruginosa в период предшествующего обострения или колонизация микроорганизмом в стабильную фазу заболевания Путь введения (пероральный или внутривенный) зависит от способности пациента принимать пищу и от фармакокинетики антибиотика. Предпочтителен пероральный прием препаратов; в случае необходимости внутривенного введения рекомендуется перейти на пероральный прием антибиотика сразу после стабилизации клинического состояния пациента. Учитывая результаты исследований длительности антибиотикотерапии при хроническом бронхите, при обострении ХОБЛ следует применять антибиотик в течение 37 дней Дыхательные стимуляторы не рекомендуются при острой дыхательной недостаточности. Неспецифичный, но относительно безопасный дыхательный стимулятор доксапрам, доступный в некоторых странах в виде раствора для внутривенных вливаний, следует применять только если невозможна или не рекомендована неинвазивная интермиттирующая вентиляция. Вентиляционное пособие. Основными целями вентиляционного пособия у больных с обострением ХОБЛ являются снижение смертности и показателей болезненности, а также уменьшение симптомов болезни. Вентиляционное пособие включает как неинвазивную интермиттирующую вентиляцию (НИВ) с помощью приборов, создающих либо отрицательное, либо положительное давление, так и традиционную (инвазивную) искусственную вентиляцию легких с помощью оротрахеальной трубки или через трахеостому. Неинвазивная вентиляция легких изучалась в нескольких контролируемых рандомизированных исслдованиях у больных с острой дыхательной недостаточностью, причем неизменно демонстрировался положительный результат со степенью успеха 80-85%. Эти исследования доказывают, что НИВ корректирует респираторный ацидоз повышает рН и уменьшает РаС02, снижает частоту дыхательных движений, интенсивность одышки, а также сокращает срок госпитализации. Более важным является то, что летальность (или частота интубации, если нет данных о летальности) снижается с помощью данного метода лечения. Однако НИВ можно применять не для всех больных. Искусственная вентиляция легких. Во время обострения ХОБЛ патологические процессы в легких, включая бронхоспазм, воспаление в дыхательных путях, повышенную секрецию слизи и потерю эластической тяги, мешают достижению пассивной остаточной емкости легких в конце выдоха, увеличивая динамическую гиперинфляцию и работу дыхательных мышц Одним из показаний является неудача попытки вначале провести НИВ. По мере того как накапливается опыт повсеместного клинического применения НИВ при ХОБЛ, некоторые клинические ситуации с показаниями к искусственной вентиляции легких успешно разрешаются с помощью НИВ. Применение искусственной вентиляции у больных ХОБЛ в терминаль212 ной стадии зависит от возможной обратимости имеющегося состояния, желаний больного и наличия соответствующего персонала и оборудования интенсивной терапии. Трудные решения о применении искусственной вентиляции могут быть приняты легче, если удается получить от самого пациента ясные указания по поводу лечения - «предварительные распоряжения». Основными опасностями искусственной вентиляции являются присоединяющаяся при вентиляции пневмония (особенно если присутствуют мультирезистентные микроорганизмы), баротравма, трудности с переводом на спонтанное дыхание. В противоположность некоторым мнениям следует сказать, что внезапная смертность среди больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью ниже, чем смертность среди пациентов, которым проводят искусственную вентиляцию по другим причинам. В исследовании большой группы больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью сообщается о больничной летальности 17-49%. Сообщается о летальных исходах в течение 12 мес. после вентиляции, особенно среди тех пациентов, у которых до вентиляции наблюдались плохие показатели функции легких (ОФВ1 < 30% от должного), имелись нереспираторные сопутствующие заболевания и ограничения в передвижении. Больные, которые не имели до вентиляции диагностированных сопутствующих заболеваний, имели дыхательную недостаточность вследствие потенциально обратимого процесса (такого как инфекция) или были относительно подвижны и не пользовались длительной кислородотерапией, чувствовали себя на удивление хорошо после вентиляционного пособия. В стационаре должно также проводиться следующее лечение: введение жидкости (необходимо тщательное мониторирование водного баланса); питание (дополнительное, если необходимо); профилактика тромбоза глубоких вен (механические устройства, гепарины и т.д.) при обездвиженности, полицитемии или дегидратации пациентов как при наличии, так и при отсутствии тромбоэмболий в анамнезе; дренаж бронхиального дерева (путем стимуляции кашля и малообъемного форсированного выдоха, как при лечении в домашних условиях). У больных, выделяющих более 25 мл мокроты в сутки, или у больных с долевым ателектазом может быть полезной ручная или механическая перкуссия грудной клетки. Отсутствуют данные в поддержку рутинного применения ингаляций N-ацетилцистеина или любых других мер, увеличивающих клиренс слизи. Легочная реабилитация сама по себе не показана при обострениях ХОБЛ, но может быть полезна у пациентов после выхода из состояния обострения. Лечение ХОБЛ вне обострения При легком течении ХОБЛ (I стадия) и отсутствии клинических проявлений заболевания больной не нуждается в регулярной лекарственной терапии. Больным с интермиттирующими симптомами заболевания (легкое течение) показаны бронхолитики короткого действия: ингаляционные 2агонисты, или М-холинолитики, или комбинация этих препаратов, которые применяются по потребности – при появлении у больного частого продуктивного или непродуктивного кашля. Комбинированные бронхолитики ко213 роткого действия обладают более выраженным бронхолитическим действием, чем каждый из этих ЛС в отдельности. При среднетяжелом, тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (стадии II-IV) необходимо длительное и регулярное лечение бронхолитиками пролонгированного действия, в частности, АХС, которые сличаются ЛС первого выбора для лечения больных ХОБЛ, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. АХС длительного действия признаны средствами выбора для лечения данного заболевания, так как важным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при ХОБЛ является холинергический тонус. При недоступности ингаляционных бронхолитиков могут быть рекомендованы теофиллины пролонгированного действия. Эффективность комбинированной терапии оценивается на основании клинических симптомов, качества жизни и показателей ФВД. Комбинированная терапия отменяется, если нет эффекта после 4 недель лечения. Комбинация АХС с 2-агонистами длительного действия более эффективна и с большей вероятностью уменьшает частоту обострений заболевания, чем каждый из ЛС в отдельности. Комбинированная терапия пролонгированными 2-агонистами и теофиллинами приводит к более выраженному улучшению спирометрических показателей у больных ХОБЛ, чем лечение каждым из этих ЛС в отдельности. При тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (стадии III-IV) больным с клиническими симптомами заболевания и повторяющимися обострениями необходимо добавление к бронхолитической терапии ИГКС на регулярной основе. Лечебный эффект ГКС при ХОБЛ значительно менее выражен, чем при БА. Ни один из ИГКС не рекомендован для монотерапии ХОБЛ. Применение ИГКС в сочетании с бронхолитическими ЛС при тяжелом течении ХОБЛ позволяет уменьшить число обострений заболевания, улучшить качество жизни, но не приводит к улучшению функциональных показателей. Комбинация 2-агонистов длительного действия и ИГКС более эффективна и обуславливает лучшее отношение эффективность/риск по сравнению с отдельными компонентами. Системные ГКС при стабильном течении ХОБЛ назначать не рекомендуется. Если по экономическим причинам применение ингаляционных ГКС ограничено, можно назначить курс системных ГКС (не более чем на 2 нед.) для выявления пациентов с выраженным спирометрическим ответом. Все больные старше 65 лет, длительно принимающие системные ГКС, нуждаются в профилактическом медикаментозном лечении остеопороза. 214 Таблица 5 Схема лечения на различных стадиях ХОБЛ вне обострения Стадия по Медикаментозное лечение GOLD Толерантность к физиче- I легкая Ингаляции по потребности одного из перечисленской нагрузке сохранена. ных короткодействующих бронхолитиков: Может наблюдаться ка-сальбутамол 200-400 мкг на прием; шель с выделением мок-фенотерол 100-200 мкг на прием; роты, инфекционные обо-ИБ 40 мкг на прием; стрения могут приводить -беродул – 2 дозы на прием. к бронхиальной обструкции Толерантность к физиче- II Ингаляции по потребности одного из вышепереской нагрузке снижается средне- численных (стадия I) короткодействующих бронредко. Может наблюдать- тяжелая холитиков + один и более пролонгированных ся кашель с выделением бронхолитиков по одной из следующих схем: мокроты, инфекционные 1. ТБ 18 мкг/сут. обострения приводят к 2. Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формобронхиальной обструкции терол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки. 3. ТБ 18 мкг/сут + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки. 4. ТБ 18 мкг/сут + теофиллин 0,2-0,3 г 2 раза в сутки орально. 5. Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки + теофиллин 0,2-0,3 г 2 раза в сутки орально. 6. ТБ 18 мкг/сут + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки + теофиллин 0,2-0,3 г 2 раза/сут орально. Снижение толерантности III Ингаляции по потребности одного из вышеперек физической нагрузке, тяжелая численных (стадия I) короткодействующих брончастые обострения холитиков + один и более пролонгированных бронхолитиков + ИГКС**: ТБ 18 мкг/сут + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки + беклометазон >1000 мкг/сут, или будесонид 800-1600 мкг/сут, или флутиказона пропионат 500-1000 мкг/сут**. В случае одновременного назначения ИГКС и 2-агонистов длительного действия предпочтительна фиксированная комбинация – серетид или симбикорт в соответствующих дозировках. Прогрессирующая дыха- IV То же, что и для стадии III тельная недостаточность крайне является основной клини- тяжелая ческой проблемой Клинически проявления * Различные дозировки соответствуют различным лекарственным формам. ** При недостаточном эффекте или частых обострениях. Примечание: курсивом выделена базисная терапия. 215 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ХОБЛ 1. ЛС, контролирующие течение бронхиальной астмы Препараты, контролирующие течение заболевания, принимаются ежедневно и длительно, что позволяет достичь и поддерживать ремиссию БА. К ним относятся противовоспалительные ЛС (ингаляционные и системные глюкокортикоиды, стабилизаторы клеточных мембран, антагонисты лейкотриенов и бронходилататоры длительного действия (2-агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины). В настоящее время наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК). 1.1. Ингаляционные глюкокортикоиды Ингаляционные ГК в настоящее время являются основными ЛС для базисного лечения БА. Их эффективность доказана клинической практикой у больных БА. Применение ИГК базируется на: мощном местном противовоспалительном действии, следствием которого является улучшение функции легких; снижение гиперчувствительности бронхов; ликвидация (или значительное снижение) клинических симптомов заболевания, тяжести обострений и, как следствие этого, улучшение качества жизни. Имеющийся опыт использования ИГК позволяет сформулировать ряд положений, характеризующих данную группу ЛС в рамках доказательной медицины: • назначение ИГК позволяет повысить величину ПСВ и уменьшить потребность в бронхолитиках; • лучший уровень контроля за течением БА достигается при использовании более высоких доз ИГК; • позднее начало лечения ИГК, ведет к низким результатам функциональных тестов; • доказана достоверно высокая эффективность ИГК при назначении 2 раза в день, при применении ИГК 4 раза в день эффективность лечения возрастает незначительно; • ИГК следует рекомендовать тем пациентам, у которых обычная потребность в применении 2-агонистов короткого действия составляет более 3 раз в день; • начальная доза ИГК обычно должна составляет 400-1000 мкг/сут (по беклометазону), при более тяжелом течении БА можно рекомендовать более высокие дозы (до 2000 мкг/сут беклометазона); • при достижении положительного эффекта доза ИГК постепенно снижается до минимальной, обеспечивающей контроль за проявлениями БА; • снижение дозы ИГК следует осуществлять после того, как состояние пациента оставалось устойчивым в течение 3 месяцев, уменьшая дозу постепенно, на 25-50% от исходной; • при обострении БА дозу ИГК следует увеличить в 2-4 раза или назначить СГК в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сут (по преднизолону). Повышенная доза 216 должна сохраняться на протяжении 10-14 дней; • ИГК в низких и средних дозах редко вызывают клинически значимые НЛР и обладают благоприятным соотношением риск/польза; • применение спейсера и полоскание полости рта снижает риск НЛР от ИГК. Их нельзя использовать для купирования приступа БА, так как их эффект развивается медленно (в течение 1 недели), а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии. Для ингаляционного введения используют преимущественно беклометазон, будесонид и флутиказон; значительно реже применяются флунизолид и триамцинолона ацетонид. Фармакодинамика. ИГК обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом, в основе которого лежит: снижение синтеза и высвобождения лейкотриенов и простагландинов; ингибирование выработки цитокинов; торможение активации молекул адгезии; снижение проницаемости капилляров; предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления. Кроме того, ИГК снижают гиперреактивность бронхиального дерева, повышают число и чувствительность 2-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов, а также ослабляют парасимпатическую (М-холинергическую) стимуляцию бронхов. Фармакокинетика. При ингаляционном введении только 20% ГК достигают мелких дыхательных путей и оказывает местное противовоспалительное действие. Эта часть ЛС практически полностью поступает в системный кровоток. Остальные 80% задерживаются в полости рта и частично всасываются и проглатываются. При использовании спейсера степень проникновения ЛС в бронхи увеличивается на 1/3, а осаждение в полости рта заметно сокращается. После всасывания в ЖКТ значительная часть ЛС подвергается метаболизму в печени. Минимальную системную биодоступность имеет флутиказон (< 1%), максимальную - флунизолид (> 20%) (табл. 1). Таблица 1 Сравнительная характеристика ингаляционных глюкокортикоидов ЛС Беклометазон Флунизолид Триамцинолон Будесонид Флутиказон Местная активность 5 >1 1 10 10 Системная биодоступность (%) <5,0 20 Нет данных 10 <1,0 Период полужизни в плазме (ч) 15 1,6 0,5-1,0 2,0-2,8 Нет данных Таблица 2 Дозы ингаляционных глюкокортикоидов у взрослых (мкг/сут) Беклометазон Будесонид Флунизолид низкая 200-500 200-400 500-1000 средняя 500-1000 400-800 1000-2000 высокая >1000 >800 >2000 Флутиказон Триамцинолон 100-300 400-1000 300-600 1000-2000 >600 >2000 217 ГК различаются по мощности противовоспалительного действия и биодоступности после ингаляционного введения. Сравнение доз различных ИГК затруднено из-за различной продолжительности их действия и относительно «плоского» характера кривых дозозависимости. В табл. 4 приведены примерные эквивалентные дозы ИГК, позволяющие в случае необходимости заменить одно ЛС на другое. Так, примерно с равнозначным клиническим эффектом 500 мкг флунизолида могут быть заменены 200 мкг беклометазона или 100 мкг флутиказона. Если возникает необходимость в повышении дозы ИГК, следует помнить, что кривая зависимости клинического эффекта от дозы ИГК относительно плоская, особенно в области высоких доз, поэтому целесообразнее добавлять к ИГК ЛС другого класса, предпочтительнее длительно действующий 2-агонист. Нежелательные реакции. ИГК практически не вызывают системных реакций, присущих пероральным ЛС. Только при длительном использовании их в высоких суточных дозах они могут оказывать незначительное угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС). Низкая системная активность связана с их быстрой инактивацией в печени и, частично, в легких. Местные реакции отмечаются редко: - дисфония (< 2%), обусловленная миопатией мышц гортани, обратима и проходит самостоятельно через 2-3 недели применения ЛС или при отмене; - орофарингеальный кандидоз (< 2%). Факторы его развития: пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное назначение антибиотиков и/или СГК внутрь; - спорадический кашель, за счет раздражения верхних дыхательных путей (< 4%). Меры профилактики: полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера. Характеристика ЛС БЕКЛОМЕТАЗОН Рассматривается как «золотой стандарт» среди ИГК. Несмотря на минимальное системное действие, при длительном (более 10 лет) применении беклометазона в дозах 1000-2000 мкг/сут у взрослых пациентов все же отмечены умеренные явления остеопороза, сравнимые с таковыми при приеме внутрь преднизолона в суточной дозе 5-10 мг. Дозировка: ингаляционно - 200-1600 мкг/сут в 2-4 приема. На 2-й ступени лечения используются низкие/средние, а на 3-й - максимальные суточные дозы. Формы выпуска Дозированные ингаляторы, содержащие в дозе 50, 100 (альдецин, беклат, бекломет, бекотид) и 250 мкг (беклофорте) беклометазона дипропионата. Ротадиски (блистеры из фольги), содержащие порошок в разовых дозах 100 и 200 мкг (бекодиск), ингалируются с помощью специального ингалятора 218 - дискхалера. ФЛУТИКАЗОН Среди всех ИГК имеет наибольшее сродство к глюкокортикоидным рецепторам. По сравнению с беклометазоном характеризуется в 2 раза более сильным и быстрым (на 3-5-е сутки) развивающимся местным противовоспалительным действием. Достижение равного клинического эффекта происходит при использовании флутиказона в дозе 1/2 от дозы беклометазона. За счет низкой биодоступности флутиказон обладает минимальными системными эффектами. Контролируемые исследования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сут флутиказон не влияет на уровень кортизола в крови. Формы выпуска Фликсотид - дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 25, 50,125 и 250 мкг флутиказона; ротадиски, содержащие в одной дозе 50,100, 250 и 500 мкг флутиказона. Фликсоназе - дозированный спрей для интраназального применения, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона. Входит в состав комбинированного препарата «Серетид». БУДЕСОНИД По сравнению с беклометазоном несколько более активен. Меньше влияет на функцию надпочечников. Используется в таких же дозах, как беклометазон. Формы выпуска. Дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 100 мкг (пульми-корт), 200 мкг (бенакорт) и 250 мкг (будесонид-форте) будесонида. ФЛУНИЗОЛИД По местной противовоспалительной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, но развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже за счет использования спейсера, входящего в комплект к ингалятору. Дозировка: ингаляционно 1000-2000 мкг/сут в 2 приема. Формы выпуска Дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт). Дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис). Комбинированная терапия бронхообструктивного синдрома Одним из возможных путей повышения эффективности лечения больных БА, является применение комбинированной терапии. В настоящее время наиболее эффективной комбинацией признано сочетание ИГК + 2-агониста длительного действия. Увеличение эффективности терапии достигается благодаря особенностям механизма действия каждого из ЛС, а также их синергизму. Точные механизмы потенцирующего влияния ИГК и 2-агонистов длительного действия при их комбинированном назначении продолжают изучаться, однако многие факты, объясняющие высокую эффективность комбинированной терапии, уже являются установленными: 219 • 2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы; • ГК повышают количество 2-адренорецепторов за счет стимуляции синтеза соответствующих протеинов и, тем самым, способствуют усилению бронходилатации в ответ на введение 2-агониста; • в результате синергизма между 2-агонистами длительного действия и ГК отмечается ингибирование продукции цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-8 и др.); • ГК обладают протекторным эффектом в отношении снижения экспрессии 2-адренорецепторов; • 2-агонисты длительного действия (сальметерол) усиливают угнетающее влияние ГК на аллергениндуцированную активацию мононуклеарных клеток периферической крови. Таким образом, комбинация длительно действующего 2-агониста и ИГК ведет к благоприятным изменениям фармакодинамики без влияния на фармакокинетические параметры. Поэтому для поддержания определенного уровня глюкокортикоидной активности требуется меньшая доза ГК. С позиции доказательной медицины следует что: • включение ингаляционных 2-агонистов длительного действия (сальметерол, формотерол) в схему лечения больных БА позволяет достичь лучшего результата по достижению контроля, чем просто увеличение дозы ИГК в два раза; • ингаляционные 2-агонисты длительного действия следует назначать вместо или до повышения дозы ИГК в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГК не позволяют достичь контроля за БА; • комбинация «ИГК + длительно действующий 2-агонист» снижает балльную оценку симптомов и ночные проявления БА; улучшает функцию внешнего дыхания, снижает потребность в применении ингаляционных 2агонистов короткого действия и уменьшает число обострений; • применение ИГК и 2-агонистов длительного действия в одном ингаляторе столь же эффективно, как и раздельное введение каждого ЛС. Однако использование фиксированных комбинаций (серетид, симбикорт) более удобно для пациентов, повышает комплаентность, дешевле, чем раздельное применение ИГК и 2-агониста длительного действия. СЕРЕТИД МУЛЬТИДИСК Комбинированное ингаляционное ЛС, состоящее из флутиказона и сальметерола. Выпускается в виде порошкового ингалятора со счетчиком доз. Ингаляция активируется вдохом. По эффективности серетид превосходит флутиказон и сальметерол, назначаемые по отдельности. Для обеспечения оптимальных режимов терапии применяют следующие варианты сочетания доз флутиказона и сальметерола: 100 мкг флутиказона + 50 мкг сальметерола, 250 мкг + 50 мкг и 500 мкг + 50 мкг соответственно. Фармакодинамика, фармакокинетика и НЛР препарата обусловлены входящими компонентами и описаны в соответствующих разделах. Дозировка: в зависимости от состояния по 1 ингаляции (50 мкг сальме220 терола и 100 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 500 мкг флутиказона) 2 раза в сутки. СИМБИКОРТ Комбинированное ингаляционное ЛС содержащее формотерол (4,5мкг) и будесонид (160мкг). Выпускается в виде порошкового ингалятора «Турбухалер». Дозировка: в зависимости от состояния больного по одной ингаляции утром и вечером в качестве базисной терапии и до 12 ингаляций в сутки для купирования симптомов БА, вместо 2-агониста короткого действия. 1.2. Системные глюкокортикоиды Для контроля тяжелой персистирующей БА может потребоваться длительная пероральная терапия СГК, однако ее применение сопряжено с риском развития серьезных НЛР. Эффективность применения СГК в лечении больных БА обусловлена следующими факторами: • быстрое подавление аллергического воспаления в бронхах; • повышение чувствительности В2-рецепторов бронхов к симпатомиметикам и катехоламинам; • снижение гиперреактивности бронхов. Особенности применения СГК при БА: - при тяжелом приступе их следует применять как можно раньше, так как они предотвращают внезапную смерть, снижают вероятность рецидива. В таких случаях более безопасно для больного получать более высокую дозу СГК, чем подвергнуться риску развития потенциально фатального астматического приступа; - при тяжелом приступе БА необходимо вводить внутривенно один из водорастворимых СГК (преднизолона фосфат, метилпреднизолона сукцинат, дексаметазон), оказывающих быстрый эффект (от нескольких секунд до нескольких минут в зависимости от дозы). Для усиления терапевтического эффекта СГК их необходимо комбинировать с 2-агонистамии/или аминофиллином. Если нет возможности парентерального введения, больной должен принимать ЛС внутрь. - В ряде случаев прибегают к назначению курса лечения СГК внутрь. Показаниями для его проведения: - прогрессивное ухудшение состояния больного и снижение ОФВ; - снижение ОФВ: ниже 60% от нормы; - нарушение сна, вызванное БА; - сохранение утренних симптомов на протяжении дня; - снижение эффективности ингаляционных бронхолитиков; - необходимость введения 2-агонистов с помощью стационарного ингалятора или инъекций. Наиболее предпочтительными для орального приема являются СГК средней длительности действия - преднизолон, преднизон и метилпреднизолон. В большинстве случаев СГК следует принимать в виде одной утренней дозы. Вторым вариантом является прием большей части ЛС (2/3-3/4) утром и 221 оставшейся дозы около полудня. Прием СГК в утренние часы снижает риск угнетения ГГНС и развития остеопороза, поскольку утром ГГНС наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. У пациентов с тяжелой персистирующей БА при невозможности обеспечения режима приема СГК внутрь (дезориентированные больные, выраженные возрастные изменения психики) допускается внутримышечное введение водонерастворимых инъекционных ЛС, эффект которых развивается относительно медленно, но сохраняется длительно. Длительность лечебного эффекта зависит от вида используемого ЛС (табл. 3), однако во многих случаях эффект может зависеть от индивидуальной реакции пациента и сохраняться более продолжительное время. Таблица 3 Сравнительная активность системных глюкокортикоидов ЛС Эквивалентные дозы Период ГК* МК* полужизни активность активность в плазв ме тканях (мин) (сут) Короткого действия: Гидрокортизон 20 Кортизон 25 Средней продолжительности действия: Преднизолон 5 Преднизон 5 Метилпреднизолон 4 Длительного действия: Триамцинолон 4 Дексаметазон 0,75 Бетаметазон 0,75 1 0,8 1 1 90 30 0,5 0,5 4 4 5 0,8 0,8 0,5 200 60 200 0,5-1,5 0,5-1,5 0,5-1,5 5 30 30 - >200 >300 >300 1-2 1,5-3 1,5-3 Таблица 4 Средняя продолжительность эффекта водонерастворимых глюкокортикоидов ЛС Гидрокортизона ацетат Преднизолона ацетат (преднигексал) Метилпреднизолона ацетат (метипред, депо-медрол) Бетаметазона ацетат (целестон хронодозе) Бетаметазона фосфат/дипропионат (дипроспан, флостерон) Триамцинолона ацетонид (кеналог 40, трикорт) Длительность, дни 6 8 8 9 14 14 Доказательная медицина о применении СГК при БА: • все больные с обострением БА, поступившие в стационар по скорой медицинской помощи, должны получать СГК; • СГК при внутривенном и оральном введении у пациентов с тяжелым обострением БА демонстрируют одинаковую эффективность, поэтому при обострениях БА ,в первую очередь, следует использовать оральные ГК; 222 • если продолжительность лечения оральными ГК не превышает 7-10 дней (по некоторым данным - 2 недели), их можно отменять одномоментно; • при тяжелом обострении БА преднизолон назначается в дозе 30-60 мг/сут до тех пор, пока БА не становится контролируемой, а показатели функции внешнего дыхания не возвращаются к исходным. Обычно этот срок составляет 7-14 дней, хотя лечение может быть продолжено до 3 недель. 1.3. Стабилизаторы клеточных мембран К стабилизаторам мембран относятся хромогликат натрия (далее хромогликат) и недокромил натрия (далее недокромил). Из обобщенных публикаций в рамках доказательной медицины по опыту применения стабилизаторов мембран вытекают следующие положения: - хромогликат и недокромил можно применять в качестве альтернативы 2-агонистам для предупреждения БА физического усилия; - не существует убедительных свидетельств, на основании которых можно предпочесть недокромил хромогликату и наоборот; - хотя недокромил более эффективен, чем плацебо, с учетом степени эффективности он не рекомендуется в качестве ЛС первого ряда; - у пациентов с легким течением БА недокромил может являться альтернативой низким дозам ИГК, не обладая присущими последним НЛР; - кетотифен не рекомендуется для лечения БА. ХРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ Фармакодинамика. Хромогликат натрия стабилизирует мембраны сенсибилизированных тучных клеток и предупреждает внутриклеточное поступление кальция, вследствие чего тормозит высвобождение из них медиаторов воспаления, обусловленное Ig Е-зависимым механизмом. Блокирует раннюю и, в меньшей степени, позднюю фазу аллергениндуцированного бронхоспазма. Снижает реактивность бронхов, предупреждает рефлекторный бронхоспазм при воздействии некоторых химических агентов (диоксид серы), холодного воздуха, а также на физическую нагрузку. Таким образом, хромогликат прерывает процессы, приводящие к формированию воспаления и деструкции эпителия, вызывающих развитие астматических реакций. Кроме того, он уменьшает проницаемость сосудов слизистой и ограничивает доступ аллергена и неспецифических стимулов к тучным, нервным и гладкомышечным клеткам слизистой бронхов. Не обладает прямым бронхорасширяющим действием. Фармакокинетика. Плохо всасывается в ЖКТ (1-3%), но легко абсорбируется в легких. После ингаляции около 90% препарата оседает в трахее и крупных бронхах. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 5-10 мин после ингаляции и затем быстро падает. Выводится из организма в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количествах. Период полувыведения около 1,5ч. Длительность действия после однократной ингаляции - 5 ч. Для улучшения проникновения в бронхиальное дерево при наличии бронхоспазма за 5-10 мин до ингаляции хромогликата натрия рекомендуется сделать 1-2 вдоха В2-агониста короткого дейст223 вия (сальбутамол и др.). Место в терапии. Применяется только профилактически: для предупреждения астмы физического усилия, а также при БА легкой степени тяжести (как альтернатива низким дозам ИГК). Клинический эффект развивается медленно (проявляется через 2 недели, максимальная выраженность через 4-6 недель) и сохраняется некоторое время после отмены. Эффективность выше у лиц молодого возраста при наличии атонического синдрома. Нежелательные реакции. Хромогликат натрия, как правило, хорошо переносится. Иногда может отмечаться кашель, обусловленный механическим раздражением верхних отделов дыхательных путей. В капсуле кроме активного вещества содержится наполнитель - лактоза, которая у некоторых пациентов может провоцировать бронхоспазм (неспецифический). Дозировка. При БА хромогликат применяют для ингаляций в форме порошка с помощью специального ингалятора (спинхалера), дозированного ингалятора или раствора. Назначается 4 раза в день с 4-6 часовыми интервалами. Формы выпуска Интал - капсулы по 20 мг, дозированный ингалятор (1 доза - 1 и 5 мг), раствор для нейбулайзера (1 ампула - 20 мг). Кропоз - дозированный ингалятор (1 доза - 5 мг). Хромоген легкое дыхание — дозированный ингалятор (1 доза - 5 мг). НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ Фармакодинамика. По сравнению с хромогликатом натрия недокромил натрия подавляет активацию и высвобождение медиаторов из большего числа клеток (эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, моноциты, макрофаги, тромбоциты), участвующих в хроническом воспалении бронхов. По выраженности противовоспалительного эффекта в 4-10 раз превосходит хромогликат. Фармакокинетика. После ингаляционного введения около 90% препарата оседает в полости рта, трахее, крупных бронхах и лишь около 10% попадает в легочную ткань. Большая часть препарата проглатывается, но в ЖКТ всасывается лишь около 3%. Концентрация в плазме достигает максимума через несколько минут после ингаляции. Не метаболизируется, экскретируется с мочой и стулом. Период полувыведения - 1,5 часа. Место в терапии. См. хромогликат натрия. Нежелательные реакции. Может отмечаться кашель или кратковременный бронхоспазм, неприятный вкус (15-20%), тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, головная боль. Местные реакции встречаются редко в виде набухания слизистой носа и чувства раздражения. Дозировка: ингаляционно, начиная с 2 мг 2 раза в сутки до 4-8 мг 4 раза в сутки. Формы выпуска Тайлед — дозированный аэрозоль для ингаляций (1 доза - 2 мг). Тайлед Минпг - лекарственная форма с синхронером для детей старше 5 лет и пожилых, имеет приятный мятный вкус. 224 1.4. Антагонисты лейкотриенов (АЛ) АЛ представляют собой новое поколение пероральных противовоспалительных ЛС для длительной терапии БА. К ним относятся блокаторы рецепторов к цистеинил-лейкотриенам (цисЛТ1) - зафирлукаст и монтелукаст, а также ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон. Основные доказательные данные о применении АЛ: • АЛ являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле за течением БА; • АЛ могут применяться совместно со средними и высокими дозами ИГК; • нет достаточного количества данных, которые позволили бы отнести АЛ к числу противовоспалительных препаратов первого ряда у больных БА, однако у пациентов, которые не могут принимать ГК, они являются ЛС выбора; • АЛ показаны больным с аспириновой БА. ЗАФИРЛУКАСТ, МОНТЕЛУКАСТ Используются в лечении БА с конца 90-х годов XX века. Рекомендованы в виде монотерапии на 1-й и 2-й ступенях лечения (согласно GINA) и в качестве дополнительной терапии (например, в сочетании с ИГК) - при более тяжелом течении БА. Могут назначаться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, а также при лечении аспириновой БА. Фармакодинамика. Блокируют цисЛТ1-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток, вследствие чего угнетают эффекты цистеинил-лейкотриенов (С4, В4, Е4), которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Подавляют сократимость гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов, улучшают функцию легких, снижают выраженность симптомов БА и число эозинофилов в периферической крови. Фармакокинетика. Хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зафирлукаста составляет 80% (в присутствии пищи, особенно жирной, может снижаться в 1,5-2 раза), монтелукаста — 63-75%. Оба ЛС хорошо распределяются в организме, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ. Период полувыведения зафирлукаста - 10 ч, монтелукаста - 3-6 ч. Место в терапии. Используются при легком и среднетяжелом течении БА в виде монотерапии, при тяжелом течении - в комбинации с ИГК, при аспириновой астме, а также для профилактики бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой. Нежелательные реакции: - головная боль; - аллергические реакции; - боли в животе, тошнота, рвота, повышение частоты инфекционных заболеваний (чаще у пожилых); - гепатотоксичность – повышение уровня трансаминаз, желтуха (при применении зафирлукаста описаны случаи развития лекарственного гепатита); 225 - гриппоподобный синдром - лихорадка, артралгии, миалгии. Предупреждение: необходимо с осторожностью применять при беременности, кормлении грудью, тяжелых нарушениях функции печени. Лекарственные взаимодействия Зафирлукаст, являясь ингибитором микросомальных ферментов печени, замедляет метаболизм варфарина. В то же время, он не оказывает влияния на метаболизм теофиллина, пероральных контрацептивов. Клинически значимых лекарственных взаимодействий монтелукаста зарегистрировано не было. ЗИЛЕУТОН Подавляет синтез лейкотриенов С4, D4, E4 и оказывает дополнительное блокирующее действие на лейкотриен В4, не характерное для блокаторов цисЛТ1-рецепторов. Применяется для лечения легкой персистирующей БА у взрослых и детей старше 12 лет. Менее эффективен, чем монтелукаст и зафирлукаст. В Республике Беларусь в настоящее время не зарегистрирован. Дозировка и формы выпуска АЛ указаны в табл. 7. 1.5. 2-агонисты длительного действия Данная группа включает два препарата - сальметерол и формотерол, созданные в конце 80-х годов XX века. Характеризуются высокой селективностью в отношении В2-адренорецепторов (табл. 8). Основные доказательные данные о применении В2-агонистов длительного действия при БА: • 2-агонисты длительного действия являются альтернативой увеличению доз ИГК при недостаточном контроле за течением БА, они могут применяться в качестве дополнительной терапии при умеренном и тяжелом течении БА; • не рекомендуется использовать В2-агонисты длительного действия для купирования острых приступов БА (кроме формотерола) и применять их без противовоспалительной терапии. • на фоне применения В2-агонистов длительного действия должен быть продолжен прием препаратов короткого действия для купирования симптомов БА; • у большинства больных, получавших сальметерол, удовлетворительный контроль за течением БА достигнут при назначении препарата в дозе 50 мкг 2 раза в сутки; • применение 2-агонистов длительного действия (сальметерол 2 раза в сутки) более эффективно, чем использование 2-агонистов короткого действия 4 раза в сутки; • назначение сальметерола больным с недостаточным контролем за течением БА сравнимо по эффективности с увеличением дозы ИГК в 2 раза. 226 Таблица 5 Формы выпуска и дозировка антагонистов лейкотриенов ЛС Монтелукаст Торговое название Сингулар Зафирлукаст Аколат Форма выпуска Табл. 10 мг жевательные табл. 5 мг Табл. 20 мг Зилеутон Зуфло Табл. 600 мг Дозировка Примечание Внутрь 10 мг на ночь Внутрь 20 мг 2 раза/сутки Внутрь 600 мг 4 раза/сутки Принимать за 1 ч. до или через 2 ч. после еды Контроль АСТ до лечения и затем ежемесячно в течение 3 месяцев Таблица 6 Сравнительная активность -агонистов Сила связывания 1-рецепторы 2-рецепторы 1,0 1,0 0,0004 0,55 0,05 20,0 0,0001 8,5 ЛС Изопреналин Сальбутамол Формотерол Сальметерол САЛЬМЕТЕРОЛ Фармакодинамика. По характеру взаимодействия с рецепторами сальметерол отличается от 2-агонистов короткого действия. Благодаря высокой липофильности он быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, где депонируется, вследствие чего задерживается поступление препарата к гладким мышцам и 2-рецепторам. Поэтому бронхолитический эффект развивается через 10-30 мин. после ингаляции. Увеличенная продолжительность действия сальметерола также обусловлена его депонированием в мембранах в непосредственной близости от рецепторов, что дает возможность препарату взаимодействовать с ними в течение длительного времени. Продолжительность действия составляет 12 ч. и не зависит от принятой дозы. Нежелательные реакции встречаются реже, чем у селективных 2агонистов короткого действия: - головная боль; - тахикардия, экстрасистолия; - тремор; - парадоксальный бронхоспазм; - сухость во рту, тошнота; - гипокалиемия (особенно при сочетании с диуретиками, ГК, метилксантинами и у пациентов с гипоксией); - раздражительность или возбуждение. В связи с тем, что в плацебо-контролируемом исследовании получены данные о некотором увеличении риска развития тяжелых приступов БА при 227 применении сальметерола в виде монотерапии, его необходимо обязательно применять в сочетании с ИГК. Дозировка: ингаляционно 50-100 мкг каждые 12 часов. Формы выпуска Серевент - дозированный ингалятор, 1 доза - 25 мкг (60 и 120 доз); порошок для ингаляций по 50 мкг в дозе. ФОРМОТЕРОЛ Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает меньшей липофильностью, поэтому значительная доля препарата остается в водной фазе и более быстро проникает к В2-рецепторам гладких мышц дыхательных путей. Это обеспечивает более быстрое развитие бронхорасширяющего эффекта через 1-3 мин после ингаляции, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования приступов БА. Продолжительность действия в среднем составляет 12 ч, но зависит от принятой дозы и может снижаться после 4 недель регулярного применения. Дозировка: ингаляционно 4,5-12 мкг 2 раза в день. Формы выпуска Форадил - дозированный ингалятор, 1 доза - 12 мкг; порошок для ингаляций по 12 мкг в дозе. Оксис Турбухалер - порошок для ингаляций, в 1 дозе 4,5 и 9 мкг. 1.6. М-холинолитики Данная группа включает ипратропия бромид (далее ипратропий) и тиотропия бромид (далее тиотропиум), которые используются для профилактики и лечения обструкции и дыхательной недостаточности преимущественно при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и, реже, при БА. Согласно доказательным данным, М-холинолитики не рекомендуются в качестве ЛС первого ряда для лечения БА, за исключением случаев толерантности к действию В2-агонистов. ИПРАТРОПИЯ БРОМИД Фармакодинамика. Блокируя М-холинорецепторы гладких мышц бронхов, ипратропиум уменьшает их реакцию на ацетилхолин, вызывающий сокращение этих мышц и сужение бронхов. Блокада М-холинорецепторов приводит к снижению активности гуанилатциклазы, что уменьшает синтез цГМФ. Следствием этого является торможение дегрануляции тучных клеток и повышение устойчивости клеток мишеней бронхиального дерева к действию медиаторов воспаления. Ипратропий снижает объем мокроты, но не влияет на ее вязкость. Фармакокинетика. Ипратропий практически не всасывается через слизистую оболочку бронхов и ЖКТ, не проникает через ГЭБ. Бронхолитический эффект развивается в течение 5-30 мин, достигая максимума через 1-2 ч, и продолжается в течение 4-8 часов. Место в терапии. Является ЛС первой ступени при лечении ХОБЛ. Должен применяться длительно, при этом его эффект усиливается, улучшаются клинические симптомы заболевания (диспноэ, утомляемость), снижает228 ся частота обострений заболевания. • ипратропий менее эффективен при БА, но может использоваться в следующих случаях; • профилактика приступов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, которым нежелательно назначение симпатомиметиков и теофиллина; • профилактика приступов ночной астмы (с преобладание вагусного компонента); • профилактика приступов, индуцированных атмосферными поллютантами и химическими ирритантами; • купирование тяжелого астматического приступа, рефрактерного к монотерапии симпатомиметиками. Нежелательные реакции. В отдельных случаях могут появляться металлический привкус и сухость во рту, при попадании в глаза возможны легкие обратимые нарушения аккомодации и повышение внутриглазного давления. Дозировка: ингаляционно через дозированный ингалятор - 40-80 мкг 34 раза в день, через небулайзер - 0,5 мг 3-4 раза в день. Формы выпуска Атровент-дозированный аэрозоль, 1 доза-20 мкг; р-р для ингаляций, 1 мл-0,25 мг. ТИОТРОПИЯ БРОМИД Новый М-холиноблокатор, сходный по фармакодинамике с ипратропием. Обладает более длительным действием, поэтому назначается 1 раз в сутки. Эффект развивается через 30-60 мин., максимальное действие - через 2-6 ч, продолжительность - более 24 ч. В контролируемых исследованиях показано, что тиотропий превосходит ипратропий по клинической эффективности при ХОБЛ и БА. Форма выпуска Спирта - капсулы с порошком для ингаляций по 18 мкг. 2. ЛС, применяющиеся для купирования приступов бронхиальной астмы В настоящее время в качестве средств первого выбора для купирования эпизодов бронхоспазма используют селективные 2-агонисты короткого действия - сальбутамол, фенотерол, тербуталин. По сравнению с неселективными симпатомиметиками (изопреналин, орципреналин, адреналин), они значительно реже вызывают НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные стимуляцией В1-рецепторов. Следует, однако, учитывать, что селективность в отношении В2-рецепторов существенно снижается при назначении больших доз ЛС, при пероральном и парентеральном введении, а также у пациентов с гипоксией. Фармакодинамика В результате стимуляции 2-адренорецепторов гладкомышечных клеток бронхов активируется аденилатциклаза, повышается внутриклеточное содержание циклического АМФ, что ведет к расслаблению гладкой мускула229 туры бронхов и улучшению бронхиальной проходимости. Кроме того, показано, что 2-агонисты оказывают мембраностабилизирующий эффект, препятствуя высвобождению простагландина D2 и лейкотриена С4 из базофилов и тучных клеток, влияют на мукоцилиарный транспорт (увеличивая частоту колебаний ресничек эпителия), сердечно-сосудистую систему (улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, снижают бивентрикулярную постнагрузку), улучшают функцию дыхательной мускулатуры (повышают ее силу и выносливость, уменьшают проявления утомления диафрагмы). 2.1. Селективные симпатомиметики К эталонным селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол и тербуталин, несколько меньшей селективностью обладает - фенотерол. Активируя преимущественно 2-рецепторы, в терапевтических дозах они редко вызывают НЛР, связанных со стимуляцией α- и 1адренорецепторов, таких как тахикардия, нарушения ритма, артериальная гипертония, головная боль и др. Основной их недостаток - короткая продолжительность действия (4-6 ч), требующая частого применения в течение суток и являющаяся причиной низкой концентрации ЛС в крови в ночное время. Место в терапии. 2-агонисты короткого действия показаны практически всем больным для быстрого купирования приступов удушья. Отсутствие эффекта от применения 2-агонистов короткого действия в домашних условиях связано, как правило, с недостаточными количествами препаратов, проникающими в трахеобронхиальное дерево при использовании традиционных средств доставки или, чаще всего, неправильной техникой применения ингаляторов. Снижение эффективности ЛС может развиться в результате повреждения рецепторов вирусной инфекцией. В данном случае «рефрактерность» дыхательных путей к 2-агонистам будет продолжаться до тех пор, пока не будет назначена адекватная стероидная терапия или не произойдет самопроизвольное восстановление функции рецепторов. Возможной причиной дезрегуляций 2-рецепторов является также частый прием В2-агонистов, в результате чего их бронхорасширяющий эффект уменьшается и для достижения ответа на ЛС требуется большая доза. Очень редко наблюдается парадоксальный бронхоспазм в ответ на применение 2-агонистов. Основные доказательные данные о применении селективных 2агонистов короткого действия: • 2-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитиками для купирования симптомов БА и профилактики БА физического усилия; • несмотря на то, что применение 2-агонистов короткого действия приводит к эффективному увеличению ПСВ, эти ЛС не должны рекомендоваться для постоянного применения в качестве базисной терапии; • наличие у больного потребности в ежедневном применении 2230 агонистов является показанием к назначению противовоспалительной терапии; Пути введения и средства доставки Успех терапии БА зависит не только от правильного выбора ЛС, его дозы, но и от адекватной доставки ЛС в дыхательные пути. Симпатомиметики можно назначать ингаляционно, парентерально и внутрь, однако ингаляционный путь введения более предпочтителен. Преимущества ингаляционного применения 2-агонистов: - взаимодействие препарата непосредственно с рецепторами бронхов, минуя системный кровоток; - более быстрый и сильный бронхорасширяющий эффект; - меньший риск развития нежелательных реакций. При ингаляционном введении с помощью дозированных ингаляторов (ДИ) только 10-20% дозы достигает дистальных бронхов и альвеол. Большая часть ЛС оседает в верхних отделах дыхательных путей, всасывается из полости рта в кровоток и проглатывается, и может вызывать НЛР. Эффективность терапии ингаляционными симпатомиметиками прежде всего зависит от техники проведения ингаляции, а именно, от степени синхронизации вдоха с моментом поступления препарата. Дети и пациенты пожилого возраста, как правило, не в состоянии правильно освоить и согласовать дыхательный маневр. Им рекомендуют использовать специальные приспособления – спейсеры или «узи-халеры» и «хэнди-халеры» и т.д. Ингаляционная терапия при комбинации «спейсер-дозированный ингалятор» Спейсер представляет собой пластмассовый резервуар каплевидной формы, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в ротовое отверстие. Использование спейсера увеличивает проникновение ЛС в дыхательные пути (в 7 раз при тяжелом обострении БА). Преимуществом такого метода является снижение дозы 2-агониста и значительный экономический эффект. Терапия тяжелого обострения БА при помощи комбинации «спейсер - ДИ» значительно дешевле, чем при использовании небулайзера. Достоинством спейсеров является более простая ингаляционная техника, не требующая четкой координации вдоха и высвобождения вещества, а также осаждение крупных частиц на стенках спейсера, а не в ротовой полости. При выборе спейсера преимущество имеют устройства большого объема, около 750 мл, оснащенные однонаправленным клапаном вдоха (например, спейсер Волюматик). Однако необходимо помнить, что на стенках пластикового спейсера создается электростатический заряд, снижающий в 1,5 раза доставку ЛС в дыхательные пути, поэтому перед пользованием рекомендуется обработка спейсера ионными детергентами. Однократная доза сальбутамола при пользовании спейсера-ДИ обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. Рядом зарубежных авторов при тяжелой БА рекомендуется введение данной 231 дозы сальбутамола с помощью небулайзера каждые 10 мин до общей дозы 7200 мкг в первые 3 ч терапии. По другим рекомендациям, сальбутамол в дозе 400 мкг ингалируют каждые 30 мин первые 3 ч, а в последующие 3 ч ежечасно. Ответ на данную терапию достигается при использовании 1600 мкг сальбутамола в первые 90 мин. В настоящее время фирмыпроизводители осуществляют замену газа-носителя фреона в дозированных аэрозольных устройствах на бесфреоновые формы. Ингаляторы системы «Легкое дыхание» Представляют собой новый вид дозированных, не содержащих фреон, ингаляторов, которые не требуют координации вдоха с доставкой препарата в дыхательные пути. Ингалятор срабатывает автоматически на вдох пациента, имеет скорость выброса в 4 раза ниже, чем обычные ДИ, и поэтому ингалируемый препарат, создавая облако аэрозоля в приложенном спейсере, не «ударяет» в заднюю стенку глотки и не оседает на ней. При этом увеличивается количество ЛС, проникающее в дыхательные пути. Ингаляционная терапия при помощи порошковых ингаляторов Существуют порошковые формы препаратов, которые вводятся в дыхательные пути с помощью специальных устройств (спинхалер, дискхалер, турбохалер, аэролайзер, мультидиск). При этом поступление препарата активируется вдохом пациента. Эффективность дозированных аэрозольных и порошковых ингаляторов одинакова. Достоинством порошковых ингаляторов (ингаляторов сухой пудры) является возможность достижения высокой степени проникновения ЛС в бронхи - до 17-32%, однако для правильного проведения ингаляции необходимо создание инспираторного потока не менее 30 л/мин. Известны три поколения порошковых ингаляторов: (1) капсульные - спинхалер, ротахалер, дискхалер; (2) резервуарные - турбухалер, циклохалер, изихалер; (3) мультидозирующие - мультидиск, аккухалер. Использование капсульных ингаляторов эффективно только при мощности вдоха 30-60 л/мин, что ограничивает их применение у пожилых, пациентов с выраженной эмфиземой и т.д. Резервуарный тип ингаляторов удобнее в применении, так как «работает» при более низкой мощности вдоха (30 л/мин), но не защищен от влаги, имеет ограниченный срок годности после вскрытия упаковки и погрешности в дозировании. Наиболее совершенным порошковым ингалятором в настоящее время является мультидиск. Он активируется вдохом, имеет счетчик доз, высвобождает стабильную дозу, в дыхательные пути проникает до 30 % от ингалируемой дозы, защищен от влаги, создает низкое сопротивление воздушному потоку и может применяться у больных с тяжелой обструкцией. Ингаляционная терапия при помощи небулайзеров Оптимальным способом доставки ингаляционных ЛС является применение небулайзеров, которые обеспечивают превращение жидкой лекарственной формы ЛС в аэрозоль с размером частиц 3-5 мкм. Достоинства ингаляционного введения 2-агонистов при помощи небулайзеров: • возможность доставки в дыхательные пути большой дозы ЛС; 232 • отсутствие необходимости выполнения форсированных дыхательных маневров и четкой координации вдоха с высвобождением ЛС; • возможность использования в ситуациях, когда ЛС не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи портативных ингаляторов или когда тяжесть состояния пациента не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы. Пациенты ингалируют бронхолитики при помощи маски или загубника, в качестве «рабочего газа» используется воздух и/или кислород, средняя скорость потока - 6-8 л/мин. При использовании небулайзера обычно применяют однократные дозы сальбутамола 2,5-5,0 мг. Эффект развивается, как правило, в течение 10-15 мин. Если состояние пациента не улучшается, то назначают повторные ингаляции. Значительная разница в дозах 2-агонистов, используемых при применении небулайзеров и портативных ингаляторов, объясняется существенными потерями ЛС при небулизации: около 65% во время ингаляции и до 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера. Поэтому 2,5 мг сальбутамола для небулизации соответствует 400-800 мкг сальбутамола для ДИ. В ряде случаев 2-агонисты применяются в высоких дозах, что объясняется особенностью зависимости доза-ответ: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронхолитика требуется для достижения терапевтического эффекта, т.к. отек и воспаление слизистой оболочки дыхательных путей препятствуют доставке препарата к рецепторам. Необходимость повышения кратности введения В2-агонистов может быть связана с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полувыведения препарата. Ингаляции сальбутамола при помощи небулайзера можно использовать не только в условиях стационара или отделении интенсивной терапии, но и на ранних этапах оказания неотложной помощи - в домашних условиях, в машине скорой помощи, что позволяет улучшить качество терапии. Новым методом лечения астматического статуса является постоянная небулизация, т.е. длительная, в течение нескольких часов, ингаляция 2агониста через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат в смеси с кислородом. Данный метод имеет преимущества, доказанные рандомизированными исследованиями: более простое выполнение ингаляции пациентом, меньший контроль со стороны медицинского персонала, меньший риск НЛР. Внутривенное введение В настоящее время доказано, что ингаляционное введение В2-агонистов является более эффективным, чем внутривенное, при меньшем риске НЛР. Однако у ряда больных при тяжелой бронхообструкции, обусловленной, главным образом, закупоркой бронхов большим количеством секрета, ингаляционный способ введения препарата не всегда эффективен. В данной ситуации возможно внутривенное введение В2-агонистов. Рекомендуется медленная инфузия сальбутамола в дозе 0,5 мг (или 4-8 мкг/кг) в течение 1 ч. 233 Внутримышечное и подкожное введение Эти пути введения 2-агонистов используются в тех случаях, когда развитие тяжелой бронхиальной обструкции является частью системной аллергической (анафилактической) реакции; нарушено сознание больного и/или имеется угроза остановки дыхания; отсутствует ответ на ингаляционную терапию. Чаще всего используется адреналин в дозе у взрослых 0,3 мг каждые 20 мин в течение первого часа до достижения бронхолитического ответа или развития НЛР и в последующем через 4-6 ч. Учитывая, что адреналин относится к неселективным симпатомиметикам и стимулирует α, 1- и 2-рецепторы, риск развития сердечно-сосудистых осложнений (тахикардия, аритмия, экстрасистолия) значительно повышен, поэтому его желательно использовать у больных не старше 40 лет и без сердечных заболеваний в анамнезе. Можно применять тербуталин в разовой дозе 0,25 мг, кратность введения такая же, как для адреналина. Однако тербуталин не имеет преимуществ перед адреналином ни по силе бронхолитического эффекта, ни по частоте НЛР. Он предпочтителен при терапии БА у беременных, так как в отличие от адреналина не ухудшает фетоплацентарный кровоток и не оказывает влияния на плод. Необходимо помнить, что снижение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления, которые имеют место при тяжелом приступе БА, могут значительно нарушать абсорбцию подкожно вводимых ЛС. Оральное введение Преимуществами перорального введения 2-агонистов являются: - более длительный бронходилатирующий эффект (6-8 ч); - возможность назначения пациентам, которым не удается скоординировать акт вдоха с моментом ингаляции; - использование у пациентов, которые не могут адекватно оценить получаемую и необходимую дозу, что может привести к передозировке; - возможность более выраженного снижения тонуса дистальных бронхов. Как правило, используется у детей, больных пожилого и старческого возраста. Однако указанные преимущества отчасти нивелируются более частым развитием мышечного тремора и других НЛР. С целью уменьшения их риска лечение обычно начинают с половинной дозы ЛС. Нежелательные реакции Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия - чаще (до 30%) при парентеральном введении, предсердная и желудочковая экстрасистолия, удлинение интервала Q-T и уплощение зубца Т на ЭКГ, снижение диастолического и повышение систолического АД. Риск сердечнососудистых осложнений значительно увеличивается при гипоксемии, поэтому назначение В2-агонистов должно сопровождаться адекватной оксигенотерапией. 234 Метаболические нарушения У некоторых пациентов отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови (дозозависимое). Возможно развитие гипокалиемии за счет перемещения ионов калия из экстрацеллюлярного пространства в клетки (в основном - скелетных мышц). Данный эффект связан с прямой стимуляцией натриево-калиевых насосов, локализующихся в мембранах миоцитов. Иногда выявляется гипергликемия, не зависящая от секреции инсулина, что может быть связано с увеличением числа 2-рецепторов в секреторных клетках поджелудочной железы с одновременным снижением их количества в бронхах. Гипоксемия. Развивается в результате 2-индуцированной легочной вазодилатации, стимуляции скелетных мышц и увеличения потребления ими кислорода. Однако она не является противопоказанием для терапии 2агонистами. Со стороны ЦНС: головная боль, возбуждение, тремор. Характеристика препаратов САЛЬБУТАМОЛ Один из самых селективных 2-агонистов короткого действия. Влияние его на частоту сердечных сокращений в 7-10 раз меньше, чем у орципреналина. Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Частично метаболизируется в ЖКТ и печени. При ингаляционном введении бронхорасширяющий эффект развивается непосредственно после введения, максимум действия через 40-60 мин, продолжительность - 4-6 ч. Дозировка: ингаляционно с помощью ДИ по 1-2 вдоха (100-200 мкг) не более 6 раз в сутки; с помощью небулайзера по 2,5-5 мг в физиологическом растворе в течение 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки; внутрь 8-16 мг/сут; внутримышечно по 500 мкг с интервалом 4 ч; внутривенно болюс 250 мкг с последующей инфузией 5-20 мкг/мин. Формы выпуска Вентолин, салъбутамол - дозированные ингаляторы, 1 доза - 100 мкг. Вентолин «Легкое дыхание» - 1 доза - 100 мкг. Вентодиск - ротадиски по 200 и 400 мкг. Вентолин небулы - по 2,5 мг. Волъмакс, салъбутамол - таблетки по 2; 4 и 8 мг. ФЕНОТЕРОЛ Несколько превосходит сальбутамол по активности и длительности действия. Имеет сходное с ним сродство к 2-адренорецепторам, но в 10 раз меньшую селективность, что и определяет более частое развитие НЛР и худшую переносимость. Дозировка: ингаляционно 100-200 мкг (1 вдох) не более 3-4 раз в сутки. 235 Формы выпуска Дозированные ингаляторы по 100 и 200 мкг в 1 дозе (беротек). Входит в состав комбинированных препаратов «Дитек», «Беродуал» и «Дуовент». ТЕРБУТАЛИН Близок по фармакодинамике и фармакокинетике к сальбутамолу. Дозировка: ингаляционно 500 мкг каждые 4-6 ч; внутрь 2,5-5 мг 3-4 раза в сутки. Формы выпуска Бриканил - порошковый мультидозовый ингалятор турбухалер, по 500 мкг в 1 дозе. «Айронил Седико» - таблетки по 2,5 мг. ОРЦИПРЕНАЛИН По сравнению с сальбутамолом, тербуталином и фенотеролом имеет меньшую селективность в отношении 2-рецепторов, более длительный период полувыведения и более высокую биодоступность при приеме внутрь. Эффект развивается через 10-15 мин после ингаляционного введения, достигает максимума через 1,5-2 часа и сохраняется на протяжении 3-6 часов. Дозировка: ингаляционно 0,75-1,5 мг (1-2 дозы) не более 3 раз в сутки; внутрь 10-30 мг 2-4 раза в сутки; парентерально 0,25-1,0 мг. Формы выпуска Дозированный ингалятор по 750 мкг в 1 дозе; таблетки по 20 мг; раствор для инъекций по 500 мкг/мл (астмопент). Комбинированные препараты с фенотеролом ДИТЕК Кроме фенотерола содержит хромогликат натрия (стабилизатор мембран). Используется в основном для профилактики приступов БА, иногда для снятия удушья при легкой и среднетяжелой формах БА. Хорошо переносится благодаря сниженной дозе фенотерола. В редких случаях отмечаются тремор пальцев рук, беспокойство, сердцебиение. Дозировка: ингаляционно по 2 вдоха 4 раза в день. Форма выпуска Дозированный ингалятор, в 1 дозе - 0,05 мг фенотерола и 1,0 мг хромогликата натрия. БЕРОДУАЛ Состоит из фенотерола и ипратропия бромида. Комбинация двух бронхолитиков позволяет уменьшить дозу В-агониста и, следовательно, снизить риск развития НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы. Эффект развивается быстрее, чем у ипратропиума, максимум действия наступает через 1-2 ч после ингаляции, продолжительность - более 6 ч. Беродуал показан для поддерживающей терапии и для устранения удушья преимущественно при ХОБЛ, реже при БА. Дозировка: ингаляционно по 1-2 вдоха 3-6 раз в день; для купирования приступа - 2 вдоха, при необходимости через 5 мин еще 2 вдоха. Следующую 236 ингаляцию можно проводить не ранее, чем через 2 ч. Форма выпуска Дозированный ингалятор, в 1 дозе - 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума. ДУОВЕНТ Ингаляционный препарат, содержащий в 1 дозе 0,1 мг фенотерола и 0,04 мг ипратропия. По свойствам близок к беродуалу. Применяется по 1-2 вдоха 3-4 раза в день. 2.2. Неселективные симпатомиметики К неселективным симпатомиметикам относятся адреналин, эфедрин и изопреналин. Причем два последних в настоящее время практически не применяются и представляют исключительно исторический интерес. АДРЕНАЛИН Фармакодинамика. Стимулирует α, 1 и 2-рецепторы. Влияя на 2рецепторы гладких мышц бронхов, вызывает бронходилатацию. Воздействуя на 1-адренорецепторы, адреналин оказывает выраженное кардиостимулирующее действие, что неблагоприятно при БА. Активируя £адренорецепторы сосудов, повышает их тонус, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, приводя к повышению АД. Фармакокинетика. Адреналин инактивируется в стенке желудка и кишечника. При подкожном введении всасывание замедлено в связи с сильным местным сосудосуживающим действием. Наиболее эффективно внутримышечное введение, т.к. в сосудах мышц преобладают 2-адренорецепторы, стимуляция которых приводит к расширению сосудов и улучшению всасывания адреналина. Бронхорасширяющее действие развивается спустя 3-5 мин и сохраняется в течение 30-40 мин. Адреналин метаболизируется в печени, неактивные метаболиты выводятся почками. Место в терапии. В настоящее время адреналин используется редко. Его назначают при анафилактических реакциях, лечении острого астматического приступа в случаях, когда 2-агонисты (ингаляционные или парентеральные) недоступны или неэффективны. Однако риск развития НЛР, особенно у пациентов с гипоксией, значительно выше. Нежелательные реакции. Со стороны ЦНС - тревога, страх, напряженность, беспокойство, головокружение, головная боль, тремор. Со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия, нарушения ритма, гипертензия, сердечная недостаточность. Дозировка: внутримышечно, подкожно или внутривенно взрослым 0,1-0,3 мл на одно введение. Повторное введение не ранее, чем через 20-30 мин. Форма выпуска Ампулы по 1 мл 0,1% раствора. 2.3. Метилксантины К метилксантинам, применяемым при БА уже на протяжении более 50 лет, относятся природный алкалоид теофиллин (ТФ) и его полусинтетиче237 ское производное – аминофиллин. ТЕОФИЛЛИН В нашей стране препараты теофиллина и по сей день применяются довольно часто, в то время как за рубежом предпочтение отдают симпатомиметикам и ИГК. Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение ТФ объясняется его недостатками - необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, высокой частотой НЛР. В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: ЛС быстрого, но короткого действия, которые могут применяться в качестве дополнительных бронходилататоров при неэффективности 2-агонистов, и пролонгированные ЛС с замедленным высвобождением активной субстанции, применяющиеся для профилактики ночных приступов БА. Фармакодинамика Механизм действия. Бронходилатирующий эффект ТФ обусловлен несколькими механизмами: угнетением фосфодиэстеразы (рост концентрации цАМФ в миофибриллах); снижением содержания ионов кальция в цитоплазме (захват митохондриями); ингибированием продукции простагландинов и высвобождения гистамина; повышением чувствительности 2адренорецепторов; усилением образования адреналина; взаимодействием с пуриновыми рецепторами (конкуренция с аденозином). Показано, что аденозиновый антагонизм может иметь отношение к некоторым НЛР ТФ, таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагальный рефлюкс. Влияние на бронхолегочную систему. ТФ снижает мышечный тонус бронхов, повышает сократительную способность диафрагмы и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Увеличивается мукоцилиарный транспорт, нормализуется газовый состав крови, увеличивается сродство гемоглобина к кислороду. Выраженность бронходилатирующего эффекта ТФ зависит от концентрации препарата в сыворотке крови: < 5 мкг/мл минимальный (как правило, клинически незначимый) эффект; 10-20 мкг/мл отчетливый терапевтический эффект; 15-20 мкг/мл, наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться НЛР. Установлено, что при провокации аллергеном ТФ оказывает слабый эффект в отношении немедленной астматической реакции, но при этом значительно ослабляет позднюю астматическую реакцию (через 6-14 ч после ингаляции аллергена). У пациентов с ночной БА при приеме одной вечерней дозы ТФ отчетливо наблюдается подавление ночного повышения гиперреактивности бронхов Влияние на сердечно-сосудистую систему. ТФ увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, повышает сердечный выброс. Благодаря вазодилатирующему действию увеличивается коронарный кровоток, улучшается 238 кровоснабжение почек, и, как следствие, отмечается умеренный диуретический эффект. В то же время ТФ повышает сопротивление мозговых сосудов с одновременным уменьшением их кровенаполнения и церебральной оксигенации, что сопровождается снижением внутричерепного давления. У больных с ХОБЛ и легочной гипертензией ТФ вызывает снижение давления в системе легочной артерии, уменьшают нагрузку на правый желудочек, что ведет к уменьшению содержания СО2 в крови и увеличению ее оксигенации. Влияние на ЖКТ. ТФ снижает моторику кишечника, расслабляет пищеводный сфинктер, что провоцирует гастроэзофагальный рефлюкс. Кроме того, усиливается секреция гастрина и соляной кислоты. Влияние на мочевыделительную систему. Улучшается почечный кровоток и увеличивается количество первичной мочи. Несколько подавляется реабсорбция натрия в проксимальных и дистальных канальцах. Фармакокинетика ТФ удовлетворительно всасывается в ЖКТ. Максимальный эффект при пероральном приеме развивается через 2 ч и продолжается до 4-6 ч. При внутривенном введении эффект развивается в течение 30 мин. При в/м введении ТФ частично выпадает в осадок в тканях, в результате чего развивается болезненность в месте введения, а всасывание осуществляется медленно и непостоянно. Хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизм осуществляется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450. У новорожденных около 50% введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени. Нелекарственные факторы, влияющие на фармакокинетику: Возрастные особенности. У новорожденных отмечена низкая скорость метаболизма и элиминации ТФ. С возрастом клиренс увеличивается и к 4 годам значительно превышает таковой у взрослых. У детей старшего возраста и у взрослых почечная экскреция неизмененного ТФ составляет всего 10 %. Период полувыведения у новорожденных составляет 30 ч, у детей 1-6 лет около 3 ч, 6-12 лет - приблизительно 6 ч. Пол. У мужчин клиренс ТФ на 20-30 % выше, чем у женщин. Курение. У курящих клиренс ТФ в 2 раза выше, чем у некурящих, что связано с индукцией цитохрома Р-450. Период полувыведения укорачивается. Поэтому дозы и кратность введения ТФ у курильщиков должны быть значительно больше. Патологические состояния: - сердечная недостаточность: снижение клиренса ТФ; цирроз печени, гепатит: удлинение периода полувыведения и увеличение объема распределения ТФ; - гипопротеинемия: увеличение концентрации ТФ в крови; - гипертиреоз: увеличение скорости элиминации ТФ в 4 раза; - гипотиреоз: уменьшение скорости элиминации ТФ в 1,5 раза; - лихорадка: замедление выведения ТФ; - грипп: значительное увеличение периода полувыведения, связанное с 239 инактивацией системы цитохрома Р-450 интерфероном, продукция которого усиливается при гриппе. 5. Характер пищи: - высокое содержание белков и жиров: ускорение метаболизма ТФ; - высокое содержание углеводов: замедление метаболизма ТФ. 6. Время суток: - в ночное время замедляется всасывание и ускоряется элиминация ТФ. Лекарственные взаимодействия а) взаимодействия при всасывании: при сочетании с антацидами снижается скорость абсорбции ТФ, но степень всасывания не изменяется; б) взаимодействия в процессе метаболизма: - скорость метаболизма повышается при одновременном применении барбитуратов, карбамазепина, изопреналина, рифампицина, фенилбутазона; - скорость метаболизма снижается при сочетании с аллопуринолом, хлорамфениколом, циметидином, макролидами (кроме спирамицина), оральными контрацептивами, пропранололом, ципрофлоксацином, верапамилом. Нежелательные реакции - НЛР, вызываемые ТФ, зависят от концентрации препарата в крови: - 15-20 мкг/мл - со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея; - 20-30 мкг/мл - со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения ритма вплоть до фибрилляции желудочков; - 25-30 мкг/мл - со стороны ЦНС: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги. В случае развития тяжелого судорожного синдрома возможен летальный исход. Применение препаратов ТФ короткого действия (аминофиллин) в качестве стартовой терапии для купирования симптомов БА не оправдано, так как они уступают 2-агонистам по силе бронходилатирующего эффекта, действуют более медленно (в течение 30 минут) и чаще вызывают НЛР. Однако они могут применяться для профилактики приступов БА на 2-й - 4-й ступенях при отсутствии пролонгированных препаратов ТФ (см. ниже) а также для купирования симптомов БА на всех ступенях лечения при отсутствии эффекта от симпатомиметиков и М-холинолитиков. Показания - добавочная терапия у больных БА, когда заболевание не контролируется традиционными дозами ГК; - первичная поддерживающая терапия у пациентов, для которых более предпочтителен пероральный, а не ингаляционный терапевтический режим; - добавочная экстренная терапия у стационарных больных при отсутствии эффекта ингаляционных селективных 2-агонистов и СГК в высоких дозах. АМИНОФИЛЛИН Полусинтетическое ЛС, представляющий собой соединение 80% теофиллина с 20 % 1,2-этилендиамина. В отличие от природного теофиллина растворяется в воде. 240 Дозировка: см. Алгоритмы дозирования теофиллина (рис. 1, 2). Формы выпуска Таблетки по 0,15 г; ампулы по 10 мл 2,4% раствора и 1 мл 24% раствора (эуфиллин). Начальная доза До 400 мг/сут Через 3 дня*, если эффект недостаточный 1-е увеличение дозы на 25% До 600 мг/сут ЧерезРис. 3 дня*, 1. Алгори если эффект недостаточный 2-е увеличение дозы на 25% Максимальная доза До 900 мг/сут Рис. 1. Алгоритм дозирования теофиллина *У больных сердечной недостаточностью, циррозом печени, печеночной недостаточностью максимальный эффект проявляется не раньше 5 суток. Пролонгированные препараты теофиллина Теофиллины пролонгированного действия - основной вид метилксантинов, использующихся при длительной терапии БА. Существует большое количество различных пролонгированных ЛС ТФ (теопек, теотард и др.), которые, в зависимости от индивидуальных свойств, могут назначаться один или два раза в сутки. Фармакокинетика. Биодоступность различных пролонгированных форм ТФ составляет 92-94%. Характерны циркадные ритмы фармакокинетических процессов. Так, скорость всасывания утренней дозы выше, чем вечерней, поэтому пик дневной концентрации в крови приходится на 10 часов утра, ночной - на 2 часа ночи. Метаболизм ТФ в ночное время усиливается, поэтому период полувыведения вечерней дозы короче, чем утренней. Равновесная концентрация в сыворотке крови достигается на 4-й день терапии. 241 Получал ли теофиллин или аминофиллин в предшествующие 12 ч. Нет Да Доза насыщения: 6 мг/кг (0,25 мл/кг) в 100 мл физ. р-ра за 10-20 мин. Доза насыщения: 3 мг/кг (0,125 мл/кг) в 100мл физ. р-ра за 10-20 мин. Поддерживающая доза I вариант В/в капельно, длительно II вариант В/в капельно, за 10-20 мин каждые 6 ч. 0,5 мг/кг/ч (0,02 мл/кг/ч) Некурящие 3,6 мг/кг (0,15 мл/кг) 0,84 мг/кг/ч (0,035 мл/кг/ч) Курильщики 6 мг/кг (0,25 мл/кг) 0,24 мг/кг/ч (0,01 мл/кг/ч) Сердечная недостаточность Легочное сердце Патология печени 1,8 мг/кг (0,075 мл/кг) Рис. 2. Дозирование аминофиллина при в/в введении (2,4% р-р: в 1 мл 24 мг). Преимущества пролонгированных форм теофиллина: • более высокая биодоступность; • поддержание стабильной концентрации ТФ в крови, что является фактором стабильности лечебного эффекта; • профилактика ночных и утренних приступов удушья; • предотвращение приступов БА в ответ на физическую нагрузку; 242 • кратность приема - 1-2 раза в сутки, что обеспечивает удобство применения и высокую комплаентность. Особенности применения. Дозы пролонгированных ТФ подбираются индивидуально. Так как равновесная концентрация ТФ в крови развивается на 4-е сутки от начала терапии, в этот срок следует оценить эффективность начальной дозы (300-400 мг/сут). В случае недостаточного эффекта и хорошей переносимости через 3-4 дня дозу ЛС повышают с последующей оценкой через 3 дня после изменения терапии. Возможно применение препаратов ТФ пролонгированного действия на ночь в двойной дозе. Это не приводит к повышению концентрации препарата выше терапевтического уровня. Оптимальным является прием 1/3 дозы утром или в полдень и 2/3 суточной дозы вечером. Основные доказательные данные о применении препаратов ТФ при БА: • ТФ не должен применяться при БА в качестве ЛС первого ряда; • при неэффективности средних доз ИГК добавление ТФ к лечению может улучшить контроль за течением БА и сократить потребность в ГК; • дозу ТФ следует увеличивать постепенно путем титрования. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Литература Глюкокортикоидные препараты / Страчунский Л. С., Козлов С. Н.// Клиническая фармакология - врачу. - Смоленск, СГМА, 1997. - 64 с. Доказательная медицина в диагностике и лечении бронхиальной астмы / Цой А.Н., Архипов В.В., Чучалин А.Г. // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - Волгоград, 2002. - Т.2 - № 2. - С. 3-8. Инструкция «О порядке диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. – Постановление МЗ РБ от 21.04.2006 №28. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. – М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. – 224с. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атонический дерматит / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Издательство «Атмосфера», 2002. - 272 с. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. 2-е изд., испр. и доп. – М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. – 240с. Многоцентровое исследование сравнительной эффективности режимов комбинированной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой / Огородова Л.М., Кобякова О.С, Петровский Ф.И., Смоленов И.В. и др. // Качественная клиническая практика. - 2002. - № 2. С. 18-26. Новая версия Федерального руководства по бронхиальной астме / Чучалин А.Г. // Consilium medicum. - 2001. - Экстра выпуск. - С. 3-6. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность / Черняк Б.А., Воржева И.И. // Аллергология. - 2000. - №1. - С. 32-39. 243 10. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути / Огородова Л.М. // Пульмонология.- 1999. - №1. - С. 84-87. 11. Ступенчатая схема лечения бронхиальной астмы у детей: step up или step down? / Петров В.И., Смоленов И.В., Аликова О.А. и др. // Пульмонология. - 2000. - № 2. - С. 62-70. 12. Тяжелая бронхиальная астма / Чучалин А.Г. // Русс. мед. журнал. - 2000. Т. 8. - № 12. - С. 482-486. 13. Фармакоэпидемиология детской астмы: результаты многоцентрового Российского ретроспективного исследования (ФЕДА-2000) / Чучалин А.Г., Смоленов И.В., Огородова Л.М. и др. // Пульмонология. Приложение. 2001. - С.3-20. 14. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. IV. - 2003. 15. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких // Перевод с английского. Издательский дом «Атмосфера» Москва, 2007. 16. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы // Перевод с английского. - Издательский дом «Атмосфера» Москва, 2007. - C.78. 17. Antileucotrienes complement corticosteroids in management of mild to moderate persistent asthma // Drugs and Therapy Perspectives. - 2002. - Vol. 18 - P. 6-8. 18. Bateman E.D., Bousguet J., Brauntein G.L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generatig study // Eur. Respir J. - 2001. - Vol.17. - P. 589-595.14. 19. Tattersfield A.E-, Knox A.J., Britton J.R., HallI.P. Asthma // Lancet. - 2002. Vol. 360.-P. 1313-1322. 244 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛ ЬНЫХ СРЕДСТВ Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие их лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Большинство НПВС относится, по современной терминологии, к "кислотным" противовоспалительным, названным так потому, что они являются производными органических кислот и сами являются слабыми кислотами с рН=4,0. Некоторые авторы придают указанной величине рН большое значение, считая, что это способствует накоплению этих соединений в очаге воспаления. За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число лекарственных средств, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения (табл. 1). Таблица 1 КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по химической структуре и активности) I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью (Насонов Е.Л.; 2003) Салицилаты а) ацетилированные: - ацетилсалициловая кислота (АСК) - (аспирин); - лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); б) неацетилированные: - салицилат натрия; - холинсалицилат (сахол); - салициламид; - долобид (дифлунизал); - дисалцид; - трилисат. Пиразолидины - азапропазон (реймокс); - клофезон; - фенилбутазон (бутадион); - оксифенилбутазон. 245 - индометацин (метиндол); Производные индолуксусной кислоты - сулиндак (клинорил); - этодалак (лодин); - диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); - диклофенак калия (вольтарен – рапид); Производные фенилуксусной кислоты - фентиазак (донорест); - лоназалак кальция (ирритен). Оксикамы - пироксикам (роксикам); - теноксикам (теноктин); - мелоксикам (мовалис); - лорноксикам (ксефокам) Производные пропионовой кислоты - ибупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); - напроксен (напросин); - натриевая соль напроксена (апранакс); - кетопрофен (кнавон, профенид, орувель); - флурбипрофен (флугалин); - фенопрофен (фенопрон); - фенбуфен (ледерлен); - тиапрофеновая кислота (сургам) Некислотные производные Алканоны Производные сульфонамида - набуметон (релифекс). - нимесулид (месулид); - целебрекс (целекоксиб); - рофекоксиб II группа - НПВС со слабой противовоспалительной активностью Производные антраниловой кислоты (фенаматы) - мефенамовая кислота (помстал); - меклофенамовая кислота (мекломет); - нифлумовая кислота (доналгин, нифлурил); - морнифлумат (нифлурил); - толфенамовая кислота (клотам). Пиразолоны - метамизол (анальгин); - аминофеназон (амидопирин); - пропифеназон. Производные парааминофенола - фенацетин; - парацетамол. Производные гетероарилуксусной кислоты - кеторолак; - толметин (толектин). Разные - проквуазон (биаризон); - бензидамин (тантум); - нимесулид (месулид); - целебрекс (целекоксиб). 246 КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия) 1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов): - ибупрофен; кетопрофен; индометацин; фенопрофен; - вольтарен; фенаматы; - толметин. 2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов): - напроксен; - сулиндак; - дифлюнизал. 3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов): - оксикамы; - фенилбутазон. ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС С клинической точки зрения для всех НПВС характерно ряд общих черт: 1. Неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей. 2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий. 3. Относительно хорошая переносимость (что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма). 4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов. 5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными лекарственными средствами существует конкуренция за места связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой стороны, освобожденные из связи с альбумином лекарственные средства, могут создать необычно высокую концентрацию и вызвать побочные эффекты. Основные узловые механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные процессы. Кроме того, большинство механизмов, перечисленных ниже, является многокомпонентными, т.е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализоваться неодинаковыми путями. В действии НПВС выделяют следующие узловые звенья: 1. Предупреждение повреждения клеточных структур, уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса (торможение перекисного окисления липидов, стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных разрушать протеогликаны, коллаген, хрящевую ткань). 247 2. Снижение интенсивности биологического окисления, фосфорилирования и гликолиза. Это приводит к торможению выработки макроэргов, необходимых для биосинтеза веществ, транспорта жидкости и ионов металлов через клеточную мембрану, и для многих других процессов, играющих важную роль в патогенезе воспаления (снижение энергообеспечения воспалительной реакции). Кроме того, влияние на тканевое дыхание и гликолиз изменяет пластический обмен, т.к. промежуточные продукты окисления и гликолитических превращений субстратов служат строительным материалом для различных синтетических реакций (например, биосинтез кининов, мукополисахаридов, иммуноглобулинов). 3. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, лимфокины, простагландины, факторы комплемента и другие, неспецифические эндогенные, повреждающие факторы). 4. Модификация субстрата воспаления, т.е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. 5. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительной фазы склеротического процесса. 6. Торможение продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. 7. Нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол). 8. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего на угнетение агрегации тромбоцитов), оказывается дополнительным, вторичным фактором противовоспалительного эффекта: уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НПВС Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать ЦОГ - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность: а) являются медиаторами воспалительной реакции: они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2); б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2); 248 МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ФОСФОЛИПИДЫ ФОСФОЛИПАЗА А2 АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА ЛИПОКСИГЕНАЗА ЦОГ-1, ЦОГ-2 ПРОСТАЦИКЛИН ДРУГИЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ ТРОМБОКСАН ЛЕЙКОТРИЕНЫ Рис.1. Метаболизм арахидоновой кислоты. г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки); д) влияют на функцию почек: вызывают вазодилатацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия. Существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС (рис. 2). Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции ингибированием ЦОГ-1. В последнее время проведены дополнительные исследования ЦОГ-2 и установлено, что провоспалительная активность может быть присуща ЦОГ-2, 249 а противовоспалительные свойства – третьему изомеру ЦОГ-ЦОГ-3. Подобно другим ферментам ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако, в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участие в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Однако следует заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства, связанной с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола. Воспалительные стимулы Физиологические стимулы Макрофаги и другие клетки ЦОГ–1 НПВС ЦОГ – 2 ТХА тромбоцитов Pgl. эндотелия, слизистой ЖКТ PgЕ2 почки и т.д. ПростаПротеазы гландины Физиологические функции Побочные эффекты НПВС Другие медиаторы воспаления Воспаление Противовоспалительные эффекты НПВС Рис. 2. Схема регуляции синтеза простагландинов и результат применения НПВС в зависимости от блокады цог-1 или цог-2. 250 Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективно лекарственное средство в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсично. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107. Данные свидетельствуют о том, что НПВС не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са++ в гладких мышцах. Так, бутадион, ингибирует превращения циклических эндоперекисей в простагландины Е2 и F2 , а фенаматы кроме этого могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях. Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование брадикинина. В основе данного эффекта лежит способность НПВС оказывать неспецифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кининогеном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза, в результате чего из-за стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул и не происходит эффективного гидролиза высокомолекулярного кининогена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации -фосфорилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. Важной является способность НПВС блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. Поскольку калликреин-кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних стадиях воспаления, при наличии выраженного экссудативного компонента. Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина, блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе. Внутримолекулярное расстояние между реакционными центрами в молекуле антифлогистиков (соединений типа бутадиона) приближается к таковым в молекуле медиаторов воспаления (гистамина, серотонина). Это дает основание предположить возможность конкурентного взаимодействия упомянутых НПВС с рецепторами или ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, высвобождения и превращения указанных веществ. Как уже указывалось выше, НПВС обладают мембраностабилизирующим действием. Связываясь с G-белком в клеточной мембране, антифлогистики влияют на передачу через нее мембранных сигналов, подавляют транс251 порт анионов, влияют на биологические процессы, зависимые от общей подвижности мембранных липидов. Свое мембраностабилизирующее действие они реализуют путем повышения микровязкости мембран. Проникая через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, НПВС воздействуют также на функциональное состояние мембран клеточных структур, в частности лизосом и препятствуют провоспалительному эффекту гидролаз. Получены данные о количественных и качественных особенностях сродства отдельных препаратов к белковым и липидным компонентам биологических мембран, что может объяснить их мембранный эффект. Одним из механизмов повреждения клеточных мембран является свободнорадикальное окисление. Свободные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов (ПОЛ), играют важную роль в развитии воспаления. Поэтому угнетение НПВС перекисного окисления в мембранах можно рассматривать, как проявление их противовоспалительного действия. Одним из основных источников генерации свободных радикалов являются реакции метаболизма арахидоновой кислоты. Отдельные метаболиты её каскада вызывают накопление в очаге воспаления полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, активация которых также сопровождается образованием свободных радикалов. НПВС, функционируя в качестве ловушек этих соединений, открывают возможность нового подхода к профилактике и терапии повреждений тканей, вызываемых свободными радикалами. В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5липооксигеназу и блокировать синтез ЛТ. Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовоспалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения. Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих лекарственных средств вытеснять лизин из связи с альбумином. 252 ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС Противовоспалительный эффект Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные лекарственные средства (индометацин, диклофенак, фенилбутазон), действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления (рис.1). Распределение НПВС по степени выраженности противовоспалительной активности представлено в таблице 1. Среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей - ибупрофен. Анальгезирующий эффект Механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов, каждый из которых может иметь самостоятельное значение. Некоторые ПГ (Е2 и F2) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление альгогенного действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2 , в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта. Хотя НПВС на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы лекарственных средств на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГ-Е2, F2 в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре. По анальгетической активности диклофенак, индометацин в отношении воспаленных тканей не уступает активности наркотических анальгетиков, в отличие от которых, НПВС не влияют на способность ЦНС к суммации подпороговых раздражений. Анальгезирующий эффект НПВС, в большей степени, проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях, связанных с травмой, оперативным вмешательством, опухолью, большинство НПВС мало эффективны и усту253 пают по силе анальгезирующего действия наркотическим анальгетикам. В ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кетеролака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с: торможением продукции ПГ-Е2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведёт к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анальгезирующий эффект. В соответствии с новой гипотезой, лечебный эффект НПВС может быть отчасти объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение ещё то, что они не обладают спазмогенным действием. Сравнение селективной анальгезирующей активности, по отношению к степени подавления синтеза простагландинов, показало, что некоторые НПВС с сильными анальгетическими свойствами являются слабыми ингибиторами синтеза простагландинов, и наоборот, другие НПВС, способные активно ингибировать синтез простагландинов, обладают слабыми анальгезирующими свойствами. Таким образом, имеет место диссоциация между анальгезирующей и противовоспалительной активностью НПВС. Этот феномен объясняется тем, что анальгетическое действие некоторых НПВС связано не только с подавлением центральных и периферических простагландинов, но и с влиянием на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих ключевую роль в восприятии болевого раздражения в ЦНС. Наиболее хорошо изучено центральное противоболевое действие кетопрофена, которое обусловлено: - способностью быстро проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) благодаря исключительной жирорастворимости; - способностью оказывать центральное воздействие на уровне задних столбов спинного мозга путём ингибирования деполяризации нейронов задних столбов; - способностью селективно блокировать рецепторы NMDA путём подавления деполяризации ионных каналов, оказывая, таким образом, прямое и быстрое действие на трансмиссию боли. Этот механизм обусловлен способностью кетопрофена стимулировать активность печёночного энзима триптофан-2,3-диоксигеназы, что непосредственным образом отражается на образовании кинуреновой кислоты - антагониста NMDA-рецепторов ЦНС; - способностью воздействовать на гетеротримерный G-протеин, меняя его конфигурацию путём её конкурентного замещения в зонах действия. Gпротеин, находящийся в постсинаптической нейронной мембране, связывается с различными рецепторами, такими как нейрокинины (NK1, NK2, NK3) и 254 рецепторами глутамата, облегчающими прохождение афферентных болевых сигналов через мембрану; - способностью контролировать уровень некоторых нейротрансмиттеров, таких как серотонин (через влияния на G-протеин и предшественник серотонина 5-гидрокситриптамин), уменьшать выработку субстанции Р. Попытки ранжировать НПВС по выраженности анальгезирующего эффекта проводятся достаточно давно, однако в связи с тем, что эффекты многих средств являются дозозависимыми, а единого стандарта по возможной оценке их эффективности при различных клинических состояниях до настоящего времени не существует, вопрос этот остаётся крайне сложным. Один из возможных путей его решения - обобщение данных различных публикаций опосредованно связанных друг с другом по отдельным лекарственным средствам. В результате такого исследования была выведена сравнительная характеристика анальгезирующего действия наиболее часто используемых в клинике НПВС: кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг; флурбипрофен 50 мг) > (АСК 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамовая кислота 500 мг) > набуметон 1000 мг. Исходя из приведённых данных, можно отметить более высокую анальгезирующую активность дериватов пропионовой кислоты (кетопрофена, ибупрофена, флубипрофена). Наиболее мощный анальгезирующий эффект проявляет кеторолак (30 мг кеторолака, введённого внутримышечно, эквивалентны 12 мг морфина). Жаропонижающий эффект Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген-низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенный пироген является специфическим для лихорадки и действует на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез ПГ-Е1, Е2. Второй большой группой медиаторов лихорадки являются неспецифические, но весьма активные нейромедиаторы, выделяемые в мозге и обеспечивающие деятельность нейронов ядер гипоталамуса и других структур, организующих процессы переключения терморегуляции на более высокий уровень. К ним относятся ацетилхолин, серотонин, гистамин, ПГ-Е и другие нейромедиаторы. ПГ-Е, как ингибитор фосфодиэстеразы, вызывает накопление цАМФ в термочувствительных клетках, что способствует повышенному поступлению Са++ в клетки. Этот процесс ведет к повышению чувствительности клеток к ацетилхолину и увеличению их электрической активности. Возбуждение передается нервным клеткам заднего гипоталамуса, что приводит с одной стороны к интенсификации теплопродукции, а с другой - периферической вазоконстрикции и уменьшению теплоотдачи, что в целом ведет 255 к лихорадке. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса (что установлено электрофизиологически и биохимически). Электрофизиологически показано снижение потока импульсов с тепловых рецепторов и соответственно снижение "точки отсчета" этого параметра. Обнаружено выраженное тормозное влияние салицилатов на постсинаптический потенциал в разных отделах мозга. НПВС, ингибируя ПГ в гипоталамусе, уменьшают их влияние на цАМФ и блокируют весь каскад реакций, описанных выше, что приводит к увеличению теплоотдачи и уменьшению теплообразования. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие). Исключение составляют амидопирин и фенацетин, которые обладают гипотермогенным действием. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина. Антипиретическое действие НПВС частично можно объяснить их ингибирующим влиянием на синтез в фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах эндогенных пирогенов и протеинов с молекулярной массой 10-20 тысяч. Существует предположение, что жаропонижающее действие некоторых НПВС следует рассматривать как результат конкурентного антагонизма этих лекарственных средств и ПГ на гипоталамические рецепторы. Антиагрегационный эффект При применении НПВС в качестве антиагрегантов следует учитывать, что различные лекарственные средства могут неодинаково влиять на агрегацию, из-за различий в характере ингибирования ЦОГ. По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС: 1. Лекарственные средства, вызывающие медленное и обратимое конкурентное торможение фермента: индометацин, вольтарен. 2. Лекарственные средства, вызывающие медленное и необратимое ингибирование фермента: салицилаты. 3. Лекарственные средства, вызывающие быстрое обратимое и конкурентное торможение фермента: бруфен, напроксен, бутадион. Эти данные, кроме теоретического интереса, имеют важное практическое значение. Известно, что после однократного приема АСК клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается в течение 48 часов и более. При использовании индометацина этот процесс происходит параллельно уменьшению концентрации лекарственного средства в крови. Объясняется это тем, что АСК необратимо ингибирует фермент путем его ацетилирования, и тромбоциты, в отличие от эндотелиоцитов, являясь безъядерными клетками, лишены способности синтезировать белки, в том числе ферментные. Таким образом, синтез тромбоксана А2 восстанавливается только за счёт появления новых популяций тромбоцитов из костного мозга (продолжительность жизни тромбоцита 7 дней), в то время как исходный уровень про256 стациклина восстанавливается по мере синтеза новых порций ЦОГ имеющимися эндотелиоцитами. В результате АСК вызывает сдвиг равновесия между тромбоксаном А2 и простациклином в пользу последнего, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов. Необходимо подчеркнуть, что лишь малые дозы АСК (50мг - 350 мг в сутки) "тонко", но отчётливо нарушают паритет эффектов тромбоксана А2 и простациклина. Высокие дозы АСК "грубо", неселективно угнетают синтез как тромбоксана А2, так и простациклина, при этом усиливая фибринолиз и уменьшая синтез фибриногена и витамин К - зависимых факторов свёртывания в печени. АСК не влияет на продолжительность жизни тромбоцитов. При использовании обратимых ингибиторов ЦОГ (все НПВС, кроме салицилатов) по мере снижения их концентрации в крови наблюдается восстановление агрегационной способности циркулирующих тромбоцитов. Наряду с вышеуказанными свойствами НПВС обладают и рядом других эффектов. Влияние на иммунную систему. Ряд НПВС (индометацин, бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов (вызываемую различными антигенами) в связи с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие. Вторичное иммунодепрессивное действие определяется также: - уменьшением капиллярной проницаемости, что затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, антител с субстратом; - стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, что ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития следующих этапов иммунной реакции. Десенсибилизирующее действие развивается вследствие: - уменьшения содержания ПГ-Е2 и лейкоцитов в очаге воспаления, что угнетает хемотаксис моноцитов; - угнетения образования гидрогептанотреновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления; - торможения бласттрансформации лимфоцитов, для которой необходимы ПГ. ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см. главу "Взаимодействие НПВС с лекарственными средствами других групп"), а у новорождённых - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки. Фармакокинетические показатели наиболее часто используемых в клинической практике НПВС представлены в таблице 2. 257 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ 1. Ревматические заболевания: острая ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны. 2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение и местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели). 3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго. 4. Почечная, печёночная колика. 5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли. 6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,50 С). 7. Профилактика артериальных тромбозов. 8. Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2 . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объём кровопотери. Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена (и особенно его натриевой соли), диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный приём, отмечаются редко. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ НПВС противопоказаны при: эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина. Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирин, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике. Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания. 258 Таблица 2 Фармакокинетические показатели некоторых НПВС Лекарственные средства Суточная доза, МГ Т 1/2, час Vd, л/кг Связыв. с белками Метаболизм и элиминация Производные салициловой кислоты аспирин (АСК) 3000-6000 2-9 0, 25 90 ПМ, ЭМ эавис. от Ph мочи. Производные пропионовой кислоты ибупрофен напроксен фенопрофен кетопрофен 1200-2400 500-1000 1200-2400 100-300 2 0,15 12-15 0,7 2-3 0,1 1,61,9 80-90 99 99 99 ПМ ПМ ПМ ПМ, ЭМ очень быстрая в виде глюкоронидов Производные индолуксусной кислоты индометацин сулиндак толметин 75-150 300-400 800-1200 5-10 0,1 99 7-16 0,1590 1-1,5 0,20 99 0,1-0,14 ПМ, ЭГЦ, ЭМ ПМ, ЭГЦ ПМ, ЭМ Производные пиразолоновой кислоты фенилбутазон 300-400 50100 0,17 99 Медленный ПМ, медленная ЭМ актив. метабол. Производные антраниловой кислоты мефенамовая слота ки- 1500 3-4 0,12-0,4 98-99 ПМ, экскреция 21% в неизм. виде Оксикамы пироксикам 10-40 45-60 высокая мелоксикам 7,5-15 20 99 Очень быстрый ПМ, ЭМ в виде глюкуронидов ПМ, ЭГЦ, ЭМ-50%, ЭК-50% Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак набуметон 50-150 1000-2000 1,5-2 24 99 99 ПМ ПМ, акт. метабол. Производные гетероарилуксусной кислоты Кеторолак 10-120 5-6 0,15 99 ПМ, ЭМ Примечание: ПМ - печёночный метаболизм, ЭМ - экскреция с мочой; ЭК - экскреция через кишечник; ЭГЦ – энтерогепатическая циркуляция. 259 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ - НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приёме любых других НПВС. Для больных артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ: Желудочно-кишечный тракт. Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка, у 2-5% - кровотечения и перфорации. Выделяют специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия, который, лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них - органические кислоты) на слизистую, а, в основном, обусловлен системным действием этих лекарственных средств. Поэтому гастротоксичность может иметь место при парентеральном или ректальном введении НПВС. Повреждение (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния) чаще отмечается у женщин и локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка. Между язвами, вызванными приёмом НПВС, и спонтанно возникшими (пептической язвенной болезнью) существует определённая разница. Во-первых, язвы, вызванные приёмом НПВС, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка (СОЖ) приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВС), в связи с чем, после 2-8 недель приёма лекарственного средства острота поражения несколько уменьшается. Показано, что наиболее опасными могут считаться первые недели приёма НПВС. Эндоскопическое обследование, проведённое у пациентов, применявших непрерывную терапию НПВС на протяжении 6 месяцев, выявило, что только у 1/3 пациентов слизистая желудка остаётся в норме. У оставшихся 2/3 выявляются патологические изменения СОЖ. Гистологически, слизистая вокруг язвы, вызванной НПВС, обычно нормальная или только слегка воспалена в отличие от хронического гастрита при типичных хронических язвах желудка. Иногда первым проявлением НПВСгастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из ЖКТ. Одной из главных причин поражения СОЖ является влияние НПВС на синтез ПГ и простациклина, принимающих участие в регуляции желудочного кровообращения. ПГ-Е в СОЖ угнетает секрецию желудочного сока, уменьшает содержание в нем соляной кислоты и пепсина, уменьшая секрецию, стимулируемую пентагастрином. Подавляя образование ПГ путем блокирования ЦОГ, НПВС ведут к снижению рН желудочного сока, нарушению про260 цессов образования защитных мукополисахаридов, снижению репаративной способности слизистой оболочки, увеличению отторжения эпителия СОЖ. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению внутриклеточного цАМФ и энергообразования, вследствие чего нарушается микроциркуляция в СОЖ. Наряду с этим тормозится ПГ (и стимулируемый биосинтез фосфолипидов и гликолипидов), что уменьшает устойчивость СОЖ к действию кислотной агрессии. Однако, только торможением синтеза ПГ в СОЖ нельзя объяснить «гастротоксичность» НПВC. Ингибирование ЦОГ в СОЖ может быть только предпосылкой формирования повреждений. Механизм поражения СОЖ включает как местное токсическое действие высоких доз окисляемой АСК, так и другие повреждения на клеточном уровне. АСК, диссоциируясь в обкладочных клетках, образует протоны, которые угнетают функцию митохондрий, необходимых для продукции АТФ, а протоны способствуют освобождению лизосомальных ферментов, которые приводят к аутолизу клеток. Одной из причин поражения СОЖ могут быть снижение разности трансмукозного потенциала в желудке и повышение обратной диффузии ионов Н+, а в кислой среде - увеличение проницаемости апикальных мембран СОЖ. АСК, даже в низких концентрациях, вызывает дезорганизацию желудочного сурфактанта. Считается также, что АСК вызывает нарушение плотности соединений между эпителиальными клетками в СОЖ и снижает ее барьерную функцию. НПВC поражают гидрофобный слой на поверхности СОЖ, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи (гексозаминов, фукоз, мукополисахаридов). Под воздействием АСК разрушается гликопротеин поверхностного слоя СОЖ в теле желудка на 54%, в антральном отделе на 72%, тогда как повышение гликопротеинов связывают с началом заживления язвенного дефекта. В механизме ульцерогенного действия НПВC определенную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате токсического действия НПВC продукты свободно-радикального окисления принимают участие в поражении СОЖ, а также участвуют в разрушении мукополисахаридов. Парацетамол при передозировке способен вызвать тяжелые поражения печени, заключающиеся в повышении перекисного окисления липидов, повреждении микросомальных мембран печени, развитии центролобулярных некрозов. Не исключено, что нарушение целостности СОЖ связано не только с влиянием НПВC на синтез ПГ, но также с уменьшением синтеза лейкотриенов в связи с угнетением ЛОГ, что в свою очередь приводит к уменьшению количества слизи, обладающей гастропротективными свойствами. Основные факторы риска развития НПВС-гастропатии: возраст старше 65 лет, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, приём больших доз или 261 одновременный приём двух или более лекарственных средств этой группы. Как следует из табл. 3, наиболее высокий ульцерогенный риск существует при приёме таких НПВС, как пироксикам, кетопрофен и толметин, а наименьший - ибупрофен и диклофенак. Индекс гастроинтестинальной токсичности НПВС (соотношение доз, вызывающих в 50% случаев противовоспалительный и ульцерогенный эффекты) представлен в табл. 3. Таблица 3 Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при приеме различных НПВС: данные метаанализа (Garcia Rodriguez L.A., 1998) Лекарственные средства Число работ, взятых для мета-анализа Относительный риск (М m). Ибупрофен 11 1,0 0 Диклофенак 8 2,3 0,5 Дифлунизал 2 3,5 0,5 Фенопрофен 2 3,5 1,2 Аспирин 6 4,8 0,5 Сулиндак 5 6,0 0 Напроксен 10 7,0 0 Индометацин 11 8,0 0 Пироксикам 10 9,0 0 Кетопрофен 7 10,3 0,5 Толметин 2 11,0 0,9 Азапропазон 2 11,7 0,5 Таблица 4 Индекс гастроинтерстициальной токсичности различных НПВС (согласно банка данных ARAMIS) Лекарственные средства Число больных Индекс токсичности Салсалат 187 0,81 0,51 Ибупрофен 577 1,13 0,29 Аспирин 1521 1,18 0,18 Сулиндак 562 1,68 0,29 Диклофенак 415 1,81 0,35 Напроксен 1062 1,91 0,21 262 Лекарственные средства Число больных Индекс токсичности Толметин 243 2,02 0,44 Пироксикам 814 2,03 0,24 Фенопрофен 158 2,35 0,55 Индометацин 418 2,39 0,34 Кетопрофен 259 2,65 0,43 Меклофеномат 165 3,91 0,54 Методы улучшения переносимости НПВС Для профилактики язвы желудка при лечении НПВС пытались применять противоязвенные лекарственные средства, в частности лекарственные средства из группы цитопротекторов (сукральфат), блокаторы Н2гистаминовых рецепторов (ранитидин и др.), ингибиторы протонового насоса (омепразол). Однако наиболее перспективными представляются синтетические аналоги простагландинов, которые в подобных случаях можно рассматривать как средства заместительной терапии. С этой целью стали использовать риопростил и мизопростол, которые не только тормозят секрецию соляной кислоты, но и стимулируют образование слизи и бикарбоната, оказывая тем самым двойное протективное действие. Результаты исследований, проведенных на большой группе пациентов показали, что мизопростол в дозе 200 мкг 4 р/сут существенно снижает частоту изъязвлений слизистой оболочки желудка у больных, длительно принимавших НПВС. В настоящее время создано комбинированное лекарственно средство артротек (в состав которого входит диклофенак 50 мг и мизопростол 200 мкг), что позволяет проводить противовоспалительную терапию у больных группы риска. Для предотвращения аутолиза клеток слизистой оболочки желудка, индуцируемого НПВС, предлагают совместно с ними использовать протонсвязывающие лекарственные средства (натрия бикарбонат, холинолитики). Мезокарб и антиоксидант - токоферол усиливают противовоспалительное действие АСК и уменьшают ее токсичность. Для устранения гастротоксичности НПВС (индометацин, вольтарен) назначают трентал, улучшающий микроциркуляцию и потенциирующий противовоспалительное действие НПВС, а совместно с АСК рекомендуют применять витамины С и Е, уменьшающие ее токсическое действие на слизистую оболочку желудка и не снижающие кровоток в ней. Применяется микристин, представляющий собой гранулированный микрокристаллический препарат АСК, заключенный в оболочку из поливинилацетата, меньше раздражающий ЖКТ. Отмечено, что минимальное ульцерогенное действие оказывает АСК с кишечнорастворимым покрытием. Она является альтернативой обычной АСК, так как, улучшая периферическую микроциркуляцию, не вызывает по263 бочных эффектов. Известно, что комплексы меди с лекарственными средствами обладают противовоспалительной активностью. Соединение меди с салицилатами и АСК, наряду с уменьшением ульцерогенного действия вызывает усиление противовоспалительного и жаропонижающего действия. Парацетамол, оказывая антиоксидантное действие и стимулируя биосинтез ПГ в сочетании с другими НПВС уменьшает их ульцерогенное действие. При необходимости кратковременного (в течение нескольких дней) назначения анальгетиков и антипиретиков парацетамол может считаться в настоящее время лекарственным средством выбора. Создано лекарственное средство бенорилат, представляющее собой жирорастворимый эфир АСК и парацетамола, предложенный для лечения воспалительных заболеваний. Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметон и сулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряющие способность накапливаться в кардиальном отделе желудка. Улучшение переносимости НПВС может быть достигнуто путём изменения тактики их применения, которое предполагает: а) снижение дозы (использование минимальных эффективных доз); б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение (однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, этот подход не решает проблему полностью). Применение селективных лекарственных средств также может способствовать улучшению переносимости НПВС. Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ2, ответственный за продукцию простагландинов, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими лекарственными средствами являются мелоксикам, набуметон и целебрекс. Контролируемые исследования, проведённые у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали то, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности. Хорошие результаты может принести также работа над созданием НПВС, освобождающих оксид азота (NO). Оксид азота, поддерживая гастроинтестинальный кровоток и ингибируя адгезию и активацию нейтрофилов, препятствует проявлению ульцерогенного действия НПВС. В качестве представителя этого поколения НПВС можно назвать, в частности, нитрофенак. В настоящее время обсуждается целесообразность проведения у Helicobacter pylori (Hp)-положительных больных, получающих НПВС, эрадикационной антихеликобактерной терапии. Согласно конференции (Маастрихт, 1996 г.) необходимость применения НПВС у Hp-положительных больных относится ко второй категории показаний к эрадикационной антихели264 кобактерной терапии ("терапия может оказаться полезной"). Проведение такого курса является особенно целесообразным у тех лиц, у которых в анамнезе имелись указания на наличие язвенной болезни, поскольку уничтожение Hp в таких случаях снижает риск её обострения на фоне применения НПВС. Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приёма НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле. Заживление язв желудка при продолжительном приёме НПВС также может быть достигнуто путём применения омепразола. Применение антацидов для улучшения переносимости НПВС менее эффективно. Тактика применения НПВС при развитии язвенного поражения ЖКТ (рекомендации подготовлены на основании мета-анализа рандомизированных и нерандомизированных контролируемых испытаний) Установлено следующие факторы риска развития гастропатий: пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, почечная и печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, использование нескольких НПВС одновременно, сопутствующий прием глюкокортикоидов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторв кальциевых каналов. Субъективные симптомы (тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области) наблюдаются у каждого второго пациента, длительно принимающего НПВС и нередко являются причиной прерывания лечения в первые месяцы терапии и плохо коррелируют с истинной тяжестью поражения ЖКТ. Примерно у 50% больных, госпитализируемых по поводу желудочных кровотечений, связанных с приемом НПВС, клинические симптомы поражения ЖКТ отсутствуют. Симптоматические поражения (эрозии, язвы) по данным эндоскопии выявляются у 15-20% (по некоторым данным до 80%) пациентов, регулярно принимающих НПВС. Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца не ясно, поскольку в подавляющем большинстве случаев они спонтанно рубцуются и не приводят к тяжелым осложнениям. Локализация эрозивноязвенных изменений, вызванных НПВС, отличается от соответствующего поражения при язвенной болезни: при лечении НПВС язвы желудка (обычно антральные) встречаются в 2-3 раза чаще, чем язвы 12-перстной кишки, а при язвенной болезни язвы локализуются в луковице 12-перстной кишки в 4-5 раз чаще, чем в желудке. Тяжелые осложнения со стороны ЖКТ (симптоматические язвы) прободения, перфорация, кровотечение) развиваются у 2-4% больных. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВС (их отмена хотя и не приводит к «излечиванию» НПВС-гастропатии, но повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ), а при необходимости перейти на прием «простых» анальгети265 ков (парацетамол). Необходимо иметь в виду, что прием парацетамола в высоких дозах (более 2 г/сут.) также ассоциируется с риском развития осложнений со стороны ЖКТ. При невозможности прервать лечение необходимо: максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВС; перейти на более безопасное ЛС (селективные ингибиторы ЦОГ-2 или артротек – комбинация диклофенака и мизопростола). Однако необходимо принимать во внимание, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 также замедляют скорость рубцевания язв, индуцированных приемом НПВС. Следует также помнить о том, что альтернативные пути введения НПВС (парентеральные, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. можно использовать для купирования симптомов диспепсии монотерапию невсасывающимися антацидами и сукрольфатом, но она не эффективна для лечения или профилактики НПВС-гастропатии. Рекомендации по лечению и профилактике НПВС-гастропатии Диспепсия Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 р/сутки: низатидин 150 мг; ранитидин 150 мг; фамотидин 20 мг; циметидин 400 мг. Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 р/сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг; омепразол 20 мг; пантопразол 40 мг; рабипразол 20 мг. Инфекция H Pylori Эрадикация инфекции позволяет снизить риск поражения ЖКТ у «инфицированных» больных, которым впервые планируется назначение НПВС. Активная язва при возможности отмены НПВС Ингибиторы протонной помпы внутрь 1/сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг; омепразол 20 мг; пантопразол 40 мг; рабипразол 20 мг. Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 р/сутки: низатидин 150 мг; ранитидин 150 мг; фамотидин 20 мг; циметидин 400 мг. Активная язва при невозможности отмены НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2 Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 р/сутки до завтрака: 266 ланзопразол 30 мг; омепразол 20 мг; пантопразол 40 мг; рабипразол 20 мг. Риск НПВС-гастропатии (профилактика) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 р/сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг; омепразол 20 мг; пантопразол 40 мг; рабипразол 20 мг. Резерв – мизопростол 200 мг 3 р/сутки. Переход на селективные ингибиторы ЦОГ-2 вместо «стандартных» НПВС. Почки Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки: Блокада синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления. Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон, бутадион, АСК. Прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, бутадион, анальгин, индометацин, ибупрофен. Возможно серьёзное поражение почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности при использовании НПВС вследствие острого аллергического интерстициального нефрита. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (3-6 месяцев). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует. Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, заболевания печени (особенно цирроз), предшествующая почечная патология, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, длительный приём НВПС, сопутствующий приём диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы), избыточная масса тела, алкоголизм, состояние после оперативных вмешательств. Гематоксичность Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием: гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). 267 Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена лекарственного средства приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина, единичные случаи описаны при приёме фенилбутазона и индометацина. Коагулопатия НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из ЖКТ. Гепатотоксичность НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении толметином, меклофенамовой и мефенамовой кислотами. Побочные эффекты со стороны нейросенсорной сферы Чаще отмечаются при использовании НПВС, хорошо проникающих через ГЭБ (в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев). В основном они проявляются головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (до 1,5-4% случаев на фоне приема индометацина), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона. Реакции гиперчувствительности (аллергия) Весьма многообразны проявления со стороны кожи и слизистых оболочек, которые составляют 12-15% всех побочных реакций (чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов). Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, а при повторном применении препарата - в первые дни. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер и проявляются зудящими сыпями (скарлатино- и кореподобными), фотосенсибилизацией либо крапивницей, которая обычно сопровождается отёком. К более тяжелым кожным проявлениям относятся полиморфная эритема (на фоне любого НПВС), пигментная фиксированная эритема (специфичная для лекарственного средства пиразолонового ряда), синдром Стивен268 са-Джонсона и Лайела. Приём пиразолона, оксимов может осложниться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена - развитием аллопеции. При приёме НПВС (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилия. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01% всех осложнений). Частота реакций гиперчувствительности при терапии НПВС убывает в следующей последовательности (Commitee on Safety of Medicines,USA, 1986): диклофенак > напроксен > пироксикам > ибупрофен > индометацин > кетопрофен. Бронхоспазм Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, торможение синтеза простагландина ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором, а также преобладание альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, завершающегося образованием лейкотриенов (ЛТС4, Д4, Е4), вызывающих бронхоспазм. Тератогенность Некоторые НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, приём АСК (особенно в первом триместре беременности) приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода (8-14 случаев на 100 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности (особенно индометацина) провоцирует торможение родовой деятельности. В этой же ситуации индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения. Мутагенность, канцерогенность Описаны случаи развития острого лейкоза у 0,8% больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45г. Частые и серьезные осложнения привели к запрету на применение в ряде стран флуфенамовой кислоты, индопрофена, беноксапрофена, зомакса, оксифенбутазона, изоксикама. Исключён из медицинского применения амидопирин ввиду возможной канцерогенности: в ЖКТ происходит образование соединений амидопирина с нитрозаминами, обладающими канцерогенными свойствами. Несмотря на это в аптечную сеть продолжают поступать препараты, содержащие амидопирин (амазол, анапирин, пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен, реопирин, теофедрин Н). Выявлены также канцерогенные свойства (развитие рака мочевого пузыря) у фенацетина. Во многих странах фенацетин запрещён к применению. Пролонгация беременности и замедление родов Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2) стимулируют миометрий. 269 Нарушение катаболизма хрящевой ткани В связи с тем, что не все НПВС имеют одинаковый фармакологический профиль, некоторые из них могут провоцировать дегенеративные процессы в хрящевой ткани. Не исключено, что интерлейкины (IL-1) играют наиболее значительную роль в стимулировании процессов дегенерации суставного хряща при остеоартрозе или опосредованно (в качестве одного из медиаторов воспаления), или непосредственно, через механизмы синтеза матрикса суставного хряща. При этом, подавление синтеза интерлейкинов может быть спровоцировано приёмом некоторых НПВС (в особенности индометацина), которые одновременно с торможением синтеза простагландинов оказывают существенное влияние и на каскад интерлейкинов, что и определяет их основное клиническое предназначение. ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ НПВС Индивидуализация выбора лекарственного средства Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективности препарат с наилучшей переносимостью. Причём это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из лекарственных средств ещё не говорит о неэффективности группы в целом. При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене лекарственного средства другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстаёт по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный - через 10-14 дней регулярного приёма, а при назначении напроксена или оксикамов ещё позднее - на 2-4-й неделе. Дозировка Любое новое для данного больного лекарственное средство необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причём в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС. Время приёма При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгетического или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приёма в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита. 270 Момент приёма НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учётом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе. При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) приём быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин, кетопрофен. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НПВС С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ДРУГИХ ГРУПП Взаимодействие лекарственных средств в организме имеет существенное клиническое значение, поскольку оно может приводить к нежелательным, даже угрожающим жизни пациентов последствиям. Ввиду обладания определенными свойствами, НПВC имеют широкое терапевтическое применение. Поэтому неудивительно, что часто появляются сообщения об их взаимодействии с лекарственным средством других групп. Последствия этих взаимодействий могут иметь различное значение: от понижения терапевтического действия, незначительных симптомов со стороны пищеварительного тракта и головокружений, до заканчивающихся смертельным исходом кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта. На частоту проявления и на вытекающую из взаимодействия опасность влияют многие факторы. Упрощая, их можно разделить на две группы. Первую составляют факторы, персонально связанные с самим больным, такие как: возраст (больше рискуют пожилые), пол, вес тела, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие заболевания. Вторая группа факторов зависит от лекарственных средств, вызывающих взаимодействие, величины применяемых доз, длительности их назначения. НПВC составляют неоднородную группу, даже с точки зрения основного механизма действия, то есть торможения активности ЦОГ: оно может быть обратимым или необратимым, касаться всех изоинзимов или только одного из них, из-за чего некоторые препараты не тормозят почечную ЦОГ и правдоподобность их взаимодействия с определенными лекарственными средствами (например, мочегонными) сомнительна. Рассматривая взаимодействие НПВC, чаще обращают внимание на те, которые имеют нежелательные клинические проявления. Это не означает, что положительного взаимодействия не существует. Примером может служить предотвращение вызванных НПВC поражений ЖКТ мизопростолом. Он не изменяет кинетики НПВC, не влияет ни на их противовоспалительное, ни на обезболивающее действие, поэтому этот препарат может и должен применяться с НПВC. Конечно при рекомендуемых дозах (800 мкг), следует считаться с проявлением побочных действий самого мизопростола: жидкий 271 стул, спазмы кишечника. За исключением этой комбинации, большинство взаимодействий имеет отрицательное клиническое значение (таблица 5). Таблица 5 Влияние НПВС на эффект других препаратов по Brooks P. M., Day R. O., 1991 с дополнениями Лекарственные средства НПВС Действие Рекомендации Фармакокинетическое взаимодействие Непрямые антикоагулянты Фенилбутазон Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Все, особенно аспирин Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови Пероральные гипог- Фенилбутазон ликемические препа- Оксифенбутазон раты (производные сульфонилмочевины) Все, особенно аспирин Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта Дигоксин Все Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатинина и концентрацию дигоксина в крови. Антибиотики- аминогликозиды Все Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови 272 Лекарственные средства НПВС Действие Рекомендации Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) Все Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействия с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках между циклами химиотерапии Препараты лития Все (в меньшей степени - аспирин, сулиндак) Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови Фенитоин Фенилбутазон Оксифенбутазон Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови Фармакодинамическое взаимодействие Антигипертензивные препараты -блокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) В наибольшей степени - индометацин, фенилбутазон. В наименьшей - сулиндак. Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция) Использовать сулиндак и, по возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии. Диуретики В наибольшей степени - индометацин, фенилбутазон. В наименьшей - сулиндак. Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента 273 Лекарственные средства Непрямые антикоагулянты НПВС Действие Все Рекомендации Увеличение риска Избегать НПВС, желудочноесли возможно кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов Комбинация повышенного риска Диуретики Все Все (в меньшей степени - сулиндак) Повышенный риск развития почечной недостаточности Избегать таких комбинаций, если возможно Триамтерен Индометацин Высокий риск разви- Комбинация протия острой почечной тивопоказана недостаточности Все калийсберегающие Все Высокий риск разви- Избегать таких тия гиперкалиемии комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме НПВC и диуретики: а) Петлевые диуретики и бензотиазиды При этой комбинации не наблюдается характерного для действия диуретиков увеличения почечного кровотока и натрий-уретического эффекта. Эти эффекты во многом связаны с действием почечных простагландинов и простациклина, концентрация которых значительно повышается под влиянием диуретиков. НПВC, ингибируя синтез простагландинов и простациклина, препятствуют проявлению этого эффекта. Неудивительно, что сулиндак и набуметон не изменяют действия диуретиков, так как не тормозят синтез почечных простагландинов. Большинство НПВC снижают гипотензивный эффект бензотиазидов. б) Калий-сберегающие диуретики Существует мнение (Laurence D.R., Bennett P.N., 1992), что НПВC действуют, как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Но концентрации, при которых отмечался эффект, значительно превосходят терапевтические, поэтому маловероятно, что этим определяется их влияние на реабсорбцию натрия. Скорее взаимодействие обусловлено снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе собирательных канальцев, посредством независимого антинатрийуретического эффекта НПВC, проявляющегося в восходящем колене петли Генле, кроме этого обнаружено, 274 что АСК снижает фракционную экскрецию с мочой канкреона - основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Это взаимодействие объясняется конкуренцией между АСК и канкреоном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев. Сочетание индометацина и калийсберегающих диуретиков может привести к гиперкалиемии. Способствовать проявлению побочных эффектов комбинации НПВC и диуретиков может выраженная сердечная недостаточность, так как НПВC ингибируют синтез почечных простагландинов, а также снижают натрийуретический эффект диуретиков. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном. НПВС и антигипертензивные лекарственные средства НПВC тормозят гипотензивное действие диуретиков, бетаадреноблокаторов, гидралазина, празозина. Так, диклофенак, снижает острый гипотензивный эффект от внутривенного введения гидралазина, а пироксикам значительно повышает АД у больных гипертонической болезнью, получавших пропранолол. НПВC тормозят гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, одновременно снижая их выделение почками (исключение составляют фозиноприл и темокаприл, которые выделяются и с желчью, и с мочой). НПВC и антикоагулянты непрямого действия (АКНД) Одновременно не следует назначать АКНД в комбинации с салицилатами, так как последние повышают концентрацию свободных антикоагулянтов в крови, вытесняя их из связи с белками плазмы. АСК препятствует образованию протромбина в печени, угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает ульцерогенным действием. Это усиливает действие АКНД и может привести к кровотечению. Комбинация АКНД и бутадиона сначала усиливает действие антикоагулянтов, что также связано с высвобождением из связей с белками. В последующем, под влиянием препарата наступает индукция микросомальных ферментов и ускоряется инактивация антикоагулянтов, что приводит к необходимости повышения доз АКНД. Прекращение приёма бутадиона в этих условиях ведёт к резкому возрастанию антикоагулирующего эффекта. Сочетание АКНД с индометацином, диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном допустимо, так как их взаимная конкуренция в отношении связывания с белками мало выражена. При взаимодействии фенилбутазона и варфарина более важное значение имеет стереоспецифическое ингибирование метаболизма более сильного L-изомера варфарина и ускорение метаболизма R-изомера, обладающего менее выраженными антикоагулянтными свойствами. В связи с тем, что фенилбутазон уменьшает агрегацию тромбоцитов и оказывает ульцерогенное действие, риск возникновения кровотечений при этой комбинации довольно высок. Это не значит, что взаимодействие проявляется после всех НПВC. Его проявление невелико после нимесулида, набу275 метона, а также после теноксикама. НПВC и антибактериальные лекарственные средства НПВC не следует одновременно применять с фторхинолонами. Фторхинолоны (в частности ципрофлоксацин и пефлоксацин) вызывают нежелательные симптомы, в том числе со стороны ЦНС (следствие их сродства к ГАМК-эргическим рецепторам). Это повышает частоту проявления таких симптомов, как головная боль, нарушение сна, возбуждение, состояние тревоги, депрессивные состояния. Большинство НПВC тормозит выделение почками аминогликозидов и -лактамных антибиотиков, что создает опасность их накопления и проявления токсических свойств. Для предотвращения нежелательных результатов взаимодействия рекомендуется снизить дозу аминогликозидов перед началом терапии НПВC. Дальнейшую коррекцию дозы основывают на тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке в сочетании с оценкой изменений функции почек под влиянием НПВC. НПВC и пероральные гипогликемические средства НПВC способствуют повышению гипогликемического эффекта этих препаратов (особенно производных сульфанилмочевины), продлевают гипогликемическую кому за счет способности вытеснять их из связи с белками плазмы, замедлять биотрансформацию и выделение их с мочой. НПВC в комбинации с антацидными средствами и средствами, стимулирующими моторику ЖКТ Большинство НПВC принадлежит к производным органических кислот, всасывание которых тормозят как сама пищевая масса, так и антациды. Кроме ухудшения всасывания они повышают почечный клиренс НПВС, снижают их концентрацию в плазме за счет повышения рН мочи. Поэтому сопутствующее назначение антацидов (особенно алюминийсодержащих) может потребовать увеличения дозы НПВС. Исключение составляют новые НПВC (набуметон и нимесулид), на действие которых антациды не влияют. Всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте также ослабляется холестирамином. Поэтому между приёмами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов. Лекарственные средства, ускоряющие опорожнение желудка (церукал, домперидон), наоборот, повышают скорость всасывания НПВC. Это положительное взаимодействие может быть использовано при мигрени, так как обезболивающее действие НПВС в данном случае является неудовлетворительным вследствие сопутствующего замедления опорожнения желудка и связанной с этим задержкой всасывания обезболивающих средств. Введение церукала с одной стороны предотвращает тошноту и рвоту, сопутствующую мигрени; с другой - ускоряет всасывание НПВС, чем восстанавливает их обезболивающее действие. Натрия бикарбонат также усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. НПВС и метотрексат Данная комбинация может приводить к серьезным клиническим последствиям: панцитопении, почечной недостаточности, кровотечениям, что объясняется вытеснением метотрексата или его активного метаболита 7276 гидроксиметотрексата из белковых соединений, торможением биотрансформации в печени, конкуренцией за общую тубулярную транспортную систему, снижением почечного очищения метотрексата из-за сужения капилляров почек посредством НПВС. Поскольку применение этой комбинации не ведёт к улучшению терапевтических эффектов, то её следует считать необоснованной. НПВС и опиаты Между анальгетическим действием опиатов и НПВС может проявляться синергизм. В терминальной стадии онкозаболеваний назначение НПВС часто позволяет применять меньшие дозы опиатов и способствует замедлению развития привыкания. НПВС и седативные средства Седативные препараты усиливают анальгезирующий эффект НПВС. НПВС и другие противовоспалительные лекарственные средства Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины). Комбинированное использование НПВС В клинической практике с целью усиления противовоспалительного и анальгетического действия иногда прибегают к комбинированному применению двух и более НПВС. В большинстве случаев это необоснованно по следующим причинам: - эффективность таких комбинаций объективно не доказана; - в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации лекарственных средств в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведёт к ослаблению эффекта; - возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВС, когда при суммировании обезболивающего эффекта не усиливается отрицательное воздействие на ЖКТ. Допустимо также назначение быстровсасывающихся лекарственных средств короткого действия утром и днём, а длительнодействующих - вечером (например, при ревматоидном артрите с выраженной утренней скованностью). Таким образом, из представленного материала следует, что НПВС составляют группу лекарственных средств, относительно часто входящих во взаимодействие с препаратами других групп, что следует учитывать в различных клинических ситуациях. Угрозу отрицательных последствий взаимодействия можно значительно снизить терапию назначением менее токсичных НПВС, сокращая до минимума продолжительность одновременного применения лекарственных средств, строго контролируя выраженность побочных эффектов. Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать то лекарственное средство, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Это лекарствен277 ное средство не рекомендуется менять до тех пор, пока оно проявляет свое действие, и пока не развиваются побочные явления. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Конец 20-го века ознаменовался крупным достижением мировой фармацевтической науки в разработке новых НПВС. Установлено, что их противовоспалительное действие связано с ингибицией изофермента ЦОГ-2, регулирующей в организме синтез ПГ в очаге воспаления, что послужило основой для создания нового класса НПВС, так называемых ингибиторов ЦОГ-2, применение которых позволяет повысить безопасность противовоспалительной и анальгетической терапии. Понимание механизма действия НПВС и открытие изоформ циклооксигеназы следует отнести к важнейшим открытиям мкдицины ХХ века. По механизму действия, все НПВС можно разделить на селективно подавляющие активность ЦОГ как первого (ЦОГ-1), так и второго (ЦОГ-2) типа и подавляющие преимущественно активность ЦОГ-2. К неселективным НПВС относятся производные различных слабых кислот: пропионовой (ибупрфен, кетопрофен, тиапрофен, напроксен), фенилуксусной (диклофенак), индолуксосной (индометацин, сулиндак), оксикамовой (пироксикам). Механизм действия неселективных НПВС предполагает, что эти препараты при наличии противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффекта не могут не вызывать побочных рекций. В последние десятилетия был разработан ряд препаратов с разной степенью избирательности в отношении ЦОГ-2. Это более селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ним относятся препараты мелоксикам (фирменное название «мовалис») и нимесулид (фирменное название «месулид»). Мовалис и нимесулид зарекомендовали себя как весьма эффективные и малотоксичные НПВС. Они обладают большей селективностью по отношению и подавлению активности ЦОГ-2. Мовалис и нимесулид значительно в меньшей степени вызывают побочные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и почек. Первым ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, является нимесулид, который был разработан в 1985 году. На сегодняшний день препарат зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в том числе в Белоруссии. Состоит из двух ароматических колец и метил-сульфаниловой группы, которые определяют относительно высокую рКа (6,5) и умеренную липофильность препарата. Считают, что именно поэтому нимесулид обладает очень низким локальным раздражающим действием на ЖКТ. К представителям нового покаления НПВС, селективным ингибиторам ЦОГ-2, относится также мелоксикам, а к высокоселективным – коксибы (целекоксиб и рофекоксиб). В многочисленных исследованиях in vitro и ex vivo было показано, что нимесулид примерно в 5-20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. полагают, что это связано со способностью препарата располагаться в ферментном канале ЦОГ-2 за счет формирования электростатических связей. Как недавно было установлено, в отличие от других НПВС, блокирую278 щих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид в терапевтических дозах проявляет так называемый «алло-эффект», ингибируя, кроме того, экспрессию и синтез ЦОГ-2 в культуре синовиальных фибробластов. Наибольший интерес представляет тот факт, что наряду с ингибицией ЦОГ нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-незафисимых эффектов, которые могут определдять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность (таблица 6). Среди них особенно важное значение может иметь способность нимесулида влиять на апоптоз хондрацитов. Следует напомнить, что по современным представлениям в основе деградации хряща при остеоартрозе (ОА) лежит нарушение апоптоза хондроцитов, приводящие к исчезновению протегликана и патологической кальцификации матрикса. Получены данные о том, что нимесулид (но не специфический ингибитор ЦОГ-2 NS-398) в низких концентрациях (10-6-10-12 М) зависимым от дозы образом предохраняет хондроциты от апоптоза, индуцированного стауроспорином. Полагают, что этот эффект опосредуется антиоксидантными свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, вызывает ингибирование активности каспазы – 3, принимающей участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время необходимо подчеркнуть, что многие из перечисленных в таблице 6 эффектов нимесулида проявляются только в суператерапевтических концентрациях, и их истинное фармакологическое значение требует дополнительных подтверждений. Таблица 6 Предполагаемые механизмы действия нимесулида (Benne A., Villa G., 2000, 2001; Warner T. D., 2001) Мишень Эффект Синтез простагландинов (ЦОГ-2) (ЦОГ-2 > ЦОГ-1) Образование супероксидных анио- (за счет ингибиции транслокации пронов теинкиназы С и фосфодиэстеразы тип Синтез фактора активации тромIV) боцитов Синтез лейкотриена В4 Гиперальгезия, индуцированная брадикинином и ФНО- Активации интегрина CD1в/CD18 Активность эластазы, коллагеназы Апоптоз хондроцитов, индуцированный стауроспорином Синтез ИЛ-6 и урокиназы Синтез ингибитора активности плазминогена – 1 Высвобождение гистамина базо филами и тучными клетками Глюкокортикоидные рецепторы 279 Как и нимесулид, мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления. В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов. В то же время, высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб и целекоксиб) в терапевтических концентрациях у человека не влияют на активность ЦОГ-1. однако, при назначении в высоких дозах, длительном применении или индивидуальных особенностях организма селективность их снижается. Оба ЛС уменьшают количество простагландинов (преимущественно в очаге воспаления), подавляют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Все селективные ингибиторы ЦОГ-2 хорошо адсорбируются из ЖКТ (прием пищи снижает скорость адсорбции, не влияя на ее степень). Сmax у разных ЛС составляет примерно 1,5-3,0 часа; связь с белками плазмы колеблется от 90% у рофекоксиба до 99% у нимесулида. Все селективные ингибиторы ЦОГ-2 хорошо распределяются в тканях, метаболизируются в печени и выводятся в основном через почки и кишечник. Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, головными болями, болями при новообразованиях и др. убедительно продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследованиях. Как показали эти исследования, оптимальная доза ЛС составляет 100 мг 2 раза в день, дальнейшее увеличение дозы приводит к нарастанию частоты побочных эффектов, но не эффективности лечения. при остеоартрозе нимесулид обладает сходной эффективностью с пироксикамом (200 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут), диклофенаком (150 мг/сут), кетопрофеном (200 мг/сут) и этодолаком (600 мг/сут). Аналогичные контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает пироксикаму, напроксену и диклофенаку, но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ и почек. Начиная с 1985 года, появились сообщения о 843 побочных эффектах нимесулида (у 600 пациентов), среди которых 223 у 158 пациентов были расценены, как серьезные. По характеру они были такими же, как и при лечении другими НПВС. Однако реальная частота побочных эффектов очень низкая. При анализе материалов нескольких широкомасштабных открытых клинических испытаний, в которые вошли 22939 пациентов с ОА, леченных нимесулидом в дозе 100-200 мг/сут. в течение 5-21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов главным образом со стороны ЖКТ составила 8,2% (таблица 7). При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2%), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового открытого испытания, в которое вошли 12607 больных различными ревматическими и 280 ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом сначала 200 мг 2 раза в сутки в течение 4-х дней, а затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня), частота побочных эффектов была еще ниже и составила 6,8%. Материалы анализа 151 клинического испытания (4945 больных с различными воспалительными заболеваниями и 62 добровольца), частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Метаанализ результатов сравнительного клинического испытания нимесулида (n=1274 пациента) и других противовоспалительных средств (n=1238 пациентов), включая парацетамол, диклофенак, напроксен, кетопрофен, этодолак и др. у больных, страдающих различными воспалительными заболеваниями, показал, что у леченных нимесулидом общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже (8,7%), чем другими НПВС – 16,8% (P=0,002). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 крайне редко вызывают усиление бронхоспазма у больных, получающих антиастматические ЛС. Показания и противопоказания для назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 те же, что и для традиционных НПВС. Низкую частоту поражения ЖКТ на фоне лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 связывают не только с ЦОГ-2-селективностью препаратов, но и с их антигистаминным действием, приводящим к снижению продукции соляной кислоты в желудке (таблица 7; рисунок 3). Однако у пациентов старше 65 лет повышается риск развития перфорации, язв и кровотечений в верхних отделах ЖКТ. Таблица 7 Частота побочных эффектов у 22938 больных, леченных нимесулидом в течение 1-3 недель (Pochobrasky M., Mele G., 1991) Побочные эффекты Частота (%) Поражение ЖКТ 4,1 боли в животе 3,1 изжога 0,8 тошнота 0,3 расстройство стула 0,2 рвота Поражение кожи 0,1 сыпь 0,1 зуд Поражение ЦНС 0,1 головокружение 0,1 бессонница 0,1 головные боли Сравнительная оценка воздействия на желудочно-кишечный тракт нимесулида и других НПВС (Rabasseda X., 1997) 281 14 месулид 100 мг/кг 8,5 мефенамовая кислота 100 мг/кг 9,0 ибупрофен 100 мг/кг 18,6 напроксен 100 мг/кг Кетопрофен 100 мг/кг 42,1 Диклофенак 20 мг/кг 44,2 Индометацин 20 мг/кг 48,0 Степень повреждения ткани Клинически значимых лекарственных взаимодействий между нимесулидом, мелоксикамом и другими селективными ингибиторами ЦОГ-2 пока не зарегистрированы. В то же время необходимо иметь ввиду, что как нимесулид так и мелоксикам активно связываются с альбумином и потенциально могут вытеснять другие препараты (фенофибрат, салициловая кислота, толбутамид) с их участков связывания с альбумином. Определенную осторожность следует соблюдать при сочетанном применении нимесулида и мелоксиками с фуросемидом, дигоксином, тамоксифеном, варфарином и метотрексатом. Одим из наиболее существенных достижений фармакологии и клинической медицины последнего десятилетия явилась разработка и внедрение в клиническую практику нового класса НПВС, так называемых коксибов, которые определяются также как специфические ингибиторы ЦОГ-2. Первым коксибом, внедренным в кличекую практику, является препарат Целебрекс, а затем – Рофекоксиб. Большие клинические испытания CLASS и VIGOR подтвердили предположение о меньшей гастороинтенстинальной токсичности избирательных ингибиторов ЦОГ-2. При этом по клинической эффективности в отношении облегчения боли и воспаления селективные ингибиторы ЦОГ-2 и традиционные НПВС достоверно не различались. В сентябре 2004 года с международного фармацетивческого рынка добровольно отозван производителем рофекоксиб. Причиной отзыва стал повышенный риск кардиоваскулярных событий, прежде всего инфаркта миокарда и инсульта. В декабре 2004 года FDA обратилась с предостережением о том, что использование целекокосиба ассоциируется с повышенным риском попбочных кардиоваскулярных явлений, в.ч. смерти от сердечно-сосудистых причин, острого инфаркта миокарда и инсульта. 282 В основе повышения риска сердечно-сосудистых осложнений ингибиторов ЦОГ-2 может лежать отсутствие антиаграгантного эффекта, свойственного традиционным НПВС. Селективное угнетение синтеза простациклина, вызывемое ингибиторами ЦОГ-2, приводит к уменьшению его защитного эффекта в отношении предотвращения тромбоза и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтному эффекту тробоксана тромбоцитов, что способствует развитию тромбозов. Отмечена более высокая частота развития инфаркта миокарда у больных ревматоидным артритом на фоне лечения рофекоксибом, чем напроксеном. В литературе имеется сообщение о развитии тромбозов у пациентов с системной красной волчанкой и с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб. Тем не менее увеличение риска тромбозов на фоне лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 не подтверждаются материалами анализа их применения в клинической практике. Пациентам с факторами риска тромботических осложнений при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 показано профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Однако, учитывая способность ацетилсалициловой кислоты вызывать поражение ЖКТ, вопрос о преимуществах «селективных» ЦОГ-2 ингибиторов в комбинации с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты перед «неселективными» НПВС у данной категории больных остается открытым. КАК ПРАВИЛЬНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) – чрезвычайно широко используемое в клинической практике средство «первой линии» для симптоматической терапии ноцицептивной боли различного генеза. НПВС отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия. Подобная комбинация терапевтических свойств особенно ценна для терапии ревматических заболеваний, таких, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз и дорсопатия – основной причины развития хронической боли в современном мире. По мнению главного ревматолога России академика РАМН, проф. Е.Л. Насонова (2006), ценность НПВС в первую очередь заключается в том, что они способны «перекрывать» почти весь спектр основных симптомов ревматологической патологии. Несомненно, что в руках опытного специалиста-терапевта НПВС являются надежным и удобным инструментом, позволяющим добиться быстрого облегчения страданий пациента и улучшения качества его жизни. Однако, как любой инструмент, эти препараты действенны и безопасны лишь в том случае, если их применяют правильно. Напротив, неумелое использование НПВС без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений. Вообще вопрос безопасного использования НПВС имеет принципиальный характер, поскольку риск развития класс–специфических побочных эф283 фектов оказывает существенное влияние на возможность их рационального использования. В первую очередь это касается опасности развития специфической патологии со стороны верхних отделов ЖКТ, характеризующейся наличием эрозий, язв и «гастроинтестинальных катастроф» – кровотечения и перфорации (НПВС–гастропатия). Риск появления данных осложнений у лиц, регулярно принимающих НПВС, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5–1 эпизод на 100 пациентов в год. Пациенты, регулярно принимающие НПВС, погибают от подобных осложнений в 2–3 раза чаще в сравнении с людьми, не принимающими какихлибо НПВС. Не меньшее (а по мнению многих экспертов, даже большее) значение имеет риск развития осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы. Прежде всего, речь идет о т.н. кардиоваскулярных катастрофах – инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, ишемический инсульт. Опасность их появления может существенно возрастать у больных, которые регулярно и в течение длительного времени принимают высокие дозы НПВС. Кардиоваскулярные осложнения связываются с прокоагулянтным действием этих препаратов, которое возникает вследствие нарушения равновесия между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1 зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ–2 зависимый процесс). Парентеральное применение или пероральный прием? Многие врачи считают, что при парентеральном применении НПВС оказывают более мощное анальгетическое действие в сравнении с использованием стандартных таблетированных форм. Конечно, не вызывает сомнения, что внутривенное введение НПВС, обеспечивающее достижение пиковой концентрации лекарства в плазме крови в первые же минуты, оказывает максимально быстрый терапевтический эффект. Но к подобному способу применения НПВС врачи терапевтических специальностей прибегают достаточно редко. К тому же лишь немногие представители группы НПВС, имеющиеся на белорусском фармакологическом рынке в виде растворов для парентерального применения, разрешены для внутривенного введения. Зато повсеместной практикой в нашей стране является назначение НПВС в виде внутримышечных инъекций, причем нередко курсами, существенно превышающими предписанные компаниями–производителями сроки использования такой лекарственной формы. Оправданием подобной практики является представление не только о большей эффективности, но и лучшей переносимости этих препаратов при парентеральном применении («не раздражает желудок»). Однако это представление не выдерживает серьезной критики. Выраженность эффекта любого лекарства зависит от его концентрации в плазме крови, независимо от того фармакологического пути, с помощью которого он попал в человеческий организм. Высокая (практически 100%-ая) биодоступность современных пероральных форм НПВС обеспечивает стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в плазме, которая определяется, соответственно, лишь назначенной дозой. Поэтому, если больной 284 получает НПВС в течение нескольких дней регулярно и с учетом времени «полужизни» лекарства (т.е., соблюдая предписанную кратность приема), его эффективность будет идентичной при использовании любых фармакологических форм. Таким образом, если больной получает НПВС регулярно более одного дня, то имеет смысл ограничиться лишь 1–2 внутримышечными инъекциями, преимущество которых, в сравнении с таблетками и капсулами, может определяться лишь более быстрым наступлением анальгетического действия. Хотя и этот пункт вызывает серьезные сомнения. Современные таблетированные формы НПВС обеспечивают не только максимальную биодоступность, но и минимальное время всасывания действующего вещества. Так, целекоксиб 200–400 мг после перорального приема уже через 30 минут обнаруживается в плазме в концентрации 25-50% от максимальной и начинает оказывать анальгетическое действие. Эти данные получены не только в экспериментальных работах, но и серьезным опытом применения этого препарата для купирования острой боли – в частности, в стоматологической практике. Имеются немало исследований, в которых проводилось сравнение эффективности НПВС при пероральном и внутримышечном применении. Так, в исследовании, проведенном на добровольцах, лорноксикам в виде быстрорастворимых таблеток демонстрировал показатели Tmax и Cmax, аналогичные внутримышечному введению этого препарата. Быстродействие рапидных таблетированных форм, вполне сопоставимое с внутримышечным введением, было показано для ибупрофена, диклофенака калия и кеторолака. Отсутствие реальных преимуществ внутримышечного введения НПВС весьма наглядно демонстрирует работа Neighbor M. и Puntillo K. (1998). Авторы сравнили анальгетический потенциал кеторолака 60 мг внутримышечно и ибупрофена 800 мг перорально у 119 больных с острой болью, поступивших в отделение неотложной терапии. Для соблюдения стандарта «двойного слепого исследования» больным, получавшим инъекции НПВС, давалась капсула плацебо per os, а получавшим НПВС перорально проводилась инъекция плацебо (физ. р–р). Уровень обезболивания оценивался через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. Согласно полученным результатам, достоверной разницы ни по скорости наступления анальгетического эффекта, ни по выраженности облегчения боли между исследуемыми группами выявлено не было. Отдельным вопросом является применение НПВС в виде ректальных суппозиториев. Имеются данные, что такой путь введения НПВС дает столь же быстрый анальгетический эффект, как и внутримышечное введение. Теоретически ректальное (как и парентеральное) введение НПВС позволяет избежать начального снижения концентрации препарата в крови из–за элиминации его значимого количества печенью (феномен «первого прохождения»). Тем не менее четких доказательств в отношении преимущества ректальных свечей по скорости наступления и выраженности терапевтического действия в сравнении с формами для приема внутрь, до настоящего времени не получено. 285 Мнение, что ректальные свечи переносятся лучше и реже вызывают побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ, оправдано лишь отчасти и касается несколько меньшей частоты развития диспепсии. Серьезные осложнения – такие как развитие язвы или ЖКТ-кровотечения, при использовании НПВС в виде ректальных свечей возникают не менее часто, чем при пероральном приеме. По данным Каратеева А.Е. и соавт. (2009), частота язв и множественных эрозий у больных, принимавших НПВС в виде свечей (n=343), составила 22,7%, в то время как у больных (n=3574), принимавших НПВС перорально – 18,1% (p<0,05). Причина этого совершенно очевидна – поражение верхних отделов ЖКТ связано с системным влиянием НПВС на слизистую оболочку ЖКТ, развивающимся после попадания этих препаратов в плазму крови, и вследствие этого абсолютно не зависит от фармакологического пути. С другой стороны, ректальное введение НПВС может в ряде случаев приводить к тяжелым локальным осложнениям со стороны дистальных отделов кишечной трубки – клинически выраженному проктиту, изъязвлению слизистой прямой кишки и ректальному кровотечению. Поэтому основным показанием для использования НПВС в виде ректальных суппозиториев является невозможность перорального приема этих препаратов и наличие особого пристрастия больных к данной фармакологической форме. Длительность приема и дозы Многие эксперты, говоря о применении этого класса лекарственных препаратов, делают особый упор на необходимости предупреждения осложнений. При этом часто используется рекомендация: «Использовать НПВС в наименьших эффективных дозах в течение минимального времени». Однако хотелось бы предостеречь врачей от волевого ограничения длительности использования анальгетических средств. Следует помнить, что боль – наиболее тягостный симптом, и недостаточно эффективная обезболивающая терапия (в т.ч. в той ситуации, когда врач отказывается от применения НПВС из опасения развития осложнений) крайне неблагоприятно сказывается на отношении больного к терапии в целом и может серьезно подорвать доверие к лечащему врачу. Как показывает опыт, пациенты, испытывающие боль, зачастую прибегают к самолечению и активно используют безрецептурные анальгетики. Однако бесконтрольный и длительный прием подобных средств (в нашей стране существенную часть из них составляют метамизолсодержащие препараты) чреват серьезными осложнениями. Нередко больные самостоятельно начинают использовать «рецептурные» НПВС – к сожалению, легкодоступные в нашей стране, – подбирая препарат, дозу и кратность приема по своему усмотрению или по советам своих друзей и родственников. Более того, популярная риторика о «небезопасных и малоэффективных лекарственных препаратах» широко используется фирмами, занимающимися продажей БАД и предоставлением малообоснованных, с точки зрения современной науки, медицинских услуг. Недостаточно активная анальгетическая терапия нередко толкает пациентов, неудовлетворенных официальной медициной, к 286 подобным «целителям» – путь, печальные последствия которого при серьезных ревматических заболеваниях хорошо известны. Таким образом, ограничение эффективной обезболивающей терапии из–за опасения развития лекарственных осложнений может приводить к более серьезным проблемам, чем сами лекарственные осложнения. Если доктор считает, что при наличии соответствующих показаний (умеренной или выраженной боли, связанной с тканевым повреждением или воспалением) использование НПВС невозможно или должно быть ограничено коротким курсом в связи с очень высоким риском осложнений (см. выше), следует продумать альтернативные возможности адекватного обезболивания. Такими методами может стать применение парацетамола (при слабой боли) или мягкого опиоидного препарата трамадола (при выраженной боли). Однако парацетамол и трамадол, даже в максимальных дозах, уступают НПВС по своей эффективности, особенно при длительном применении. Так, по результатам двух однотипных 6–недельных исследований VACT–1 и VACT–2 (2005) (суммарно 1578 больных остеоартрозом (ОА)) было показано, что целекоксиб в дозе 200 мг/сут. значительно превосходит парацетамол в дозе 4 г/сут. по своему анальгетическому действию. При этом число отмен терапии вследствие побочных эффектов на фоне приема целекоксиба было достоверно меньше в сравнении с препаратами сравнения – рофекоксибом и парацетамолом – соответственно, 2,5, 6,3 и 7,8% (р=0,001). Преимущества НПВС перед парацетамолом наиболее четко было доказано в работе Pincus T. и сотр. (2004), представляющей собой два однотипных перекрестных 12–недельных РКИ PACES–a (n=524) и PACES–b (n=556). В ходе исследований проводилось сравнение терапевтического потенциала целекоксиба 200 мг и парацетамола 4 г/сут. (а также плацебо) у больных с ОА крупных суставов. Суммарная эффективность целекоксиба, оцененная по динамике индекса WOMAC, была примерно на 40% выше, чем у парацетамола (р<0,05). При этом пациенты значительно чаще отдавали предпочтение целекоксибу по сравнению с парацетамолом – 53% vs 24% (p<0,001) в PACES–a и 50% vs 32% (p=0,009) в PACES–b. Преимущество НПВС над трамадолом при лечении хронической боли было показано в работе O’Donnell J. и сотр. (2007). В этом исследовании изучалась сравнительная эффективность и переносимость целекоксиба 400 мг и трамадола 200 мг/сут. у 791 пациента с хронической (не менее 3 месяцев) болью в нижней части спины. Через 6 недель наблюдения 63,2% больных, получавших НПВС, отметили существенное улучшение своего состояния («удовлетворенность терапией»), в то время как получавшие трамадол – лишь 49,9% (p<0,001). Принципиально важно, что побочные эффекты, преимущественно со стороны центральной нервной системы, в 4 раза чаще отмечались на фоне приема опиоидного препарата – так, число отмен лечения из–за осложнений терапии в исследуемых группах составило 4,5 и 18,5% (p<0,001). Важнейший принцип проведения анальгетической терапии заключается в том, что лечение боли должно продолжаться столько времени, сколько 287 требуется для ее максимально полного купирования. При этом следует оперировать эффективными дозами препаратов. Для НПВС это, несомненно, средние и высокие дозы, обеспечивающие не только анальгетическое, но и противовоспалительное действие. Данное положение подтверждает исследование, проведенное Greenwald M. и сотр. (2009). Авторы оценивали терапевтическое действие одного из представителей группы «коксибов» – эторикоксиба, который назначался в эффективной противовоспалительной дозе (90 мг) или в меньшей дозировке (10–60 мг) сроком на 12 недель. Контроль составляли пациенты, получавшие плацебо. Согласно полученным результатам, независимо от использования биологических препаратов, самый убедительный результат в плане улучшения состояния пациентов был достигнут на фоне непрерывного приема высокой дозы НПВС. Так, в отличие от группы плацебо, в этой группе средняя динамика боли (по ВАШ) составила для получавших биологические препараты –12,9 мм, а для не получавших –15,5 мм соответственно. В другой группе, где НПВС использовались в меньшей дозировке, отличие от плацебо оказалось гораздо менее выраженным: –6,7 и –5,5 мм соответственно. Более того, на фоне приема высокой дозы эторикоксиба, независимо от биологической терапии, отмечалось четкое снижение числа припухших суставов – показатель, отражающий в большей степени противовоспалительное действие НПВС. Во всех исследованиях, показавших высокий терапевтический потенциал НПВС, эти лекарства использовались длительно, непрерывно и в действенной дозировке. Именно такой метод применения НПВС является целесообразным для достижения максимального терапевтического успеха при воспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. При последнем заболевании применение высоких доз НПВС прямо показано как один из наиболее действенных методов противоревматической терапии. Более того, есть данные, показывающие, что непрерывный прием НПВС при анкилозирующем спондилите (АС) оказывает не только симптоматическое, но и патогенетическое действие. Речь идет о знаменитом исследовании Wanders A. и сотр. (2005), в ходе которого 215 больных достоверным АС в течение 2 лет получали или целекоксиб в дозе 200–400 мг ежедневно, или НПВС в режиме «по требованию». Основной конечной точкой исследования являлась бальная оценка рентгенологического прогрессирования в шейном и поясничном отделах позвоночника. Оказалось, что постоянный прием целекоксиба достоверно замедлил развитие поражения позвоночника, составившее 0,4±1,7 vs 1,5±2,5 балла (р=0,002). Однако не только при воспалительных, но и при дегенеративных заболеваниях суставов, таких как ОА, длительное применение НПВС может быть более эффективным, чем кратковременное использование этих препаратов. Ведь хорошо известно, что прогрессирование ОА четко связано с наличием суставного воспаления. Хотя этот процесс часто протекает субклинически, тем не менее это классическое воспаление, при котором отмечается ак288 тивация лимфогистиоцитарных клеток с локальным выбросом провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ) 1 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО), гиперэкспрессией циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), повышением синтеза провоспалительных простагландинов и выбросом тканевых протеаз (металлопротеиназ). Яркой иллюстрацией преимущества постоянного приема НПВС при ОА стала работа Dougados M. и сотр. (2009). В ходе многоцентрового РКИ 858 пациентов с ОА коленных и/или тазобедренных суставов, в течение 22 недель получали целекоксиб 200 мг/сут. или постоянно (независимо от клиники), или в интерметирующем режиме (только при появлении болей). Следует отметить, что существенная часть больных имели сопутствующие кардиоваскулярные заболевания – так, 45% страдали артериальной гипертензией, а 20% постоянно принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) в связи с наличием риска развития сосудистого тромбоза. Полученные результаты четко показали преимущества постоянного приема целекоксиба. Лица, получавшие такую терапию, имели на 42% меньше эпизодов обострений заболевания, в сравнении с группой контроля: в среднем, 0,54 и 0,93 за каждый месяц наблюдения (р<0,001). Продолжительность обострений ОА также была меньше у больных, получавших целекоксиб постоянно – соответственно, 6,6±8,6 и 9,8±9,3 дня (р<0,001). Важным моментом, подтверждающим эффективность первой схемы применения НПВС, стала достоверно меньшая (примерно в 1,5 раза) потребность в дополнительном анальгетике, в роли которого традиционно выступал парацетамол. При этом, несмотря на серьезный коморбидный фон, не было достоверной разницы по частоте любых побочных эффектов, которые суммарно отмечались у 56,8 и 58,8% больных. Серьезные лекарственные осложнения были отмечены у 1,4 и 2,3% соответственно. В частности, дестабилизация артериальной гипертензии отмечалась у 11,8 и 10,5% пациентов. Выбор НПВС с учетом наличия факторов риска лекарственных осложнений На сегодняшний день следует считать аксиомой следующее положение, касающееся использования НПВС в реальной клинической практике: все препараты этой группы в адекватных терапевтических дозах эквивалентны по своему обезболивающему, противовоспалительному и жаропонижающему действию, но могут существенно отличаться по своей переносимости и риску развития серьезных лекарственных осложнений. Таким образом, важнейший критерий выбора НПВС – безопасность. В первую очередь, она должна оцениваться по риску развития НПВС– гастропатии, кардиоваскулярных осложнений и частоте диспепсии. Первые два параметра (серьезные осложнения со стороны ЖКТ и сердечно– сосудистой системы) имеют принципиальное значение, поскольку они отражают основные «класс–специфические» осложнения, свойственные всем НПВС и составляющие реальную угрозу жизни больных. Диспепсия не является прямо жизнеугрожающим осложнением; тем не менее неприятные сим289 птомы со стороны верхних отделов ЖКТ – наиболее частое проявление негативного действия НПВС на человеческий организм. Именно диспепсия зачастую становится основным субъективным критерием переносимости НПВС для больных и также является наиболее распространенной причиной прерывания лечения. Серьезные НПВС–ассоциированные осложнения со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы являются патологией, которую можно прогнозировать и успешно предотвратить. Хорошо известно, что подавляющее большинство угрожающих жизни осложнений возникает у лиц, имеющих «факторы риска», для которых была предложена соответствующая градация по степени значимости. Соответственно, основным методом, позволяющим обеспечить максимально безопасное использование НПВС, является четкая оценка вероятности осложнений и назначение наиболее безопасных препаратов. При этом представление о безопасности того или иного лекарства должно быть основано на серьезных доказательствах, полученных в ходе хорошо организованных клинических испытаний, а также ретроспективного анализа его применения в реальной клинической практике. Подобная оценка осуществляется с помощью рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), а также длительного наблюдения больших когорт больных и эпидемиологических работ, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай– контроль»). На сегодняшний день мы можем говорить о том, что среди неселективных НПВС (н–НПВС) наименьший риск развития ЖКТ–осложнений показан для диклофенака, ибупрофена и ацеклофенака. Причем последний из них демонстрирует наилучшую суммарную переносимость, поскольку достоверно реже вызывает диспепсию. Подтверждением этого является, масштабное британское 12–месячное исследование SAMM (2000), где ацеклофенак в дозе 200 мг/сут. сравнивался с диклофенаком 150 мг/сут.: на фоне приема последнего неприятные ощущения со стороны ЖКТ возникали в 1,5 раза чаще. Серия эпидемиологических исследований, проведенных в европейских странах, четко показывает, что максимальный риск опасных ЖКТ– осложнений отмечается на фоне приема таких н–НПВС, как индометацин, пироксикам и кетопрофен (примерно в 1,5–3 раза выше в сравнении с диклофенаком). Наиболее высокий риск осложнений показан для кеторолака, поэтому этот препарат может использоваться лишь как средство для ургентного обезболивания (не более 3–5 дней). Основываясь на результатах нескольких популяционных работ, проведенных в Италии (2004) и Испании (2006), можно утверждать, что ацеклофенак вызывает ЖКТ–кровотечения существенно реже по сравнению с другими н–НПВС, такими как диклофенак и ибупрофен. Впрочем, пока это не подтверждается данными проспективных исследований. В отношении кардиоваскулярного риска, наименьший риск среди всех н–НПВС (да и вообще среди всех НПВС) показан для напроксена. Ряд крупных популяционных исследований и соответствующий мета–анализ – напри290 мер, масштабная работа McGettigan P. и Henry D. (2006), включавшая оценку 17 исследований случай–контроль: 86193 больных с инфарктом миокарда и 527236 контроль и 6 когортных исследований: с–НПВС 75520, н–НПВС 375619, 594720 контроль, подтверждают, что этот препарат фактически не повышает опасность развития инфаркта миокарда. К сожалению, применение этого достойного лекарства сопровождается существенным повышением риска ЖКТ–кровотечений: по риску развития этой патологии он занимает промежуточную позицию между диклофенаком и кетопрофеном. Эпидемиологические исследования также четко показывают, что кетопрофен и ибупрофен в меньшей степени повышают риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, в сравнении с диклофенаком. Определенных данных в отношении ацеклофенака, позволяющих судить о реальном риске развития кардиоваскулярных катастроф при использовании этого препарата, в настоящее время еще не получено. Нимесулид и мелоксикам, которые в нашей стране относятся к числу селективных НПВС (с–НПВС) и весьма популярны, в отношении риска развития патологии ЖКТ считаются более безопасными в сравнении с н–НПВС. Несколько европейских и российских исследований определенно показывают снижение суммарной частоты побочных эффектов (прежде всего за счет диспепсии), у больных, получавших нимесулид, в сравнении с н–НПВС. Кроме того, по результатам нескольких эпидемиологических работ (по типу «случай–контроль»), проведенных в Италии и Испании, можно судить о довольно низком относительном риске ЖКТ–кровотечений при использовании этого препарата. К сожалению, неоспоримых доказательств большей безопасности нимесулида, в сравнении с такими представителями н–НПВС, как диклофенак и ибупрофен, полученных в ходе хорошо организованных РКИ и соответствующего мета-анализа, к сожалению, до настоящего времени не получено. Значительно больше доказательная база безопасности мелоксикама в дозе 7,5 мг. Об этом мы можем судить по данным двух масштабных 4– недельных РКИ (суммарно более 16 тыс. больных) – MELISSA и SELECT (1998). Так, общая частота ЖКТ–осложнений в РКИ MELISSA на фоне приема мелоксикама составила 13,3%, а диклофенака – 18,7% (p<0,001). Однако длительные исследования, в которых изучалась безопасность более высоких доз мелоксикама – 15 и 22,5 мг/сут., не позволили выявить существенных различий в частоте опасных ЖКТ–осложнений между этим препаратом и диклофенаком. Это четко показывают результаты мета–анализа 28 РКИ (2004) (n=24,196), в которых мелоксикам сравнивался с н–НПВС: частота ЖКТ–кровотечений при использовании дозы 7,5 мг/сут. составила 0,03%, а 15 мг – уже 0,2%, в то время как на фоне приема диклофенака 100–150 мг/сут. – 0,15%. Масштабные европейские популяционные исследования (2004, 2006) также не подтверждают, что риск развития серьезных ЖКТ–осложнений при использовании мелоксикама значимо ниже, в сравнении с н–НПВС. Реальный уровень ЖКТ–безопасности мелоксикама можно определить 291 при сопоставлении с другим популярным представителем группы с–НПВС – целекоксибом. Такое сравнение было проведено британскими учеными, изучавшими частоту клинически значимых ЖКТ–осложнений на фоне мелоксикама (19111 больных, 1996–1997 гг.) и целекоксиба (17567 больных, 2000 г.) в реальной клинической практике. Согласно полученным данным, любые осложнения со стороны ЖКТ были отмечены у 7,2% больных, получавших мелоксикам, и у 6,0% больных, принимавших целекоксиб, причем кровотечения и перфорации язв возникли в 2 раза чаще – у 0,4 и 0,2%. Приняв за 1,0 риск развития ЖКТ–кровотечения на фоне приема н–НПВС, после пересчета данных с учетом наличия факторов риска (с–НПВС чаще назначались у больных с высоким риском), снижение аналогичного риска при использовании мелоксикама составило 14%, а для целекоксиба – 62%. Уровень кардиоваскулярного риска при использовании мелоксикама можно оценить по результатам эпидемиологических исследований, проведенных в США (Singh G. и сотр. (2005), 15 343 больных с ИМ, 61 372 – контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр. (2006), 33 309 больных с ИМ, 138 949 – контроль). Мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (2006): относительный риск ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25. Важным достоинством мелоксикама и нимесулида, как и иных с– НПВС, является минимальная частота респираторных осложнений и возможность достаточно безопасного применения у больных с т.н. «аспирин– ассоциированным респираторным заболеванием». Кроме того, мелоксикам отчетливо выделяется среди других НПВС минимальным риском развития кожных аллергических реакций. На сегодняшний день явное снижение риска развития патологии ЖКТ, при сопоставлении с н–НПВС, не вызывает сомнения лишь при использовании целекоксиба и эторикоксиба. Так, для первого из них доказательства снижения риска кровотечения, перфорации и развития язв желудка и/или ДПК основывается на данных масштабных и длительных РКИ – CLASS и SUCCESS–1 (2000, 2006). В соответствии с результатами мета–анализа 31 РКИ, в которых изучалась безопасность этого препарата (n=39605), суммарная частота опасных осложнений при использовании целекоксиба составила 0,4%, а на фоне приема н–НПВС – 0,9%. Ценным доказательством преимущества целекоксиба в сравнении с диклофенаком и ибупрофеном является значительно меньшая частота эндоскопических язв, возникающих на фоне приема этих препаратов. Подтверждением этого стала серия хорошо организованных и длительных РКИ, где все пациенты до– и после курсового приема НПВС проходили эндоскопическое исследование. На фоне приема целекоксиба язвы желудка и/или ДПК возникали в 3–4 раза реже, чем при использовании диклофенака, напроксена и ибупрофена. Предметом пристального изучения ученых стала кардиоваскулярная 292 безопасность целекоксиба. По данным мета–анализа наиболее важных РКИ, в которых целекоксиб в дозе от 200 до 800 мг/сут. применялся для лечения боли, связанной с ревматологической патологией (n=19773), риск развития опасных побочных эффектов со стороны сердечно–сосудистой системы не превышал аналогичный для н–НПВС (n=13990). Суммарно кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 0,96 и 1,12% больных, из них острая коронарная смерть у 0,21 и 0,41%, ИМ у 0,57 и 0,34%, а ишемический инсульт у 0,18 и 0,34%. Масштабные эпидемиологические исследования также подтверждают относительно низкий риск развития кардиоваскулярных катастроф при использовании целекоксиба (соответствует аналогичному риску для напроксена, ибупрофена и кетопрофена). Важным достоинством целекоксиба, выделяющим его среди всех НПВС, является большой опыт оценки его безопасности у пациентов, которые имеют факторы риска. Так, в двух масштабных исследованиях было показано, что на фоне приема целекоксиба рецидивы язв верхних отделов ЖКТ и ЖКТ– кровотечений возникают несколько (недостоверно) реже, в сравнении с использованием комбинации н–НПВС и мощного гастропротектора (диклофенак + омепразол и напроксен + лансопразол). В том случае, когда опасность серьезных осложнений со стороны ЖКТ очень высок (табл. 1), целесообразно использовать комбинацию целекоксиба и гастропротектора. В этом случае риск развития угрожающих жизни ЖКТ–осложнений снижается до минимума, как было показано в работе Chan F. и сотр. (2007). В ходе исследования 441 больной, перенесший язвенное кровотечение и прошедший успешный курс противоязвенного лечения, в течение 12 мес. получали целекоксиб 400 мг или целекоксиб 400 мг в комбинации с эзомепразолом 20 мг. За время наблюдения в группе больных, получавших целекоксиб + эзомепразол, не возникло ни одного эпизода рецидива осложненных язв. В контрольной группе за время наблюдения возникло 12 эпизодов ЖКТ–кровотечений (8,9%), p<0,001. Таблица 8 Значимость факторов риска осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы Градация риска Умеренный Высокий НПВС-гастропатия - Возраст старше 65 лет при отсутствии факторов риска - Язвенный анамнез (редкие рецидивы язвы) - Прием глюкокортикоидов - Курение и прием алкоголя - Инфицированность H. pilori - Язвенный анамнез - Прием ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов и иных 293 Кардиоваскулярные катастрофы - Компенсированная лечением АГ - Наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска при отсутствии клинических или инструментальных признаков ИБС - Некомпенсированная АГ и признаки сердечной недостаточности, стабильная и неосложненная ИБС Градация риска НПВС-гастропатия препаратов, влияющих на свертываемость крови Максимальный - ЖКТ-кровотечение, перфорация язвы, часто рецидивирующие язвы (особенно НПВСиндуцированные) - Комбинация 2 и более факторов риска Кардиоваскулярные катастрофы - Нестабильная ИБС + перенесенный инфаркт миокарда или операции (аортокоронарное шунтирование, эндоваскулярное стентирование и др.), а также ишемический инсульт Другим фактором риска НПВС–гастропатии – вторым по степени значимости после язвенного анамнеза – является прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Goldstein J. и сотр. (2006) провели сравнительную оценку риска развития НПВС–гастропатии на фоне приема целекоксиба в комбинации с АСК. Согласно плану исследования, 662 добровольца, у которых при проведении эндоскопического исследования исходно не было выявлено патологии верхних отделов ЖКТ, на 7 дней была назначена АСК 81 мг в сочетании с целекоксибом 200 мг/сут., напроксеном 1000 мг или плацебо. При повторном эндоскопическом исследовании суммарная частота язв желудка и 12–перстной кишки на фоне приема целекоксиба оказалась более чем в 3 раза меньше, чем при использовании напроксена – 7 и 25,5% (р<0,001). Более низкий риск развития серьезных ЖКТ–осложнений при комбинации целекоксиба и низких доз АСК в сравнении с н–НПВС был показан по результатам масштабного популяционного исследования, проведенного в Канаде. Большое значение для оценки кардиоваскулярной безопасности НПВС имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии (АГ). С одной стороны, артериальное давление (АД) легко поддается инструментальному контролю и поэтому может считаться весьма удобным показателем негативного влияния НПВС на сердечно–сосудистую систему. С другой стороны, АГ является одним из наиболее важных факторов риска кардиоваскулярных катастроф. В этом плане большой интерес представляет работа White W. и сотр. (2002), в которой сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут. и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД, СМАД). Исследуемую группу составили больные, получавшие эффективную антигипертензивную терапию (лизиноприл 10–40 мг/сут.). Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольных группах: изменение САД в среднем составило 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт.ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более 5 мм рт.ст., оказалось одинаковым. Чрезвычайно важны результаты РКИ CRESCENT (2005), в котором оценивалось влияние целекоксиба на АД у больных с высоким кардиоваску294 лярным риском. В работу были включены 411 пациентов с остеоартрозом и сахарным диабетом 2–го типа, имевших контролируемую АГ. Согласно плану исследования, они в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт.ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена у 19%, а рофекоксиба – 30%. Таким образом, целекоксиб влиял на АД даже в меньшей степени, чем общепризнанный стандарт кардиоваскулярной безопасности напроксен. Реальная клиническая практика также подтверждает благоприятный профиль кардиоваскулярной переносимости целекоксиба. Так, Mamdani M. и сотр. (2004) в ходе популяционного исследования оценили риск развития или дестабилизации сердечной недостаточности на фоне приема целекоксиба и иных НПВС. Согласно результатам этой работы, риск госпитализации по поводу кардиоваскулярной патологии у 18908 больных, получавших целекоксиб, не отличался от аналогичного риска у 100 тыс. лиц, выступавших в качестве контроля (не использовавших какие–либо НПВС). В то же время у 5391 больного, получавшего н–НПВС, и 14583 больных, принимавших рофекоксиб, риск был повышен на 40 и 80% (ОР 1,4 и 1,8 соответственно). Целекоксиб, таким образом, имеет четкие доказательства более низкого риска развития ЖКТ–осложнений и кардиоваскулярных катастроф, в сравнении с иными НПВС, в т.ч. и у пациентов, имеющих повышенный риск лекарственных осложнений. Поэтому этот препарат является средством выбора для проведения кратковременной и длительной терапии боли у пациентов, имеющих факторы риска ЖКТ и кардиоваскулярных осложнений. Несомненно, нельзя забывать и о методах медикаментозной профилактики лекарственных осложнений. Применение эффективных гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы, ИПП) позволяет существенно снизить риск развития ЖКТ–кровотечения, развития и рецидивов язв верхних отделов ЖКТ, а также выраженность диспепсии. При этом комбинация с–НПВС + ИПП является более безопасной, нежели комбинация н–НПВС + ИПП. Это подтверждают результаты идентичных по дизайну 6–месячных РКИ VENUS и PLUTO (n=1378) (2006). Согласно полученным результатам, у больных, получавших эзомепразол 20 и 40 мг, на фоне приема н–НПВС отмечалось появление язв у 7 и 5% больных соответственно, в то время как у получавших с–НПВС – лишь 1 и 4% (p<0,05). Использование низких доз АСК рассматривается как действенное средство для профилактики тромбоэмболических осложнений на фоне приема НПВС, которое следует использовать у всех больных, имеющих существенное повышение кардиоваскулярного риска. Так, по данным популяционного исследования Singh G. и сотр. (2006) (всего 2356885 пациентов/лет, 15343 эпизода ИМ), комбинированное применение НПВС и низких доз АСК снижало риск развития кардиоваскулярных катастроф на 20–30%. Так, если у больных, получавших целекоксиб, риск (ОР) развития без АСК составил 295 1,12, то при комбинации – 0,88. Важным исключением здесь является ибупрофен, который снижает антитромботическое действие АСК и поэтому не должен с ней сочетаться. В работе Singh G. (2006) ОР инфаркта миокарда у принимавших ибупрофен без и с АСК составил 1,08 и 1,2. Суммируя вышесказанное, мы можем сказать, что на сегодняшний день оптимальный выбор НПВС, как и методов медикаментозной профилактики, в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска лекарственных осложнений основывается на четких критериях и может быть успешно осуществлен с использованием схемы 1. Выбор НПВС с учетом риска лекарственных осложнений Возможно назначение любых НПВС: ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен (2-я линия: индометацин, пироксикам, лорноксикам, напроксен*) Назначить ацеклофенак, ибупрофен или с НПВС (с/без гастропротекторов Оценить: 1. Степень риска ЖКТ и кардиоваскулярных осложнений 2. Наличие диспепсии 3. Наличие серьезных хронических заболеваний 4. Кожные реакции на НПВС в анамнезе Нет факторов риска и хронических заболеваний, но есть диспепсия Имеется риск КВ-осложнений Максимальный Избегать любых НПВС (при крайней необходимости целекоксиб или напроксен (с ИПП) + АСК** Препараты выбора при серьезных коморбидных заболеваниях Гепатобилиарной системы: мелоксикам, целекоксиб Почек: мелоксикам, целококсиб (при ХПН доза не более 7,5 мг и 100-200 мг) Болезнь Крона НЯК: с НПВС Бронхиальная астма: с НПВС Кожные реакции на НПВС: мелоксикам Высокий Назначить целекоксиб + АСК Имеется риск ЖКТосложнений Умеренный Назначить напроксен, ибупрофен С НПВС Максимальный Назначить целекоксиб + ИПП Есть сочетание КВ и ЖКТ факторов риска Высокий Назначить нимесулид + ИПП, Мелоксикам + ИПП, Целекоксиб Умеренный Назначить любой с НПВС или и-НПВС + ИПП Назначить целококсиб + АСК + ИПП * Могут быть назначены с НПВС (на усмотрение лечащего врача) ** Ацетилсалициловая кислота Цитировано по «Применение нестероидных противовлспалительных средств. Клинические рекомендации [4]. 296 Литература 1. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. – МОРИОН. Киев. – 1999. – 111с. 2. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г. НПВС–индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции. Науч. практ. ревматол., 2003, 5, 76–78. 3. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер. архив, 2008, 5, С.62–66. 4. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, ИМА–ПРЕСС, 2009, 167с. 5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: стандарты лечения // РМЖ. – 2001. - №9, 7-8. – С. 265-270. 6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). – М., «Анко», 2000. – 143с. 7. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и сотр. Применение нестероидным противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, «Алмаз», 2006, 88с. 8. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для врачей под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. Гл.1. Нестероидные противовоспалительные препараты. – М., «Литтерра». – 2003. – С. 22-33. 9. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. – Смоленск. – 1997. – 70с. 10. Arya N., Hawe M., Ozo C. Diclofenac suppositories and acute ischaemic proctitis. Ulster Med J. 2004, 73(1): 63–64. 11. Bennet A. Clinical importance of the multifoctorial actions of nimesulide. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. B): 9-14. 12. Bennet A., Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and nas various unigue pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacotherapy. - 2000; 1: 277-286. 13. Bonnet C., Walsh D. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation. Rheumatology, 2005; 44(1):7—16. 14. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs – differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324:1716-1725. 15. Brown C., Moodie J., Dickie G., et al. Analgesic efficacy and safety of single– dose oral and intramuscular ketorolac tromethamine for postoperative pain. Pharmacotherapy. 1990, 10, 59–70. 16. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19. 17. Chan F., Hung L., Suen B. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002, 947, 2104–2110. 18. Chandrasekharan N. V., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K., Nathan K., Evanson., 297 et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression PNAS published September 19, 2002, 10. 1073/pnas 162468699. 19. Cheung R., Krishnaswami S., Kowalski K. Analgesic efficacy of celecoxib in postoperative oral surgery pain: a single–dose, two–center, randomized, double–blind, active– and placebo–controlled study. Clin Ther. 2007; 29, Suppl: 2498–2510. 20. Davis M., Walsh D., LeGrand S., Naughton M. Symptom control in cancer patients: the clinical pharmacology and therapeutic role of suppositories and rectal suspensions. Support Care Cancer. 2002, 10(2): 117–138. 21. Dequerker J, Hawkey C, Kahan A, et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of selective cyclooxyenase (COX)–2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large Scale Evaluation of COX inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 946–951. 22. Dougados M., Strand V., Simon L., Sands G., Bhadra P. Continuous versus intermittent celecoxib dosing in the treatment of osteoarthritis. ARD, 2009. 23. Emery P., Zeidler H., Kvien T., et al. Celecoxib versus diclofenac in long–term management of rheumatoid arthritis: randomized double–blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106–2111. 24. Gizzi G., Villani V., Brandi G., et al. Ano–rectal lesions in patients taking suppositories containing non–steroidal anti–inflammatory drugs (NSAID). Endoscopy. 1990, 22(3): 146–158. 25. Goldstein J., Aisenbeg J., Berger M., et al. Effects of concominant aspirin (81 mg) оn incidence the of gastric and/or duodenal ulcers in healthy subjects taking celecoxib or naproxen: a randomized placebo–controlled trial. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. II): 229 (TH0327 abst). 26. Greenwald M., Peloso P., Hasler F. et al. Etoricoxib improves pain and function in rheumatoid arthritis patients on background biologic therapy. A&R, 2009, 60 (10), suppl.,606. 27. Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5. 28. Hawkey C. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large–scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumat 1998; 37: 1142–1147. 29. Hawkey C., Svoboda P., Fiedorowicz–Fabrycy I., et al. Gastroduodenal safety and tolerability of lumiracoxib compared with Ibuprofen and celecoxib in patients with osteoarthritis. J Rheumatol. 2004, 31(9): 1804–1810. 30. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J., 2006, 27(14), 1657-1663. 31. Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi– centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease. Eur.J.Rheumatol.Inflam., 2000,17, 1–7. 298 32. Kokki H., Tuomilehto H., Tuovinen K. Pain management after adenoidectomy with ketoprofen: comparison of rectal and intravenous routes. Br J Anaesth., 2000, 85(6): 836–840. 33. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854. 34. La Grenade С., Lee L., Weaver J., et al. Comparison of reporting of Stevens– Johnson Syndrome and toxic epidermal necrosis in association with selective COX–2 inhibitors. Drugs Saf 2005; 28 (10): 917–924. 35. Lai K., Chu K., Hui W. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med. 2005, 118(11), 1271–1278. 36. Lanas A., Garcia–Rodriguez L., Arroyo M., et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo–oxygenase–2 inhibitors, traditional non–aspirin non–steroidal anti–inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006, 55(12): 1731–738. 37. Laporte J., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Safety 2004, 27, 411–420. 38. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Churcill Livingstone. 1992. 39. Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir S. Comparison of the incidence rates of selected ga–strointestinal events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription–event monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford). 2003, 42(11): 1332–1341. 40. MacDonald T., Morant S., Goldstein J., et al. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, nonspecific non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut. 2003, 52(9): 1265-1270. 41. Malmstrom K., Fricke J., Kotey P., et al. A comparison of rofecoxib versus celecoxib in treating pain after dental surgery: a single–center, randomized, double–blind, placebo– and active–comparator–controlled, parallel–group, single–dose study using the dental impaction pain model. Clin Ther. 2002, 24(10):1549–1560. 42. Mamdani M., Juuurkin D., Lee D., et al. Cyclo–oxygenase–2 inhibitors versus non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in eldery patients: a population–based cohort study. Lancet 2004; 363: 1751–1756. 43. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. JAMA, 2006, 296, 1633–1644. 44. Mellemkjaer L., Blot W., Sorensen H., et al. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population–based cohort study in Denmark. Br J Clin Pharmacol., 2002, 53, 173–181. 45. Moore N. Diclofenac potassium 12,5mg tablets for mild to moderate pain and fever: a re–view of its pharmacology, clinical efficacy and safety. Clin Drug Investig. 2007;27(3):163–195. 46. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events 299 in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta–analysis on information from company clinical reports. Arthritis Res Ther 2005; 7: 644–665. 47. Neighbor M., Puntillo K. Intramuscular ketorolac vs oral ibuprofen in emergency department patients with acute pain. Acad Emerg Med. 1998,5(2): 92-93. 48. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430. 49. O’Donnell J., Ekman E., Spalding W., McCabe D. Analgesic effectiveness, tolerability, and safety of celecoxib versus tramadol in patients with chronic low back pain. ACR, 2007. 50. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and no steroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712. 51. Pincus T., Koch G., Lei H., et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 931–939. 52. Pinto Pereira L., Chen D., Clement Y., Simeon D. Analgesic effects of diclofenac suppository and injection after preoperative administration. Int J Clin Pharmacol Res. 1999;19(2):47–51. 53. Pochobrasky M., Mele G. et ak. Post-marketing Survey of nimesulide in the Shontterm treatment of osteoarthritis. Drug Exp. Clin. Res., 1991; 17: 197-204/ 54. Prado J., Daza R., Chumbes O., et al. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized controlled trial. Sao Paulo Med J. 2006, 124(3): 135–140. 55. Rabasseda X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience. Drug of Today, 1997; 33:1-11. 56. Radhofer–Welte S., Dittrich P., Simin M., Branebjerg P. Comparative bioavailability of lornoxicam as single doses of quick–release tablet, standard tablet and intramuscular injection: a randomized, open–label, crossover phase I study in healthy volunteers. Clin Drug Investig. 2008;28(6):345–351. 57. Rahme E., Bardou M., Dasgupta K., et al. Hospitalization for gastrointestinal bleeding associated with non–steroidal anti–inflammatory drugs among elderly patients using low–dose aspirin: a retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford). 2007, 46(2): 265–272. 58. Scheiman J., Yeomans N., Talley N., et al. Prevention of ulcer by esomeprazole in at–risk patients using non–selective NSAIDs or COX–2 inhibitor. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, 701–710. 59. Schnitzer T., Weaver A., Polis A. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in patients with osteoarthritis of the knee. A combined analysis of the VACT studies. J. Rheumatol., 2005, 32, 1093–1105. 60. Senna G., Passalacqua G., Dama A., et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2003, 35(10), 393–396. 61. Silverstein F., Faich G., Goldstein J., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheu300 matoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long–term arthritis safety study. JAMA 2000; 84: 1247–1255. 62. Simon L., Weaver A., Graham D. Anti–inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial. JAMA 1999; 282;1921–1928. 63. Singh G, Fort J, Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS–1 study. Am J Med 2006; 119: 255–266. 64. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic cpmplications with meloxicam. Am J Med 2004; 117: 100–106. 65. Singh G., Graham D., Wang H., et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase–2 selective and some non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. II): 61 (OP0024 abst). 66. Singh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. Both selective COX–2 inhibitors and non–selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis; selectivity is with patients, not the drug. Ann Rheum Dis 2005, 64 (suppl 3), 85. 67. Song I., Poddubnyy D., Rudwaleit M., Sieper J. Benefits and Risks of Ankylosing Spondylitis Treatment With Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Arthritis & Rheum, 2008, 58 (4), 929–938. 68. Sowers J., White W., Pitt B., et al. The Effects of cyclooxygenase–2 inhibitors and nonsteroidal anti–inflammatory therapy on 24–hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):161–168. 69. Strand V. Are COX–2 inhibitors preferable to non–selective non–steroidal anti– inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low– dose aspirin? Lancet. 2007, 22; 370(9605), 2138–2151. 70. Van Nieuwenhove K., Van Herreweghe I., Haentjens M., et al. Ulcers of the rectal mucosa caused by suppositories containing acetylsalicylic acid. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997, 25(4): 430–431. 71. Wanders A., Heijde D., Landewe R., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum., 2005, 52, 1756–1765. 72. Warner T. D. Introduction to «Nimesulid: beyond COX-2». Clin Exp. Rheumatol, 2001; 19 (Suppl. 22): S1-S2. 73. White W., Kent J., Taylor A., et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension. 2002, 39(4): 929–934. 74. White W., West C., Borer J., et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta–analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007, 99(1): 91–98. 75. Wright J., Price S., Watson W. NSAID use and efficacy in the emergency department: single doses of oral ibuprofen versus intramuscular ketorolac. Ann Pharmacother. 1994, 28(3): 309–312. 301 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯМЫХ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Под АГ понимают хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является повышенное АД, равное или выше 140/90 мм рт.ст., при котором повышение АД не обусловлено известными причинами (вторичные АГ). Общие принципы лечения Основная цель лечения больного АГ – максимальное снижение общего риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (ФР) (курение, гипергликемия, ожирение, гиперлипидемия), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов мишеней (ПОМ), а так же лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, СД и т.д. При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт.ст., что является ее целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) необходимо снизить АД ≤ 140/90 мм рт.ст. в течение 4 недель. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. Рекомендуемая нижняя граница снижение АД – 110/70 мм рт. ст. При плохой переносимости уменьшения АД, рекомендуется его снижение в несколько этапов. На каждой ступени АД снижается на 10-15% от исходного уровня за 2-4 недели с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким величинам АД. Если переход на следующий этап вызывает ухудшение состояния пациента целесообразно вернуться на предыдущий уровень на некоторое время. Использование этой схемы снижения АД с учетом индивидуальной переносимости, особенно у пациентов высокого риска ССО, позволяет достичь целевого уровня АД и избежать эпизодов гипотонии. Необходимо следить, чтобы в процессе лечения не увеличилось пульсовое АД у пожилых пациентов за счет снижения ДАД. В клинических исследованиях показано, что проведение антигипертензивной терапии ассоциируется со снижением на: 35-40% частоты инсульта; 20-25% инфаркта миокарда; более 50% хронической сердечной недостаточности. Стратегия лечения АГ: лечить постоянно, отказ от курсового лечения; Применение модификации образа жизни на всех этапах лечения; достижение оптимальных или нормальных показателей АД; корригировать не только АД, но и другие факторы риска; 302 лечение осложнений и сопутствующих заболеваний. Немедикаментозные методы лечения АГ включают: отказ от курения; снижение и/или нормализацию массы тела (должна быть менее 25 2 кг/м ); отказ от употребления алкоголя или снижение до 30 г/сут. у мужчин и менее 20 г/сут. у женщин; увеличение адекватных физических нагрузок (динамические физические нагрузки по 30-40 минут не менее 4 раз в неделю); снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут.; комплексное изменение режима питания (увеличение потребления растительной пищи, уменьшение употребления насыщенных жиров, увеличение в рационе калия и магния). Общие принципы ведения больных После оценки сердечно-сосудистого риска вырабатывается индивидуальная тактика ведения пациента. При определении показаний к антигипертензивной терапии (АГТ) следует учитывать степень сердечно-сосудистого риска и величину АД. Степень сердечно-сосудистого риска служит основным показанием для назначения антигипертензивных лекарственных средств (табл.1). Таблица 1 Стратификация риска для оценки прогноза артериальной гипертонии Другие факторы риска и анамнез I. Других факторов риска нет II. 1-2 фактора риска III. 3 фактора риска и более или поражение органов-мишеней IV. Сопутствующие заболевания, включающие сердечнососудистые и почечные Артериальное давление мм рт.ст. Степень 1 Степень 2 Степень 3 (мягкая (умеренная (тяжелая гипертония) гипертония) гипертония) 140-159/90-99 160-179/100-109 > 180/110 Очень высокий Низкий риск Средний риск риск Очень высокий Средний риск Средний риск риск Очень высокий Высокий риск Высокий риск риск Очень высокий риск Очень высокий риск Очень высокий риск Существуют убедительные доказательства пользы АГТ у лиц с высоким нормальным АД и высоким риском ССО. В первую очередь это касается больных ИБС или СД, а также перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Рекомендации по изменению образа жизни должны даваться всем пациентам с АГ. При низком риске у лиц с АГ I степени рекомендуется изменение образа жизни с оценкой состояния больного через несколько месяцев и началом медикаментозного лечения в случае безуспешности мероприятий в отношении нормализации АД. 303 Медикаментозная терапия У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит от исходной величины АД, риска ССО и сопутствующих заболеваний. Пациенты с высоким и очень высоким риском (Рекомендации РМО АГ и ВНОК, 2008). САД ≥ 180 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 110 мм рт.ст. САД > 160 мм рт.ст. при низком ДАД < 70 мм рт.ст. Сахарный диабет Метаболический синдром ≥ 3 факторов риска Поражение органов мишеней: ГЛЖ по данным ЭКГ и ЭхоКГ УЗ признаки утолщения стенки артерии - ТИМ > 0,9 мм и атеросклеротическая бляшка Умеренное повышение сывороточного креатинина Увеличение жесткости стенки артерии Уменьшение СКФ и клиренса креатинина Микроальбуминурия или протеинурия Сопутствующие сердечно-сосудистые и почечные заболевания При АГ I степени и отсутствии ССО возможны достижения целевого уровня АД на фоне монотерапии у 50% пациентов. Исследование НОТ показало, что комбинированная терапия позволяет достигнуть целевые уровни АД у 94% случаев. В настоящее время можно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и доз лекарственного средства (схема 1). Однако пациентам с АГ 2 и 3 степени, наличием высокого и очень высокого риска ССО полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения. У части пациентов контроль АД не может быть достигнут при использовании двух препаратов. В этом случае используется комбинация из трех и более лекарственных средств. Для длительной АГТ необходимо использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов – в большей приверженности больных лечению, меньшей вариабельности АД и более стабильном контроле АД. Такой подход к терапии АГ должен эффективнее снижать риск развития ССО и предупреждать поражение органов мишеней (ПОМ). 304 Определить степень сердечно-сосудистого риска АГ 2-3 степени Высокий, очень высокий риск Высокое нормальное АД АГ I степени Низкий/средний риск Низкодозовая монотерапия Этот же препарат в полной дозе Если целевое АД не достигнуто Переход к другому препарату в низкой дозе Комбинация 2-х препаратов в низкой дозе Эта же комбинация в полной дозе Комбинация из 3 препаратов в низкой дозе Если целевое АД не достигнуто Комбинация из 2-3 препаратов в полной дозе Полнодозовая монотерапия Комбинация из 2-3 препаратов в полной дозе Рис.1. Выбор стартовой терапии для целевого уровня АД Для лечения АГ одновременно применяют ЛС различных групп с целью: повышения эффективности терапии (в результате потенцирования действия препаратов); снижения частоты развития побочных эффектов; влияния на разные звенья патогенеза АГ; снижения риска поражения органов-мишеней. Рандомизированные исследования не выявили преимущества у какоголибо класса антигипертензивных ЛС в степени снижения АД. В то же время доказано, что уровень АД является не единственным фактором, определяющим прогноз. Поэтому при выборе антигипертензивного ЛС для начальной терапии необходимо учитывать все факторы риска, степень поражения органов-мишеней и наличие сопутствующих заболеваний. ЛС должно не только снижать АД, но и улучшать течение сопутствующего заболевания и не ухудшать качество жизни пациента. Важным является доступность ЛС для больного. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: Диуретики 305 -адреноблокаторы (β-АБ) Ингибиторы АПФ (иАПФ) Антагонисты кальция (АК) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы и агонисты имидозолиновых рецепторов. Недавно зарегистрирован в России и разрешен к применению прямой ингибитор ренина алискирен – первый представитель нового класса АГП, который в исследованиях эффективно снижал АД как в виде монотерапии, так и в комбинации с тиазидными диуретиками. При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных влияний и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации (табл.2). Таблица 2 Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ в зависимости от клинической ситуации Поражение органов мишеней ГЛЖ БРА, иАПФ, АК Бессимптомный атеросклероз АК, иАПФ Микроальбуминурия иАПФ, БРА Поражение почек иАПФ, БРА Ассоциированные клинические состояния Предшествующий мозговой инсульт Любые антигипертензивные препараты Предшествующий инфаркт миокарда β-АБ, иАПФ, БРА ИБС β-АБ, АК, иАПФ ХСН Диуретики, β-АБ, иАПФ, БРА, антагонисты альдостерона Мерцательная аритмия пароксизмальная иАПФ, БРА Мерцательная аритмия постоянная β-АБ, недигидропиридиновые АК Почечная недостаточность (протеинурия) иАПФ, БРА, петлевые диуретики Заболевания периферических артерий АК Особые клинические ситуации Изолированная систолическая гипертензия (по- Диуретики, АК жилых) Метаболический синдром БРА, иАПФ, АК Сахарный диабет БРА, иАПФ Беременность АК, метилдопа, β-АБ Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований показал, что различные классы гипотензивных ЛС практически одинаково снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных с АГ. ЛС перечисленных групп имеют: доказанную положительную эффективность в плане влияния на прогноз пациентов; приводят к уменьшению выраженности нарушений со стороны органов-мишеней (ангио -, нефро- и 306 кардиопротекторные эффекты). Ангиопротекторный эффект заключается в: улучшении ауторегуляции кровотока головного мозга; замедлении атеросклеротического поражения сосудов; замедлении/предотвращении развития гипертонической ретинопатии. Таблица 3 Влияние различных гипотензивных препаратов на риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ (Мета-анализ плацебо - контролируемых исследований) Основные осложнения Диуретики % снижение риска -адреноиАПФ блокаторы Антагонисты кальция ИБС 28% 16% 20% 21% Инсульты 34% 38% 30% 39% 24% 21% 26% 28% 10% 16% 16% 13% Сердечно-сосудистая смертность Общая смертность улучшении эластических свойств эндотелия; улучшении эластических свойств магистральных артерий; уменьшении гипертрофии гладких мышц сосудов, нормализация соотношения просвета сосуда к толщине стенки. Кардиопротекторный эффект обусловлен: уменьшением массы гипертрофированного миокарда; улучшением сократительной функции миокарда; Нефропротекторный эффект связан с: уменьшением микро- и макроальбуминурии; предотвращением снижения скорости клубочковой фильтрации; улучшением почечного кровотока. Комбинированная гипотензивная терапия является основным методом лечения АГ. Показания к ее назначению в международных рекомендациях претерпели значительную эволюцию, и на сегодняшний день в американских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия показана всем больным, начиная со II стадии АГ, т.е. при уровне АД ≥ 160/100 мм рт. ст., а также допускается как альтернатива монотерапии при меньших значениях АД. В предыдущих Европейских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия предлагалась в качестве альтернативы при I степени АГ, а начиная со II стадии – в большинстве случаев. В новых Европейских рекомендациях 2007 г. показания к назначению комбинированной терапии еще больше расширились, распространившись на пациентов с высоким и очень высоким риском и пациентов с АД выше 160/100 независимо от наличия или отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в усилении антигипертензивного действия за счет потенци307 рования гипотензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов более эффективной защите органов-мишеней, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных ЛС. К ним относятся следующие сочетания: диуретики и -адреноблокаторы; диуретики и ингибиторы АПФ; диуретики и антагонисты рецепторов к ангиотензину II; антагонисты кальция и ингибиторы АПФ; антагонисты кальция и антагонисты рецепторов к ангиотензину II; -адреноблокаторы и антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда). Менее предпочтительные комбинации: антагонист кальция и диуретик; -адреноблокатор и ингибитор АПФ; Не рекомендуемые комбинации: -адреноблокатор и верапамил (дилтиазем). Комбинация бета-адреноблокатора и ингибитора АПФ до последнего времени не входила в число рациональных, т.к. считалось, что оба ЛС действуют одновременно – снижают активность ренин-ангиотензиновой системы, и потенцирования антигипертензивного действия не происходит. Но есть некоторые особенности действия ЛС, которые не могут обусловить синергизм их гипотензивного эффекта. Так, в настоящее время доказано, что назначение ингибиторов АПФ не подавляет полностью образования ангиотензина II, т.к. имеются альтернативные пути образования последнего, которые активируются при различных заболеваниях, в частности, АГ. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью бета-адреноблокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстрагломерулярным аппаратом почки. Таким образом, снижается продукция ангиотензина I, субстрата для образования ангиотензина II. В свою очередь, вазоконстрикция, возникающая при назначении бета-блокаторов, может быть заметно уменьшена при применении ингибиторов АПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. Вопрос комбинации трех и более препаратов еще недостаточно изучен. Однако у многих пациентов, в т.ч. у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех и более компонентной АГТ можно достичь целевого уровня АД. К рекомендуемым комбинациям трех ЛГП относятся: иАПФ + дигидропиридиновый АК + β-АБ; иАПФ + АК + диуретик; БРА + АК + диуретик; иАПФ + диуретик + β-АБ; БРА + диуретик + β-АБ; дигидропиридиновый АК + диуретик + β-АБ. ДИУРЕТИКИ Диуретики, или мочегонные средства – группа лекарственных средств, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции натрия в различных отделах почечных канальцев. Они не 308 только изменяют экскрецию натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что проявляется, в основном, незначительными эффектами при длительной терапии этими лекарственными средствами. Диуретики различаются по механизму и силе действия, способности изменять кислотно-щелочное состояние, по скорости наступления и продолжительности действия. Они являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения артериальной гипертензии, т.к. дают самостоятельный гипотензивный эффект и усиливают эффективность практически всех других гипотензивных средств. В США имеется приоритет тиазидных диуретиков в лечении АГ. Они признаны ЛС, с которых следует начинать лечение, и которые должны быть обязательной составляющей многокомпонентной антигипертензивной терапии. Классификация диуретиков Диуретики традиционно классифицируют по различным характеристикам: химической характеристике, месту, силе и механизму действия (табл. 4). Таблица 4 Характеристика основных групп диуретиков Название группы Петлевые диуретики Тиазидные или подобные Ингибиторы карбоангидразы Калийсберегающие диуретики Антагонисты альдостероновых рецепторов Основные представители фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, термемид, пеританид гидрохлортиазид, хлорталидон, клопамид, индапамид Основное место действия Восходящая часть петли нефрона дистальный каналец Сила Механизм действия действия мощная Химическая характеристика ингибито- сульфанамидры транс- ные производпорта на- ные за исклютрия, качением этакрилия, хлора новой к-ты умеренная ингибиторы транспорта натрия и хлора ацетазоламид проксималь- слабая ингибитор ный каналец карбоангидразы триамтерен конечная слабая блокаторы амилорид часть проксинатриевых мального каканалов нальца и соэпителия бирательные почек трубочки спиронолактон, конечная слабая блокатор канренон часть проксиальдосте мального кароновых нальца и сорецепто бирательные ров трубочки сульфанамидные тиазидные и нетиазидные производные сульфанамидное производное несульфонамидные соединения разной структуры стероидное соединение Основной областью применения мощных петлевых диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (острая и хро309 ническая СН, ХПН, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Препараты данной группы (фуросемид, торасемид) используются для лечения АГ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.) и квиназолинона (метолазон). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Однократный прием лекарственных средств повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Эти препараты вызывают слабую магнийурию, что может иметь клиническое значение у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция. Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при почечной недостаточности. В отличие от тиазидных диуретиков первого поколения индапамид увеличивает скорость клубочковой фильтрации и оказывает антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Механизмы гипотензивного действия диуретиков: снижение ОЦК, внеклеточной жидкости, содержания натрия в сосудистом русле и воды, содержание кальция в гладкомышечных клетках артериол; удаление натрий из сосудистой стенки, снижение ее ригидности, отечности, чувствительности сосудов к суживающему действию катехоламинов, ангиотензина II, уменьшение сосудистого тонуса; увеличение синтеза простагландинов в почках, повышают активность каллакреин-кининовой системы (повышают активность депрессорных систем). Индапамид, являясь по основному механизму действия периферическим вазодилататором, вызывает: блокаду кальциевых каналов; стимуляцию синтеза простагландина J2 (простациклина), простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами; агонизм в отношении калиевых каналов. При назначении в высоких дозах индапамид способен также оказывать диуретическое действие. Фармакокинетические показатели тиазидных и тиазидоподобных диуретиков представлены в таблице 5. 310 Таблица 5 Некоторые фармакокинетические показатели тиазидных и тиазидоподобных диуретиков Препарат Гидрохлортиазид Индапамид Хлорталидон Биодоступность, % Период полувыведения, Т ½ ч. 10 ч. 10-22 44 65-75 ~ 100 60-70 Экскреция почками в неизменном виде, % > 95 ~7 65 Лекарственные средства, представленные в таблице 2, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря хорошей липофильности и умеренно выраженной связи с блоками плазмы, тиазидовые диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Гидрохлортиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизменном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая его часть экскретируется почками. Тиазидные диуретики широко применяются для длительного лечения АГ. Средние дозы ЛС и частота приема представлены в таблице 6. Таблица 6 Средние дозы тиазидных и тиазидоподобных ЛС, применяемых для лечения АГ Группы Тиазидные Гидрохлортиазид Хлортиазид Бендрофлуметазид Тиазидоподобные Индапамид (Арифон) Индапамид - ретард Клопамид Хлорталидон Калийсберегающие Амилорид Триамтерен плюс их сочетания с гипотиазидом 12,5 мг Средняя доза, мг Частота приема в сутки 12,5-25 125-500 2,5-5 1 1 1 2,5-5 1,5 10-60 12,5-50 1 1 1 1 5-10 1-2 50-150 1-2 Гипотензивный эффект от приема ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 недель регулярного приема. Так, гипотензивный эффект индапамида более выражен и проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема ЛС. Он оказывает антигипертензивное действие у больных, как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием, индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой. Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидопо311 добных диуретиков связаны с нарушениями электролитного и водного баланса. К этим побочным эффектам относятся: Электролитные: истощения запасов внеклеточной жидкости, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алколоз, ипомагниемия, гиперкальциемия, гиперурикемия. Нарушения ЦНС: головокружения, головная боль, слабость, парестезии. Желудочно-кишечные: анорексия, тошнота, рвота, колика, диарея, запоры, холецистит, панкреатит. Сексуальные: снижение либидо, импотенция. Гематологически: тромбоцитопения. Дерматологические: кожная сыпь, фотосенсибилизация. Прочие: гипергликемия, атерогенное действие. Взаимодействия Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, инсулина. Такие лекарства, как НПВС, снижают эффективность диуретической терапии, а кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект диуретиков. Существуют комбинации диуретических средств, которые потенцируют гипотензивный и диуретический эффекты. К таким комбинациям относятся: триампур композитум (триамтерен - 25 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг), спиронолактон 50 плюс (спиронолактон – 50 мг и фуросемид – 20 мг), амилорид композитум, модуретик (амилоридгидрохлорид – 5 мг и гидрохлортиазид – 50 мг). Калийсберегающие диуретики Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, т.к. они способны снижать экскрецию калия почками. Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальцев. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Диуретический прием приводит к снижению экскреции мочевой кислоты. Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек. Фармакокинетика Всасываемость триамтерена 30-70%. Он метаболизируется в печени, 312 образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который секретируется в просвет проксимального отдела и почечного канальца. Печеночная и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена и могут повышать его токсичность. Период полувыведения препарата составляет 4,2 часа. В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, всасываемость его из ЖКТ составляет 15-25 %, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде. Период полувыведения амилорида составляет 21 час. Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и АГ. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают. Побочные эффекты Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия. Нежелательно их использовать вместе с ингибиторами АПФ, а также с препаратами калия. У больных с циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, т.к. он является антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь. Наиболее частыми побочными эффектами амилорида и триамтерена являются тошнота, рвота, головная боль. Оба ЛС в редких случаях могут быть причиной дискразий крови. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Фармакодинамика К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его активный метаболит капренон. Оба вещества имеют стероидную структуру, конкурентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя, таким образом, биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат не эффективен. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема. Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Полагают, что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза, у больных с ХСН. Вследствие развития гипокалиемии и гипо313 магниемии при увеличении содержания альдостерона может возникать электрическая нестабильность миокарда. Кроме того, он может индуцировать процесс апоптоза кардиомиоцитов. Прямой его эффект может приводить к генерализованной вазоконстрикции. Альдостерон может проявлять острый аритмогенный эффект, совместно с ангиотензином II – стимулировать миокардиальный фиброз, способствовать возникновению злокачественных желудочковых аритмий (рис.1). Увеличение альдостерона плазмы снижает чувствительность барорефлекса. Уже при АГ могут проявляться неблагоприятные эффекты альдостерона (рис. 2) Альдостерон Дисфункция эндотелия Прогрессирование атеросклероза Стимуляция синтеза коллагена (фиброз) Ремоделирование сердца и сосудов Нарушение водноэлектролитного обмена Прогрессирование ХСН Нарушение ритма СМЕРТЬ Рис. 2. Роль альдостерона в прогрессировании заболеваний сердечнососудистой системы. Артериальная гипертензия Альдостерон Блокада каскада изменений Альдоктон 25-50 мг Фибробласты миокарда Синтез коллагена Депозиты коллагена Интерстициальный фиброз миокарда Увеличение «жесткости» левого желудочка Дисфункция левого желудочка ХСН Рис. 3. Альдостероновая гипотеза развития миокардиального фиброза при АГ. 314 Назначение альдоктона позволяет прервать этот патологический каскад на начальном этапе, предупредить развитие процессов ремоделирования сердца. Поэтому рекомендуется применение небольших доз альдоктона (2550 мг) в комплексной терапии АГ. Как самостоятельный диуретик, спиронолактон может быть полезен с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного и других форм вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром). Основные побочные эффекты спиронолактона: гиперкалиемия; метаболический ацидоз; синдром диспепсии; головокружение, головная боль; гинекомастия, изменение голоса; импотенция, нарушение менструального цикла. Взаимодействия Спиронолактон в сочетании с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к гиперкалиемии. НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Блокаторы -адренергических рецепторов, или -адреноблокаторы (БАБ) – группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать -адренергические рецепторы. В многочисленных широкомасштабных, рандомизированных клинических исследованиях (Stop Hypertension, 1991; MRK Working Party, 1992; JPPSH, 1987; MARHY, 1998 и др.) было установлено, что БАБ занимают ведущее место в лечении больных АГ с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и достоверно снижают общую летальность как у молодых людей, так и у пациентов старших возрастных групп, а также частоту инсультов и инфарктов миокарда. Несмотря на то, что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения -адреноблокаторов в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 года указывается: «Назначение адреноблокаторов, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, хронической недостаточностью кровообращения, инфарктом миокарда, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому -адреноблокаторы могут считаться одним из возможных классов антигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Их не рекомендовано использовать в качестве препаратов первой линии у больных с риском развития сахарного диабета, т.е. у больных АГ и множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты». Тем более не 315 приветствуется сочетание -адреноблокаторов с тиазидными диуретиками у этой категории больных. Однако в Европейских рекомендациях указано, БАБ 3-й генерации, обладающие вазодилатирующими свойствами, такие как небивалол и карведилол, не оказывают неблагоприятное действие на метаболический профиль и снижают вероятность развития сахорного диабета. Ограничения не распространяются также на высокоселективные БАБ (бисопролол и метопролол сукцинат замедленного высвобождения). На самом деле комбинация -адреноблокаторов с тиазидными диуретиками успешно использовалась в ряде крупных контролируемых исследований и ограничивать ее использование у всех больных АГ нет серьезных оснований. Несмотря на кажущуюся противоположность заключений различных метаанализов выводы из них представляются достаточно однозначными. Убедительно показано, что БАБ также положительно, как и другие антигипертензивные препараты, влияют на показатели общей и сердечнососудистой смертности, и не уступают другим антигипертензивным препаратам по действию на вероятность развития ИБС и таких ее осложнений, как инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность. Применение БАБ при АГ, прежде всего, определяется их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, степенью их селективности к -адренорецепторам, периодом полувыведения, биодоступностью, отсутствием отрицательного влияния на метаболический профиль. Особо важна в лечении АГ стабильность гипотензивного эффекта ЛС в утренние часы при однократном приеме в течение суток. Это имеет большое клиническое значение в профилактике тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциирующихся с АГ, и снижает риск гипертензивных реакций и тахикардии при случайном пропуске приема ЛС. БАБ представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов. Общепринятой классификации БАБ не существует. Большинство применяющихся в настоящее время в клинической практике препаратов удобно разделить на четыре группы (табл.7) в зависимости от 1-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Таблица 7 Классификация -адреноблокирующих средств Неселективные без ВСА Пропранолол (анаприлин, обсидан) Надолол (коргард) Тимолол Метипроналол Соталол Кардиоселективные без ВСА Неселективные с ВСА Кардиоселективные с ВСА Атенолол Бетаксолол Бисопролол Метопролол Небиволол Талинолол Бопиндолол Пенбутолол Окспренолол Пиндолол Ацебуталол 316 Неселективные с альфа-1адрен. активностью Карведилол Лабатолол Важное свойство, влияющее на эффективность и переносимость БАБ – наличие или отсутствие ВСА. Оказалось, выраженность блокады 1адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния БАБ на прогноз заболевания, наличие же ВСА препятствует этому действию. Результаты клинических исследований подтвердили, что БАБ с ВСА менее эффективны, чем БАБ без ВСА, поэтому в настоящее время БАБ с ВСА используются редко. Некоторые БАБ обладают дополнительным свойством оказывать сосудорасширяющее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них 1-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол же оказывает сосудорасширяющее действие за счет способности образовывать оксид азота (NO). Фармакокинетические особенности различных БАБ в значительной мере определяются степенью их растворимостью в жирах и воде. На основании этого различают их три группы: 1. жирорастворимые (или липофильные); 2. водорастворимые (или гидрофильные); 3. гидро-водорастворимые. Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, небивалол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), обычно метаболизируются в печени (80100%). По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных БАБ необходимо уменьшать у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых лиц, больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени). С другой стороны, ЛС и факторы, которые уменьшают (циметидин) или, наоборот, повышают (барбитураты, рифампицин, алкоголь, злостное курение) активность микросомальных ферментов печени, соответственно, замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ, что нужно учитывать в каждом конкретном случае. Показано, например, что курение сигарет ослабляет гипотензивное действие липофильных БАБ, не оказывая существенного влияния на эффективность гидрофильных БАБ. Доказано, что липофильные БАБ увеличивают выживаемость у больных ИБС за счет снижения частоты фибрилляции желудочков и уменьшения симпатического влияния на сердце. К недостатку липофильных БАБ следует отнести их свойство легко проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, этим объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны нервной системы (бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения). Однако результаты недавно проведенных исследований, в частности, метаанализ данных наблюдений за 35000 больных, получавших БАБ после инфаркта миокарда, не подтвердили никакой зависимости между способностью того или иного БАБ растворяться в жирах и оказывать побочные действия. Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, сатолол) не полностью (3070%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (до 20%) метаболизируются в печени. В основном они экскретируются поч317 ками с мочой в неизменном виде (40-70%) или в виде метаболитов. Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (ацебуталол, бисопролол, пиндолол). Они имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в ЖКТ ЛС метаболизируется в печени, а остальная часть выводится через почки в неизменном виде. Суточные дозы, кратность приема наиболее часто применяющихся БАБ для лечения АГ представлены в таблице 8. Таблица 8 Индивидуальные свойства -адреноблокаторов ЛС Атенолол Бетаксолол Бисопролол Метопролол Небиволол Пропранолол Суточная доза в мг 50-100 10-20 2,5-10 50-300 5 40-480 Кратность приема 1-2 1 1 2-3 1 2-4 Период полувыведения (ч) 6-9 16-22 7-15 3-7 10 2-5 Фармакодинамические эффекты -адреноблокаторов 1. Эффекты, связанные преимущественно с блокадой 1-адренорецепторов: уменьшение частоты сердечных сокращений; замедление АВ-проводимости; снижение возбудимости миокарда желудочков; снижение сократительной способности миокарда; снижение АД; снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока. 2. Эффекты, связанные частично или полностью с блокадой 2адренорецепторов: бронхоконстрикция; нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и гликонеогенеза; артериальная вазоконстрикция (увеличение ОПС), уменьшение печеночного кровотока, ухудшение кровоснабжения в конечностях; повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода; нарушение липидного состава крови (повышение содержания триглицеридов и снижение уровня холестерина ЛПВП. 3. Неспецифические эффекты (присущи некоторым В-АБ и непосредственно не связаны с блокадой -адренорецепторов): блокада калиевых каналов кардиомиоцитов (свойства антиаритмических препаратов III класса). Этот эффект характерен лишь для нипрадиола и соталола; блокада натриевых каналов (свойства антиаритмических ЛС I клас318 са). Это относится к БАБ, оказывающих прямое действие на мембраны кардиомиоцитов (пропранолол, ацебутолол, нипрадиол, пиндалол, оксипренолол). Второстепенные фармакодинамические эффекты -адреноблокаторов. 1. Эффекты, связанные с блокадой -адреноблокаторов: торможение секреции ренина юкстагломерулярных аппаратом почек; торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке; стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки; усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку; усиление моторики ЖКТ; нарушение опорожнения мочевого пузыря (этот эффект нежелателен у больных с гиперплазией предстательной железы, но полезен при лечении недержания мочи, особенно вызванного психоэмоциональным стрессом); уменьшение секреции сальных желез (уменьшается слезоотделение); уменьшение накопления ионов кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (предполагается, что отчасти этим эффектом объясняется кардиопротективное действие БАБ в остром периоде инфаркта миокарда). 2. Неспецифические эффекты: торможение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана А2 (эти эффекты наблюдаются только при длительном применении пропранолола, метопролола, тимолола). Показания к применению: молодой и средний возраст с АГ (также эффективны у больных пожилого возраста); признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический синдром); сопутствующая ИБС и инфаркт миокарда; сопутствующая предсердная и желудочковая экстрасистолия; высокая активность ренина; гипертиреоз; АГ и беременность; АГ и постоянная форма мерцательной аритмии; мигрень; сопутствующая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность (ФК II-III). Противопоказания: синусовая брадикардия или СССУ; атриовентрикулярная блокада выше I степени; кардиогенный шок; бронхиальная астма или ХОБЛ; индивидуальная переносимость БАБ, в т.ч. аллергия. 319 Относительные противопоказания: сахарный диабет; нарушения периферического кровообращения; выраженная хроническая сердечная недостаточность (ФК IV). Побочные действия бета-адреноблокаторов: ухудшение насосной функции сердца с появлением (или усилением) симптомов хронической сердечной недостаточности; брадикардия или блокады сердца; артериальная гипотония; психоэмоциональные расстройства; диспептический синдром; периферическая вазоконстрикция; снижение гликогенолиза; синдром отмены; нарушение липидного обмена; мышечная слабость, снижение толерантности к нагрузке; импотенция и снижение либидо; ухудшение функции почек вследствие снижения перфузии; уменьшение продукции слез; гипотрофия плода. Способность БАБ снижать систолическое и диастолическое давление позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения АГ. Роль БАБ в лечении АГ оказалась столь значительной, что в большинстве национальных рекомендаций по ее лечению, БАБ (наряду с диуретиками) рассматривают как препараты первого ряда. Для БАБ доказанной является их эффективность по предотвращению неблагоприятных исходов у больных с ИБС, особенно перенесших инфаркт миокарда, имеющих признаки сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, тахиаритмии. Все расширяет возможности к дополнительному назначению БАБ при сопутствующих заболеваниях на фоне АГ. Все сведения, касающиеся преимуществ различных классов перед БАБ, получены для атенолола, который проиграл в исследовании LIFE лозартану, а в исследовании ASCOT – амлодипину (в комбинации с периндоприлом), т.е. более современным препаратам. Практикующему врачу, принявшему решение назначить больному БАБ, важно правильно выбрать конкретный препарат. При лечении АГ предпочтение отдается БАБ с длительным периодом полувыведения и однократным приемом препарата. БАБ могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду бета-адреноблокаторов. О наличии последней в клинике можно судить по степени уменьшения ЧСС. Показано, что при лечении БАБ оптимальной является ЧСС 55-60/мин. Оценивая применение различных БАБ у пожилых, следует отметить, что атенолол, метопролол и оксипронолол хорошо переносятся пожилыми больными и не дают побочных реакций. Бисопролол безопасен у пожилых 320 пациентов, даже имеющих нарушение печеночной и почечной функции. Бетаксолол, пиндалол, саталол имеют длительный период полувыведения у пожилых больных и это следует учитывать при подборе дозы. Пропранолол может вызывать депрессию и нарушение памяти у пожилых пациентов. Рекомендуемые дозы БАБ для пожилых людей: атенолол 50 мг в сутки; бетаксолол 5-10-20 мг в сутки; бисопролол 10-20 мг в сутки; метопролол 100-200 мг в сутки; пропранолол 80 мг 2р. в сутки. Назначая БАБ пожилым больным, следует помнить о возможности развития ортостатической гипотонии, которая встречается у 15-20% данной возрастной категории. Взаимодействие и комбинированная терапия БАБ совместимы с большинством ЛС, используемых в кардиологии. У больных со стенокардией БАБ хорошо сочетаются с нитратами и нивелируют их способность увеличивать ЧСС. Оправдано сочетание В-АБ и антагонистов кальция нифедипинового ряда. БАБ хорошо сочетаются с диуретиками любого механизма действия, эта комбинация эффективна при лечении АГ. При одновременном приеме БАБ и антиритмиков, дигоксина повышается риск брадикардии и AV-блокады. БАБ не влияют на положительный инотропный эффект сердечных гликозидов. НПВС снижают эффект метопролола. Для лечения АГ используют и фиксированные комбинации БАБ: диуретик + β-адреноблокатор – Тенорик (атенолол - 50/100 мг и хлоталидон – 25 мг), β-адреноблокатор + АК дигидропиридинового ряда – Логимакс ( метопролола скцинат 50 мг и фелодипин – 5 мг), Лодоз (бисопролол - 2,5/5/10 мг и гидрохлотиазид – 6,25 мг) и Конкор плюс (бисопролол – 5/10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг). АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ В 1962 году в лаборатории западно-германской фармацевтической фирмы «Knoll» был создан новый антиангинальный препарат, названный вначале ипровератрилом, но в последствии получивший родовое название «верапамил». В 1969 г. A. Fleсkenstein и соавт. предложили называть верапамил и сходные с ним по механизму действия антиангинальные препараты «антагонистами кальция» (АК). В начале 70-х годов свойства антагонистов кальция были обнаружены у производных 1,4-дигидропиридина (нифедипина, нимодипина) и бензотиазепина (дилтиазем). Дальнейшие исследования показали, что общим свойством верапамила, дилтиазема, нифедипина является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. В настоящее время синтезировано несколько десятков соединений различной химической структуры со свойствами АК. ВОЗ была предложена классификация АК, которая учитывала не только их электрофизиологические 321 свойства и химическую структуру, но и фармакологические эффекты. Как показали клинические наблюдения, достаточно эффективными и безопасными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний были антагонисты кальция I класса (верапамил и его производные), II класса (нифедипин и его производные), III класса – дилтиазем и его производные. Дальнейшие исследования проводились по пути создания новых антагонистов кальция с высокой специфичностью в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов миокарда. Так, среди производных фенилалкиламина анипамин и галлопамил отличаются сильным и продолжительным действием, причем анипамин в значительно меньшей степени, чем верапамил, тормозит АВ проведение. Среди производных бензотиазепина клентиазем оказался более чем в 4 раза сильнее, чем дилтиазем. Новые АК из группы производных дигидропиридина отличаются от препарата – прототипа значительно более продолжительными вазодилатирующим действием (амлодипин, лацидипин, нитрендипин) и большей вазоселективностью (фелодипин – амлодипин – нифедипин). По некоторым наблюдениям, нимодипин отмечается определенной избирательностью в отношении мозговых артерий, нисолдипин – коронарных артерий и манидипин – в отношении почечных артерий. В результате изменений в структуре антагонистов кальция первого поколения были созданы препараты с новыми свойствами, например, фалипамил и затебрадин. Фалипамил оказывает избирательное действие на синусовый узел, уменьшает тахикардию при физической нагрузке, т.е. оказывает антиишемическое действие, не снижая сократимости миокарда. Путем изменения химической структуры фалипамила был создано брадикардическое ЛС второго поколения – затебрадил, который в отличие от верапамила и фалипамила в терапевтических концентрациях не оказывал существенного влияния на кальциевые каналы миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Среди антагонистов кальция с иной химической структурой заслуживают упоминания бепридил, монатепил и либефрадил. Бепридил – неселективный антагонист кальция: он инактивирует не только кальциевые, но также натриевые и калиевые каналы кардиомиоцитов, т.е. обладает свойствами антиаритмических ЛС I, III, IV классов. Монатепил – антагонист кальция со свойствами 1-адреноблокатора, который оказывает выраженное вазодилатирующее действие, способен снимать спазм коронарных артерий. Мибефрадил – селективный антагонист кальция, оказывает избирательное вазодилатирующее действие на коронарные артерии. Антагонисты кальция I поколения (табл. 9) постепенно утрачивают свое клиническое значение в связи с непродолжительностью действия и неблагоприятным профилем побочных эффектов. Так, дигидропиридины короткого действия вызывают чрезмерную активацию симпатической системы, а фенилалкиламины и бензотиазепины – отрицательное ино- и хронотропные эффекты. 322 Таблица 9 Классификация антагонистов кальция Группа (специфичность) I поколение II поколение II а (новые лек. формы) Дигидропиридины нифедипин нифедипин-ретард (артерии >> серднерадипин-ретард це) нисолдипинретард фелодипин-ретард Бензотиазепины дилтиазем дилтиазем-ретард (артерии = сердце) Фениалкиламины верапамил верапамил-ретард (артерии сердце) II б (новые хим. соединения) нерадипин манидипин никардипин нимодипин нисолдипин нитрендипин бенидипин клентиазем анипамил галлопамил III поколение амлодипин лацидипин - Кроме того, результаты ретроспективных исследований и мета-анализ проспективных исследований показали, что при применении нифедипина короткого действия наблюдается дозозависимое повышение смертности. Антагонисты кальция II поколения отличаются от ЛС I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей безопасностью, однако они также не лишены существенных «минусов», к числу которых относятся недостаточная предсказуемость эффекта, значительные колебания концентраций в плазме крови в «междозовый» интервал и внезапное прекращение действия, приводящее к неблагоприятным клиническим последствиям. Представитель III поколения антагонистов кальция амлодипин выгодно выделяется по ряду параметров (табл.10). От ЛС I и II поколений он отличается сочетанием благоприятных фармакологических и фармакокинетических свойств, в т.ч. высокой избирательностью в отношении сосудов, длительным периодом полувыведения 35-40 часов) и большой продолжительностью действия (72 часа), что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Таблица 10 Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов Препарат ЧСС Нифедипин/SR Верапамил Дилтиазем/SR Фелодипин Амлодипин Лерканидипин Нерадипин Никардипин Нисолдипин Бепридил ↑ ↑↓ ↓ до 0 ↑ ↓ Сократимость миокарда ↓ ↓↓ ↓ ↑ ↑ ↑ 0 0 0 ↓ 323 Сердечный выброс ↑↑ ↑↓ 0 до ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ 0 0 Периферическое сосудистое сокращение ↓↓↓ ↓↓ ↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓ Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами: антиангинальный, антиишемический; гипотензивный; органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный); антиаритмический; снижение давления в легочной артерии и дилатации бронхов (дигидропиридины); снижение агрегации тромбоцитов. В отличие от прямых вазодилататоров (гидралазин, моноксидил), антагонисты кальция не вызывают задержки жидкости в организме. Напротив, при приеме первых доз этих препаратов в течение нескольких недель происходит увеличение потери натрия и воды без развития гипокалиемии. Влияние антагонистов кальция на натрийурез обусловлено реабсорбцией натрия в проксимальных отделах канальцев, а в первые дни – также увеличением почечной перфузии и скорости клубочковой фильтрации. Антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на ряд факторов, связанных с развитием атеросклероза: не изменяют липидный профиль плазмы крови, уменьшают агрегацию тромбоцитов, благодаря снижению продукции или тромбоксана, уменьшают вязкость крови и тормозят факторы роста, связанные с тромбоцитами, снижают перекисное окисление липидов, синтез коллагена, пролиферацию и миграцию ГМК, увеличивают отток холестерина. Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам, причем, у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам (нимодипин). Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обуславливает различие их эффектов: умеренная вазодилатация у верапамила, который обладает отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропными эффектами; выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридов, которые практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда; фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение. Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органом – сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях при АГ. В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадренало324 вую системы, приводя к развитию побочных эффектов и, как следствие, плохой переносимости. Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина (не рекомендованы для плановой терапии АГ). Используются пролонгированные формы дигидропиридов, которые, благодаря медленному увеличению плазменной концентрации, не вызывают активации контррегуляторных механизмов и показывают лучшую переносимость. Средние дозы основных групп антагонистов кальция, используемых для лечения АГ, представлены в таблице 11. Таблица 11 Суточные дозы АК, используемые для лечения АГ Группы препаратов Дигидропиридины 1. Амлодипин 2. Лерканидипин 3. Исрадипин 4. Лацидипин 5. Нитрендипин 6. Фелодипин Бензодиазепины 1. Алтиазем 2. Дилтиазем-ретард Фенилалкиламины 1. Верапамил Средние суточные дозы (мг) Частота приема в сутки 5-10 10-20 10-22,5 2-4 10-20 5-10 1 1 2-3 1 1-2 1 120-360 180-360 1-2 1-2 120-240 1-2 Фармакокинетика Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального введения. Антагонисты кальция являются липофильными ЛС, которые метаболизируются в печени, в основном выводятся почками. После приема внутрь они быстро всасываются, но у них значительная вариабельность биодоступности, что связано с эффектом первого «прохождения» через печень. В плазме крови АК сильно связываются с альбуминами и в меньшей степени – с липопротеидами. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови зависит от лекарственной формы, а гемодинамические эффекты зависят от дозы (таблица 12). Таблица 12 Сравнительная фармакокинетика антагонистов кальция ЛС Амлодипин Лерканидипин Биодоступность, % Т ½ час. Период полувыведения Выведение, % 65-88 Т max. час (время максимальной концентрации в плазме) Дигидропиридины 6-12 36 10 2-3 3-5 почки 100 Почки 60 ЖКТ 40 325 ЛС Нерадипин Лацидипин Нитрендипин Нифедипин Нифедипинретард Фелодипин Дилтиаземретард Биодоступность, % Т ½ час. Период полувыведения Выведение, % 15-24 Т max. час (время максимальной концентрации в плазме) 1,5-2 7-8 10 2,5 13-19 15-25 2 8 32-57 0,5-1 2 почки 65 почки 30 ЖКТ 60 почки 60 ЖКТ 30 почки 100 45 3-6 4-5 почки 100 15-22 2-3 Бензодиазепины 10 почки 70 38 3-5 5-8 почки 100 5-7 почки 100 Фенилалкиламины Верапамилретард 10 3-5 Место в клинической практике Особенности фармакологической активности отдельных представителей антагонистов кальция определяют показания к их использованию при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (табл. 13). Таблица 13 Показания к назначению антагонистов кальция Показания Артериальная гипертония Стенокардия напряжения Вазоспастическая стенокардия Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда Синдром Рейно Наджелудочковая тахикардия Фибрилляция предсердий Гипертрофическая кардиомиопатия Дигидропиридины + + + + - Дилтиазем Верапамил + + + + + + + + + + + + + + + + + + Фармакологическое действие дилтиазема и особенно верапамила во многом похоже на бета-адреноблокаторы. Поэтому антагонисты кальция часто применяют у пациентов, не имеющих сердечной недостаточности или выраженного снижения сократимости миокарда, в случаях, когда бетаадреноблокаторы противопоказаны, не переносятся или недостаточно эффективны. Дигидропиридины (нифедипин-ретард, амлодипин, фелодипин, лацидипин) являются препаратами выбора для лечения АГ у пациентов с поражением сонных артерий, они способны контролировать симптомы заболевания, 326 предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, но и замедлять прогрессирование атеросклероза. Сегодня амлодипин – самый популярный в мире и наиболее изученный с позиций доказательной медицины антигипертензивный препарат, который ежегодно получают более 70 млн. больных (Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., 2008). В последние годы в научной литературе появилось такое понятие как «инсультный парадокс». Данные проспективных исследований, опубликованных после 1990-х годов, свидетельствуют о существенном преобладании частоты инсультов над частотой развития инфаркта миокарда, которое может достигать 30% (Kjeldsen S.E. et al., 2001). В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что АК способны снижать риск цереброваскулярных осложнений у больных АГ (Opie L., Schall R., 2002). В известном исследовании ALLHAT включавшем 42 тыс. Больных с АГ и повышенным риском ССО, амлодипин оказался более эффективным по сравнению с диуретиками в плане предупреждения развития такого грозного осложнения АГ, каким является инсульт (рис.2) (Leenen F.H. et al., 2006). Смерть от ИБС и нефтальный ИМ Общая смертность Все случаи ИБС Инсульт Все сердечно-сосудистые исходы Стенокардия Поражение периферических артерий 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Преимущества Преимущества Амлодипина диуретиков Рис. 4. ALLHAT: эффективность и безопасность АК в предупреждении осложнений гипертензии. Доказано, что в 6-месячная терапия АК (фелодипином) приводила, по данным МРТ головного мозга, к существенному увеличению показателей мозгового кровотока, что сопровождалось значительным улучшением когнитивных функций (Мордовин В.Ф., 2008). Улучшение мозгового кровотока отмечено и под воздействием терапии нимондипином, который не вызывал синдрома обкрадывания, а расширение сосудов и улучшение кровотока в большей степени наблюдалось в зоне поражения. В исследовании PREVENT 3-летняя терапия амлодипином привела к значительному снижению частоты неблагоприятных клинических исходов у 327 больных коронарным атеросклерозом: частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и застойной сердечной недостаточности в группе амлодипина снизилась на 35% , частота операций на коронарных артериях – на 43% по сравнению с таковыми в группе плацебо (З = 0,001). АК являются эффективными антигипертензивными лекарственными средствами, снижают гиперреактивность бронхов, усиливают бронхолитический эффект агонистов β2-адренорецепторов, снижают легочную гипертензию. Они служат препаратами первого ряда для лечения АГ у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и ХОБЛ (Карпов Ю.А., 2003; Негода С.В., 2008). У больных АГ нифедипин короткого действия применяют для купирование гипертонического криза (сублингвально 5-10 мг) и вазоспастической стенокардии Противопоказания Противопоказания для назначения антагонистов кальция обусловлены их неблагоприятными эффектами на функции миокарда (брадикардитический, снижение сократимости миокарда – верапамил и дилтиазем) и гемодинамику, особенно при острых состояниях, сопровождающихся склонностью к гипотонии и повышенной активностью симпатоадреналовой системы. Кроме того, они противопоказаны при гемодинамически значимым аортальным и субартальным стенозом. Нифедипин не рекомендуется назначать детям, беременным, кормящим матерям. При метаанализе ряда клинических исследований дигидропиридов короткого действия при АГ высказано предположение об увеличении риска коронарных осложнений при их использовании. Нифедипин может вызывать рефлекторную активацию симпатоадреналовой системы, связанную с быстро развивающейся вазодилатацией и ведущую к повышению потребности миокарда в кислороде и склонности к аритмиям. Следует избегать назначения производных дигидропиридина короткого действия при нестабильной стенокардии. Сочетание короткодействующих производных дигидропиридина и нитратов приводит к усугублению неблагоприятных эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией. Убедительных данных о повышении риска коронарных осложнений при использовании антагонистов кальция пролонгированного действия (амлодипин, фелодипин, нифедипин) нет. Сочетание с БАБ желательно при применении производных дигидропиридина. Не применяются сочетания бета-адреноблокаторов с верапамилом и дилтиаземом. В/венное введение верапамила у больных, недавно принимавших бета-адреноблокаторы (и наоборот), может привести к асистолии. Пожилым пациентам АК следует назначать в низких дозах, учитывая снижение их метаболизма в печени. При изолированной АГ желательно использовать дигидропиридины пролонгированного действия. У беременных АК относятся к категории С по классификации FDA. Мнения относительно безопасности и эффективности данной группы ЛС при лечении АГ в период беременности неоднозначны. Многоцентровое проспективное когортное ис328 следование, результаты которого были опубликованы в 1996 году, подтвердило отсутствие тератогенного эффекта при применении АК в I триместре беременности. Наиболее изученным препаратом из группы АК является нифедипин. Накоплен достаточный клинический опыт, позволяющий относить его к числу относительно безопасных для плода и рекомендовать в качестве антигипертензивного ЛС второй линии у беременных. Побочные эффекты АК, связанные с периферической вазодилатацией: головная боль; гиперемия кожи лица и шеи; сердцебиение, тахикардия; артериальная гипотония; отеки голеней. Нарушения проводимости: брадикардия; атриовентрикулярные блокады. Желудочно-кишечные расстройства: запоры; диарея; гиперплазия слизистой оболочки десен. Особого внимания требует парадоксальные побочные эффекты: учащение или усиление выраженности приступов стенокардии; усиление ишемии миокарда при физической нагрузке («синдром обкрадывания»); появление или учащение приступов безболевой ишемии миокарда. Взаимодействия Фармакологические взаимодействия проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усиление или замедление) и усилением кардиодепрессивных эффектов (на фоне приема антиритмиков I класса, В-АБ, теофиллина, антикоагулянтов, НПВС, эритромицина, циметидина). НПВС противодействуют антигипертензивному эффекту АК. Для лечения АГ используются комбинированные формы антагонистов кальция: АК+ ИАПФ - Тарка (верапамил SR -180/240 и трандолаприл - 1/2/4 мг), Лотрель (амлодипин - 2,5/5 мг и беназеприл - 10/20 мг), Лексель (фелодипин - 5 мг и эналаприл - 5 мг) и наиболее рациональные фиксированные комбинации - Экватор (амлодипин - 5 мг и лизиноприл - 10 мг) и Эксфорж (амлодипин – 5, 10 мг и валзартан – 80,160 мг). ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА Существенное место в нарушении регуляции АД и поддержания АГ имеет ренин-ангиотензиновая система (РААС), основной частью которой являются ангиотензиноген, ангиотензин I и ангиотензин II. В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин и ангиотензинпревращающий фермент. Ангиотензиноген синтезируется 329 в печени, представляет из себя альфа2-глобулин, циркулирующий в плазме. Субстрат для его образования имеется также в жировой ткани, почках, центральной нервной системе. Синтез ангиотензиногена стимулируется различными гормонами: (глюкокортикостероидами, тиреоидным гомоном) и ангиотензином II. Под влиянием ренина, вырабатываемого почками, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, который под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) становится ангиотензином II. АПФ является также киназой и уменьшает концентрацию вазодилатирующих кининов. Эффекты ангиотензина II. Ангиотензин II – это самый мощный вазоконстрикторный агент, который повышает АД как за счет непосредственного влияния на гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованных через ЦНС, симпатическую нервную систему и мозговой слой надпочечников (за счет высвобождения катехоламинов). Мощное вазоконстрикторное действие ангиотензина II распространяется, в основном, на резистивные сосуды и носит генерализованный характер. Кроме прямого прессорного действия на сосуды ангиотензин II оказывает положительное инотропное влияние на миокард, действуя опосредованно через вегетативную нервную систему, сдвигая симпатикопарасимпатическое влияние на сердце. Ангиотензин II вызывает гипертрофию миокарда и изменения метаболизма в нем. В артериях он повышает сопротивление и вызывает сосудистую гипертрофию. В почках ангиотензин II способствует реабсорбции натрия и воды, и внутриклубочковой гипертензии. Ангиотензин II, усиливая выделение катехоламинов и вазопрессина, повышает сосудистое сопротивление, в том числе и церебральное. Различают краткосрочные эффекты ангиотензина II, связанные с его циркулирующей фракцией, и длительные воздействия, обусловленные тканевым ангиотензином II. К краткосрочным эффектам относится вазоконстрикция и стимуляция выработки альдостерона. Результатом локального действия ангиотензина II являются гипертрофия левого желудочка сердца и сосудистой стенки, интрагломерулярная гипертензия. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения обусловлена высокой антигипертензивной активностью, кардио- и нефропротекторными свойствами. Номенклатура ИАПФ в течение последних лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 ЛС, которые различаются по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фер330 мента. Однако эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов. Классификация ИАПФ Общепринятой классификации ИАПФ до сих пор не существует. Имеются различные классификации ИАПФ. I. По химическому строению: 1. Содержащие сульфгидрильную группу (родоначальник ИАПФ каптоприл). 2. Содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалаприл). 3. С гидроксамовой группой (индраприл). 4. Фосфосодержащие вещества с лигандом для цинка фосфинилом (фозиноприл). II. По длительности действия: 1. Короткого действия (каптоприл). 2. Средней продолжительности действия (эналаприл, делаприл, периндоприл). 3. Длительного действия (лизиноприл, трандоприл, фозиноприл). III. Комбинированная классификация: 1. Лекарства прямого действия (каптоприл, лизиноприл). 2. Пролекарства, т.е. фармакологически активные только после метаболических превращений в организме человека (эналаприл, рамиприл, квинаприл, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл). Классификация иАПФ, основанная на химическом составе, пользуется наибольшей популярностью, но не имеет практического значения, т.к. основные фармакологические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Всего четыре ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, мебензаприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все остальные ИАПФ являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные метаболиты, они различаются по степени липофильности. ИНГИБИТОРЫ АПФ • класс I - липофильные – каптоприл; • класс II; • подкласс IIA - липофильные пролекарства с преимущественно почечной элиминацией – эналаприл, квинаприл, периндоприл, цилазоприл; • подкласс IIB – препараты с двумя путями элиминации - рамиприл, моноприл; • подкласс IIC с преимущественно печеночной элиминацией – трандолаприл, спираприл; • класс III – гидрофильные препараты – лизиноприл, либензаприл, церонаприл; • класс IV – двойные ингибиторы металлопротеаз – алатриаприл, мик331 саеприл, омаприл: инактивация предсердного и других натрийуретических пептидов, брадикинина и нейрокинина А, более выгодны при АГ с низкой активностью ренина в плазме крови. От степени липофильности пролекарственных форм ИАПФ в значительной мере зависит их всасываемость в ЖКТ. Предполагают, что липофильные ИАПФ легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и поэтому эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем. Биотрансформация неактивных ИАПФ в активные метаболиты происходит, главным образом, в печени, и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. Тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ИАПФ, уменьшается их биотрансформация. Главный путь элиминации как активных, так и неактивных метаболитов большинства неактивных препаратов – почечная экскреция. Среди иАПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К иАПФ с двумя основными путями элиминации относятся фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, рамиприл, спираприл. Очевидно, что при почечной недостаточности иАПФ с двумя путями выведения более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Механизм действия ИАПФ и фармакологические эффекты В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями. Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II. Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ. Нейрогуморальные: уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС; уменьшение высвобождения антидиуретического гормона; накопление кининов в тканях и крови и активации В2332 брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов; снижение активности симпатико-адреналовой системы; повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов; увеличение высвобождения NO простагландинов J2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена; уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1. Гемодинамические: снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки; снижение преднагрузки; улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах; потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации; Кардиальные: обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца; замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка; антиаритмический эффект; защита кардиомиоцитов от ишемии; Сосудистые: антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов; улучшение функции эндотелия; антитромбоцитарный эффект; профилактика повреждения атеросклеротической бляшки; улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки. Почечные: расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии; повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме; увеличение кровотока в мозговом веществе почек; торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса. Метаболические: уменьшение инсулинорезистентности; повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов; противовоспалительное действие. Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время 333 идентифицированы АТ1-, АТ2-, АТ4-рецепторы и предполагается существование АТ3- и АТх - рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ1-рецепторы. Фармакокинетика Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ - активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями, включая биодоступность, связывание с тканевыми АПФ, липофильность и период полувыведения (табл. 14). Таблица 14 Фармакокинетика ИАПФ ЛС Биодоступность, % Связан. с тканевым АПФ Липофильность Бензеприл Каптоприл Квинаприл Лизиноприл Бензеприл Каптоприл Квинаприл Лизиноприл Бензеприл 17-28 75-90 30-50 6-60 17-28 75-90 30-50 6-60 17-28 ++++ + ++++ ++ ++++ + ++++ ++ ++++ +++ + +++ +++ + +++ +++ Период полужизни, ч 21-22 2-6 7-13 7-13 21-22 2-6 7-13 7-13 21-22 По продолжительности действия иАПФ (табл.15) принято классифицировать на: ЛС короткого действия, которые необходимо принять 3 раза в сутки (каптоприл); ЛС пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1-2 р/сутки. Таблица 15 Продолжительность фармакологического действия и особенности назначения ИАПФ ЛС Начало Макс. разв. гипот. эффект, эффекта, ч. ч. Продолж. действия, ч. Кратность приема Каптоприл 10-30 мин. 1-1,5 8-12 2-3 Эналаприл Фозиноприл Рамиприл Лизиноприл 1-2 45-60 мин. 1-2 2-4 4-6 2-6 3-5 4-6 12-24 12-24 не более 24 18-24 1-2 1 1 1 Моэксиприл 1 3-6 18-24 1 Квинаприл Беназеприл Спираприл Периндоприл Трандолаприл 1 1 1 1 1 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 не более 24 не более 24 не более 24 24 > 24 1 1-2 1-2 1 1 334 Взаимодействие с пищей ↓ биодоступности на 50% нет нет нет нет ↓ биодоступности на 50% нет нет нет нет нет При АГ иАПФ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными ЛС. В последнее время выпускаются комбинированные формы ИАПФ в сочетании с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком, антагонистом кальция. К таким комбинированным формам относят: Ко-Ренитек (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг); Энап Н / Энап НL (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 25 / 12,5 мг); Энам Н (эналаприл -10 мг и гидрахлортиазид – 12,5 мг); Энзикс (эналаприл -10 мг и индапамид 2,5 мг); Нолипрел / Нолипрел форте (периндоприл - 2 / 4 мг и индапамид – 0,625 / 1,25 мг); Капозид (каптоприл – 50 мг и гидрохлортиазид – 25 мг); Презид (лизиноприл – 10 мг и гипотиазид – 12,5 мг); Деликс 5 плюс (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг); Амприлан HL (рамиприл – 2,5 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг); Амприлан DL (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг); Аккузид (квинаприл – 10 мг и гидрохлотиазид – 12,5 мг); Фозид 20 (фозиноприл – 20 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг). Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ: двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л); выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л); выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст.); аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка; беременность; лактация; детский возраст; гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия); индивидуальная гиперчувствительность к препаратам группы. Часть исследователей включают в спектр противопоказаний к назначению ИАПФ хронический гепатит и цирроз печени. В целях профилактики анафилактических реакций иАПФ не следует назначать во время гемодиализа с применением полиакрилнитрильных мембран. Данные препараты необходимо отменить перед проведением десенсибилизации пчелиным ядом. Побочные эффекты ИАПФ обусловлены двумя причинами: гипотензивным эффектом (ортостатическая гипотензия, головокружение) и ингибированием плазменных и тканевых АПФ. Их можно подразделить на две основные группы: 335 I группа – специфические побочные эффекты: сухой кашель без признаков заболевания легких; ухудшение функции почек, протеинурия; аллергические реакции (ангионевротический отек); угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, эритропения) до агранулоцитоза. II группа – неспецифические побочные эффекты: диспепсические расстройства (тошнота, понос, боли в животе); нарушение вкусовых ощущений (потеря вкуса, металлический вкус во рту); нарушение функции печени (холестаз); афтозные поражения слизистой рта; психические расстройства (апатия, астения). При лечении ИАПФ может наблюдаться изменение ряда лабораторных показателей. Так в крови увеличивается уровень мочевины, креатинина, билирубина, АсТ, АлТ. В подавляющем большинстве случаев указанные побочные реакции исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Взаимодействия При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным. ИАПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов, используемых в кардиологической клинике: антагонистами кальция, -адреноблокаторами, тиазидными и петлевыми диуретиками. Комбинация ИАПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками сопровождается усилением гипотензивного эффекта и уменьшением риска развития гипокалиемии. Напротив, сочетанный прием АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии. НПВС ослабляют гипотензивный эффект ИАПФ, нарушая синтез простагландинов Е2 и J2. В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект иАПФ ослабевает. Анализ результатов НОРЕ показал, что добавление ацетилсалициловой кислоты к рамиприлу сопровождается меньшим снижением сердечно-сосудистой летальности, чем лечение только ИАПФ. ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина и производных сульфанилмочевины. Это следует принимать во внимание при лечении больных с сахарным диабетом. Назначение ИАПФ больным, получающим терапию аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением миелотоксического влияния. 336 БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечнососудистые и почечные эффекты активации РАС. Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТII. Другой путь снижения действия АТII – селективная блокада рецепторов АТI, что также стимулирует АТ2-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1 – рецепторы. В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТII, выполняющих разные функции АТ1 и АТ2. АТ1 вазоконстрикция; стимуляция синтеза и секреция альдостерона; канальцевая реабсорбция Na+; снижение почечного кровотока; пролиферация гладких мышечных клеток; гипертрофия сердечной мышцы; усиление высвобождение норадреналина; стимуляция высвобождения вазопрессина; торможение образования ренина; стимуляция жажды. АТ2 вазодилатация; натрийуретическое действие; высвобождение NO и простациклина; антипролиферативное действие; стимуляция апоптоза; дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Рецепторы АТ1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции. 337 Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ1 так и АТ2. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ2, в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТII обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ1, тем самым блокируют вредные эффекты АТII. В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных). Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ1ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2 - АТ3 - АТ4 и АТх-рецепторов (табл. 16) Таблица 16 Фармакологические эффекты АТ1-блокаторов, связанные с блокадой АТ1-рецепторов и косвенной стимуляцией АТ2-рецепторов Эффекты связанные с блокадой АТ1-рецепторов - Ослабление вазоконстрикции - Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и снижение гидравлического давления в почечных клубочках - Уменьшение секреции альдостерона - Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах - Уменьшение освобожденного антидиуретического гормона - Торможение или обратное развитие гипертрофии кардиомиоцитов - Торможение или обратное развитие кардиомиофиброза Эффекты связанные с блокадой АТ2-рецепторов - Вазодилатация -Вазодилатация афферентных артериол, увеличение эффектного почечного плазмотока - Натрийуретическое действие - Дифференцировка и рост эмбриональных клеток -Стимуляция апоптоза - Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток - Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы - Уменьшение высвобождения эндотелина-1 - Другие антипролиферативные эффекты - Уменьшение секреции кортизола в ответ - Регенерация тканей нейронов и других на АКТГ клеток - Уменьшение высвобождения норадрена- - Активация кининогена (увеличение бралина из окончаний постганглионарных дикинина) симпатических нервов - Торможение активности центрального - Высвобождение оксида азота, простацик- 338 Эффекты связанные с блокадой АТ1-рецепторов звена симпатической нервной системы Эффекты связанные с блокадой АТ2-рецепторов лина и эндотелиального фактора гиперполяризации - Уменьшение образования супероксиданиона - Повышение тонуса блуждающего нерва - Уменьшение синтеза ангитензиногена в печени - Увеличение синтаза ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и повышение уровней ангиотензина II, III, IV По химическому строению блокаторы рецепторов АТII относятся к 4 группам: бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан); небифениловые тетразолы (телмисартан); небифениловые нететразолы (эпросартан); негетероциклические производные (валсартан). Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан). Фармакологически блокаторы рецепторов АТ1, различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ1, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТI в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом. Антагонисты рецепторов АТI блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТI – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТI они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТI оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе. Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТI сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов. Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуслав339 ливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов. Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТI, в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТI. У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТI поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТI проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Лозартан выделяется среди АТI блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие. Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТI от эффектов ИАПФ : более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие); усиление влияния АТ II на рецепторы АТ2, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты; более мягкое влияние на почечную гемодинамику; отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы. Фармакокинетика Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТI характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным. Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 17. Первые блокаторы АТI характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%); новые ЛС отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50-80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация Тмакс. достигается через 2 часа; при длительном регулярном применении стационарная концентрация устанавливается через 5-7 дней. 340 Таблица 17 Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI ЛС БиодосТмакс. тупность, % ч. Валсартан 23 2-4 Ирберсартан 60-80 1,5-2 Т½ ч. 6-7 11-15 Кандесартан 42 4 9 Лозартан 33 1,2 6-7 42-58 13 0,5-1 1,2 24 5-9 Талмисартан Эпросартан Метаболизм Экскреция % в печени Печеночная Почечная 20% 70 30 20% с участием > 75 20 цитохрома Р и 50 100% с участием 68 33 цитохрома Р и 50 с участием 65 35 цитохрома Р и 50 12% > 98 1 10% 70 30 Объем распределения блокаторов рецепторов АТI различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение. Все блокаторы рецепторов АТI характеризуются большим Т ½ периодом полувыведения – от 9 до 24 часов. Их фармакодинамический Т ½ превышает фармакокинетический Т ½, так как на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям, кратность приема блокаторов рецепторов АТI составляет 1 раз в сутки. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности, максимальной концентрации лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение билиарной экскреции их. Поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с легкой или средне-тяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования блокаторов рецепторов АТI не требуется. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, удвоение максимальной плазменной концентрации, увеличение Т ½. Дозы у пожилых не снижают, они подбираются индивидуально. В основополагающем исследовании LIFE у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка гипотензивная терапия на основе лозартана в сравнении с терапией на основе атенолола, при одинаковой степени снижения артериального давления, снизила на 13% частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сердечнососудистых причин. Основной вклад в этот результат в дело снижения частоты первого инсульта на 25% в группе лозартана в сравнении с группой атенолола. В контролируемых исследованиях показано, что такие блокаторы АТ1, как валсартан, ирберсартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ1 - рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и ан341 тагонистами кальция длительного действия, а также превосходят бетаадреноблокаторы (атенолол). Данные ряда завершенных исследований CALM, JDNT, RENAAL и ABCD-2V дают основание считать, что такие антагонисты АТ1 – рецепторов, как ирберсартан, валсартан, кандесартан и лозартан могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа II. В настоящее время можно считать доказанным как связь между АГ и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для успешной профилактики. Как явные инсульты, так и повторные мелкие нарушения мозгового кровообращения без очевидной очаговой симптоматики являются ведущими причинами деменции сосудистого генеза. Метаанализ показал, что антагонисты АТ1 – рецепторов на 24,4% превосходят другие классы антигипертензивных препаратов по профилактике первичного инсульта. Исследование MOSES продемонстрировало преимущество эпросартана в 25% перед антагонистом кальция, нитрендипином в отношении профилактики повторных инсультов. В этом же исследовании показан протективный эффект эпросартана в отношении деменции. В то же время, имеется очевидная связь между наличием АГ и состоянием когнитивной функции у пациентов, не имеющих инсульта или ТИА в анамнезе, включая молодых лиц. Исследование OSCAR показало, что терапия эпросартаном (теветеном) у пациентов с артериальной гипертензией старше 50 лет в течение 6 месяцев приводит к улучшению когнитивной функции на фоне значительного снижения систолического АД. Учитывая высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость этих ЛС, ВОЗ включила антагонисты АТ1 – рецепторов в число ЛС первого ряда лечения больных с АГ. Таким образом, учитывая уникальный спектр эффектов антагонистов АТ1 – рецепторов и превосходную переносимость, а также патогенетически обоснованную необходимость фармакологической коррекции нарушений в ренин-ангиотензиновой системе, назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II является залогом успешного лечения АГ у разных категорий больных, независимо от пола, возраста, расы, а также сопутствующих заболеваний и клинических состояний, таких как: сахарный диабет; метаболический синдром; болезни почек; микроальбуминурия; почечная недостаточность; инфаркт миокарда в анамнезе; фибрилляция пресердий (параксизмальная форма/профилактика); инсульт в анамнезе; систолическая дисфункция левого желудочка; обструктивные заболевания легких. 342 Побочные эффекты Следует сказать, что отмечается очень низкая частота побочных эффектов от применения блокаторов рецепторов АТ1. блокаторы рецепторов АТ1 не влияют на метаболизм кининов и поэтому значительно реже, чем ИАПФ, вызывают кашель (1-4,6%). Частота развития ангионевротического отека, появление сыпи не превышает 1%. Эффект «первой дозы» (постуральная гипотония) не превышает 1%. ЛС не вызывают клинически значимой гиперкалиемии (менее 1,5%), не влияет на метаболизм липидов и углеводов. Синдром отмены у блокаторов рецепторов АТ1 не отмечен. Противопоказания: гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ1; артериальная гипотония; гиперкалиемия; дегидратация; стеноз почечных артерий; беременность и кормление грудью; детский возраст. Взаимодействия С целью потенцирования гипотензивного эффекта выпускаются следующие комбинированные формы блокаторов АТ1 – рецепторов и гидрохлортиазида: Лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Гизаар). Ирберсартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Апровель). Эпросартан 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Теветен плюс). Телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Микардис плюс). Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Атаканд плюс). Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Блопресс). Валсартан 80 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Диован). Кроме того, сочетание алкоголя и лозартана, валсартана, эпросартана приводит к усилению гипотензивного эффекта. НПВС, эстрогены, симпатомиметики ослабляют гипотензивный эффект блокаторов АТ1 – рецепторов. Применение калийсберегающих диуретиков приводит к развитию гиперкалиемии. Совместное назначение валсартана, телмисартана и варфарина способствует уменьшению максимальной концентрации препаратов в крови и увеличению протромбинового времени. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Для лечения АГ в настоящее время используются агонисты имидазолиновых J1 – рецепторов – новый класс гипотензивных средств центрального действия, включающих в настоящее время два близких по своим фармакодинамическим эффектам лекарственных средств: моксонидин и релманидин. Механизм действия Активация имидозолиновых рецепторов в ЦНС приводит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению сосудистого тонуса. 343 Селективные агонисты J1 – рецепторов уменьшают ОПСС и снижают АД за счет подавления симпатической активности; при этом сердечной выброс и ЧСС не изменяются, а также отсутствует влияние на почечный кровоток. Кроме того, они угнетают ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и не вызывают задержки жидкости в организме. В отличие от 2 – адреномиметиков, агонисты имидазолиновых J1 – рецепторов дают клинически благоприятный метаболический эффект: уменьшают гипергликемию и инсулинорезистентность, усиливают липолиз, что имеет клиническое значение при лечении метаболического синдрома. Моксонидин и рилменидин – высокоэффективные антигипертензивные средства, имеющие лучшую по сравнению с агонистами α2-адренорецепторов (клонидин, метиодопа) переносимость. Полезны их дополнительны фармакодинамические эффекты, связанные со стимуляцией ј1-имидозолиновых рецепторов на мембранах клеток почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и коротидных клубочкой. Эти дополнительные фармакологические эффекты делают указанные препараты полезными при лечении пациентов с АГ в сочетании с ожирением и/или сахарным диабетом 2-го типа. В исследовании ALMAZ (2006) были получены свидетельства того, что моксонидин может оказывать влияние на чувствительность к инсулину у больных АГ с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом, а снижение АД на фоне приема моксонидина обусловлено преимущественно подавлением избыточной активности симпатической нервной системы. Моксонидин повышает чувствительность к инсулину, мышца начинает потреблять больше глюкозы. Исследование CAMUS показало, что моксонидин не только нормализовал АД, но и способствовал достоверному снижению веса уже после 8 недель терапии. Это ЛС улучшает эндотелиальную функцию, что важно в лечении АГ и позволяет влиять на уровень лептина-гормона, вырабатываемого адипоцитами. При взаимодействии лептина с нейромедиаторами в гипоталамусе может представлять собой еще один механизм зависимости между приростом массы тела, повышенной симпатической активностью и артериальной гипертензией. Таким образом, снижение АД на фоне терапии моксонидином обусловлено преимущественно подавлением избыточной активности симпатической нервной системы, снижением массы тела, а также улучшением чувствительности тканей к инсулину, что может способствовать профилактике сахарного диабета и препятствовать развитию сердечно-сосудистых и почечных осложнений этого заболевания, ухудшающих прогноз больных. Фармакокинетика Моксонидин обладает высокой биодоступностью (78%). Пик концентрации моксонидина после перорального приема наступает через 30 минут. Время максимального наступления эффекта составляет 3 часа, продолжительность эффекта - 24 часа. Препарат метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения моксонидина составляет 2-3 часа, увеличивается при хронической почечной недостаточности, что 344 требует снижения дозы препарата у данной группы пациентов. У пожилых больных снижения дозы препарата не требуется. Место в терапии. Это ЛС может быть альтернативой для лечения АГ у больных с ожирением, а также – метаболическим синдромом. Побочные эффекты Моксонидин и рилменидин имеют хорошую переносимость. В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами моксонидина были сухость во рту, головная боль и слабость, которые наблюдались у 2% больных. Сухость во рту, сонливость и другие побочные эффекты при лечении рилменидином в дозе 1 мг/сут встречаются с такой частотой, как и при назначении плацебо. Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не сопровождается развитием синдрома отмены и рикошетной АГ. Ни моксонидин, ни рилменидин не оказывают влияния на технические функции и не нарушают внимание при вождении автомашины. По сравнению с агонистами α2-адренорецепторов они значительно реже вызывают импотенцию у мужчин. Противопоказания: синдром слабости синусового узла; А-В блокада II-III степени; брадикардия 50 уд/мин; тяжелые нарушения ритма сердца; выраженная сердечная недостаточность (ФК IV); нестабильная стенокардия; тяжелые заболевания печени; выраженные нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин, или уровень креатинина сыворотки более 1,8 мг/дл); глаукома; беременность, кормление грудью; болезнь Паркинсона, депрессивные состояния; ангионевротический отек. Взаимодействия Агонисты J1 – рецепторов усугубляют ЧСС и вызывают удлинение А-В проводимости при сочетанном применении с -блокаторами и сердечными гликозидами. Результатом взаимодействия с алкоголем могут быть угнетение ЦНС и тяжелая гипотония, другие антигипертензивные лекарственные способы повышать гипотензивный эффект агонистов J1 – рецепторов. Усиливают эффект взаимно транквилизаторы, барбитураты и нейролептики. ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР РЕНИНА История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 345 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина. В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений. Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики. Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА. Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 346 лет не выявлено. В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001) Фармакокинетика При приеме внутрь алисикрена биодоступность препарата составляет 2,6%, связь с белками – 47-51%, а в неизменном продолжительность периода полувыведения препарата в плазме крови – 40 часов, позволяющая рассчитывать то, что длительность его антигипертензивного действия может превышать 24 часа. При этом не происходит кумуляции препарата в организме и равновесия концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при приеме 1 раз в сутки. Выводится кишечником (91%) в неизменном виде. Применяется в дозе 150 мг/сут., при необходимости увеличение дозы через 2 недели до 300 мг 1 раз/сут. Показанием для назначения алискирена является АГ. Противопоказания: гиперчувствительность; тяжелая ХПН; нефротический синдром; реноваскулярная гипертензия; программный гемодиализ; тяжелая печеночная недостаточность; возраст до 18 лет; беременные. Побочные эффекты: диарея; кожная сыпь; ангионевротический отек; Предостережения: двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; трансплантация почки; сахарный диабет; снижение ОЦК; гипонатриемия; гиперкалиемия. Передозировка может вызвать выраженное снижение АД. Взаимодействие Вероятность взаимодействия с другими ЛС низкая. Не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, 347 амлодипина. С осторожностью надо назначать вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками. Алискирен хорошо комбинируется с антигипертензивными препаратами других классов – БРА, иАПФ, АК, β-АБ, диуретики, причем эффекты препаратов взаимно усиливаются. У пациентов сахарным диабетом при приеме алискирена в комбинации с иАПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5,5%). Литература 1. Бертрам Г. Катуунг // Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. – Т.1 // Перевод с англ.. – М. – СПS: Бином – Невский диалект, 1998. – 612с. 2. Гарганеева А.А. Применение антагонистов кальция у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в условиях амбулаторной практики // Труды XVI Российского нац. Конгресса «Человек и лекарство». – Т.2. М., 2009. – С.29-44. 3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Рекомендации. – Минск. – 2006. – 32с. 4. Документ о соглашении экспертов по блокаторам -адренергических рецепторов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. - №4. – С.99-126. 5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Современное применение блокаторов. – «Кардиология». – 2001. - №3. – С. 90-102. 6. Кондри А.О. // Рациональный выбор ингибитора АПФ с позицией нефропротекции. – Репринт. – 2004. - №4. – С.3-6. 7. Лазебник Л.Б., Комисаренко И.А., Преображенская И.Н. // адреноблокаторы в гериатрической практике. – «РМЖ». – 2005. - №16. – С.782-787. 8. Маколкин В.И. // Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина. Русский медицинский журнал. – 2004. - №5. – С.347-350. 9. Метелица В.И. // Жизненно важные антигипертензивные лекарственные средства. «Кардиология». – 1995. - №7. – С.69-84. 10. Мостбауер Г.В. Дигидропиридиновые антагонисты кальцияантигипертензивные препараты первой линии // Therapie. - №3. –М., 2010. – С.21-25. 11. Мухин Н.А., Фомин В.В. Активность ренина плазмы – фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена // Consilium Medicum. - №7. – М., 2010. – С.3-7. 12. Поливодова С.Н., Черенок А.А., Рекалов Д.Г. // Антагонисты рецепторов ангиотензина II. – Клинические аспекты применения // Мистецтво лiкувания. – 2006. - №5. – С.347-350. 13. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации. – М. – 2004. – 20с. 14. Пырочкин В.М., Мирончик Е.В. Роль и место норваска в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости: новые данные доказательной медицины. – «Медицинские новости». - №9. – 2006. – С.65-69. 348 15. Седьмой доклад объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) – JNC (J HK – VII). – «Кардиология». - №7. – 2003. – С.8791. 16. Сидоренко Б.А. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии. – «Кардиология». – 1998. - №2. – С.84-96. 17. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Основы клинической фармакологии. Часть 1 // Кардиология. - №1. – М., 2003. – С.90-96. 18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Современная классификация антагонистов кальция. – «Кардиология». - №3. – 1997. – С.96-99. 19. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. // Блокатор АТ1 – ангиотензиновых рецепторов Лозартан. Часть 1. Основы клинической фармакологии. – «Кардиология». – 2003. - №1. – С.90-97. 20. Сиренко Ю. // Диагностика, профилактика и лечение артериальной гипертензии. – «Лiкi Украiни». – 2004. - №1. – С.6-9. 21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-адреноблокаторы в лечении ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. – «Здравоохранение». – 2000. - №16. – С.782-787. 22. Ушкалова Е.А. // Фармакологические свойства амлодипина – антагониста кальция последнего поколения. – Фарматека. - №14. – 2004. – С.4658. 23. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. – М., 2010. – С.938. 24. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний // ЗАО «Издательство и литература», 2005. – 971с. 25. Чазова И.Е., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. – Москва. – 2004. – 47с. 26. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваев М.А. Прямой ингибитор ренина алискирен – инновационная стратегия антигипертензивной терапии // Consilium Medicum. - №1. – М. , 2009. – С.3-7. 27. A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Влияние моксонидина на симпатическую нервную систему, артериальное давление, активность ренина плазмы, альдостерон плазмы, лептин и метаболический профиль препарата у больных артериальной гипертонией и с ожирением // Обзоры клинической кардиологии. - №7. – 2006. – С.48-59. 28. Epstein M. Новый блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина лерканидипин // Consilium Medicum. - №1. – Т.2. – М., 2009. – С.66-75. 29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin. Curr Hypertens Rep. – 2004. - №4. – S.II9-25. 30. Rupp H., Jacob R. et al. // Обзоры клинической кардиологии. – 2006. – №8. – С.2-41. 349 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Введение. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XX века. В течение многих лет они являются ведущей причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в Беларуси, составляя 56% от общей смертности. В 1772 г. W. Heberden впервые описал синдром, при котором у пациента обычно при физической нагрузке появляется чувство сдавления, дискомфорта в грудной клетке. Он назвал этот синдром грудной жабой (angina pectoris).Однако W. Heberden не распознал, что описанный им симптомокомплекс связан с заболеванием сердца, но когда это было доказано, то этот синдром стал более известен как стенокардия. Стенокардия – клинический синдром, проявляющийся чувством стеснения или болью в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область. Боль провоцируется физической нагрузкой (ФН), выходом на холод, обильным приемом пищи, эмоциональным стрессом, проходит в покое, устраняется приемом нитроглицерина в течение нескольких секунд или минут. Развитие приступа стенокардии обусловлено преходящей ишемией миокарда, вследствие несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Морфологическим субстратом стенокардии практически всегда являются атеросклеротические сужения коронарных артерий. Стенокардия появляется во время ФН или стрессовых ситуаций, при наличии сужения просвета коронарной артерии не менее чем на 50-70%. Чем больше степень стеноза коронарных артерий, тем тяжелее, как правило, стенокардия. Тяжесть стенокардии зависит также от локализации и протяженности стенозов, их количества и числа пораженных артерий. Степень стеноза, особенно эксцентрического, может изменяться в зависимости от изменения тонуса гладких мышц в области атеросклеротической бляшки, что проявляется в изменениях переносимости ФН. В редких случаях стенокардия может развиваться при отсутствии видимого стеноза в коронарных артериях, но в таких случаях почти всегда имеют место ангиоспазм или нарушения функции эндотелия коронарных сосудов. Стенокардия может возникать при других заболеваниях сердца: аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, а также при тяжелой артериальной гипертензии (АГ). Боль в грудной клетке, подобная стенокардии, может возникать не только при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), но и при болезнях легких, пищевода, костно-мышечного и нервного аппарата грудной клетки. В редких случаях боль в груди иррадиирует из брюшной полости. Эпидемиология ИБС в течение многих лет является главной причиной смертности на350 селения во многих экономически развитых странах. В настоящее время ССЗ играют решающую роль в эволюции общей смертности в странах СНГ. Смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила в 2002 г 56% смертности от всех причин. В Республике Беларусь в 2006 году показатель смертности от БСК составил 55,6% в структуре общей смертности населения. Из них около половины приходится на смертность от ИБС. Одновременно в странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ИБС, резко отличаясь от ситуации в России, где, напротив, наблюдается рост этого показателя. Одним из основных проявлений ИБС является стенокардия напряжения. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин — в 56,5%. Однако, ИБС может дебютировать остро возникновением инфаркта миокарда (ИМ) или даже внезапной смерти (ВС), но нередко она сразу переходит в хроническую форму. Смертность больных СС составляет около 2% в год, у 2-3% больных ежегодно возникает нефатальный ИМ. Больные с диагнозом СС умирают от ИБС в 2 раза чаще, чем лица, не имеющие этого заболевания. Данные ГНИЦ профилактической медицины свидетельствуют, что мужчины, страдающие стенокардией, в среднем живут на 8 лет меньше по сравнению с теми, у кого данная патология отсутствует. Необходимо учитывать, что в популяции только около 40-50% всех больных стенокардией знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 50-60% случаев заболевание остается нераспознанным. Факторы риска. Атеросклероз коронарных артерий, клиническим проявлением которого является стенокардия, – многофакторное заболевание. Вероятность развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии таких факторов риска (ФР) как мужской пол, пожилой возраст, дислипопротеидемия (ДЛП), АГ, курение, сахарный диабет (СД), нарушение тромбообразования, низкая физическая активность (НФА), избыточная масса тела (ИМТ), злоупотребление алкоголем. Важно отметить, что после появления у человека признаков ИБС или другого заболевания, связанного с атеросклерозом, ФР продолжают действовать, способствуя прогрессированию болезни и ухудшая прогноз; поэтому коррекция ФР у больного должна быть составной частью тактики лечения и профилактики. Большинство из перечисленных ФР связаны с образом жизни, одним из важнейших компонентов которого является питание. Эффект питания на развитие атеросклероза многообразно: изменение липидного спектра крови, влияние на процессы тромбообразования и т.д. Больным стенокардией, которые относятся к лицам с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф, важно рекомендовать диету, при которой следует потреблять в день менее 300 мг холестерина, более 30 г пищевой клетчатки и не более 5 г поваренной соли. Значение повышенного артериального давления (АД) как ФР сердечно351 сосудистых осложнений доказано многочисленными исследованиями. Значимость этого фактора еще более возрастает, если учесть, что, по результатам, полученным в ГНИЦ профилактической медицины, около 40% населения России страдают АГ, при этом 30-40% из них не знают о своем заболевании; всего десятая часть контролирует свое АД. Обнаружить этот ФР очень просто, а многие исследования убедительно показали, что путем активной диагностики и регулярного лечения АГ можно существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Крупные эпидемиологические работы доказали, что между повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина сыворотки крови (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и риском развития атеросклероза существует четкая положительная связь, тогда как с холестерином липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) эта связь негативная, иными словами, липопротеины высокой плотности (ЛВП) можно рассматривать как фактор антириска. В практической работе для выбора тактики лечения достаточно определения в крови концентраций ОХС, ХС ЛВП и триглицеридов (ТГ). Следует помнить, что коррекцию ДЛП у больных стенокардией следует проводить даже при небольших нарушениях в липидном спектре крови. Связь курения с развитием и прогрессированием атеросклероза хорошо известна. К сожалению, курение отличается высокой распространенностью среди мужчин – 60%. Наблюдается быстрый, угрожающий рост распространенности курения среди женщин, особенно молодых. Следует помнить, что совет врача прекратить курение иногда имеет решающее значение, и не стоит этим пренебрегать. СД (инсулин-зависимый – 1 типа, инсулин-независимый – 2 типа) повышает риск развития и прогрессирования атеросклероза, причем у женщин в большей степени, чем у мужчин. Относительный риск смерти даже у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) повышается на 30%, а у больных СД 2 типа на 80%. Для снижения риска сосудистых осложнений у больных СД необходима коррекция углеводного обмена и других присутствующих ФР, в первую очередь АГ и ДЛП. Ожирение часто сочетается с повышением риска развития АГ, гиперлипопротеидемией (ГЛП), СД, подагры. Особенно неблагоприятно ожирение по андроидному типу, когда жир откладывается на животе. Отношение объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) не должно быть >1,0 у мужчин и >0,85 у женщин. Для снижения массы тела (МТ) первостепенное значение имеют два компонента: низкокалорийная диета и повышение физической активности. У людей, ведущих малоподвижный образ жизни, ИБС встречается в 1,5-2,4 раза чаще, чем у физически активных. При выборе программы физических упражнений для больного необходимо учитывать их вид, частоту, продолжительность и интенсивность. В последние годы уделяется пристальное внимание изучению таких ФР развития ИБС и ее осложнений как психосоциальный стресс, воспаление (СРБ и др.), гомоцистеинемия, нарушения системы гемостаза (фибриноген и 352 др.), функции сосудистого эндотелия, повышенная частоты сердечных сокращений (ЧСС). Следует учитывать семейный анамнез ССЗ, развившихся по мужской линии до 55, по женской до 65 лет, состояния, провоцирующие и усугубляющие ишемию миокарда – заболевания щитовидной железы, анемия, хронические инфекции. У женщин развитию коронарной недостаточности могут способствовать преждевременная менопауза, прием контрацептивных гормональных препаратов и др. На практике врачам часто приходится иметь дело с пациентами, у которых присутствуют два и более ФР одновременно. Поэтому, даже если уровень каждого из них будет повышен умеренно, риск развития ССЗ у такого человека может быть высоким из-за сочетанного влияния этих ФР друг на друга. В связи с этим, оценивая риск развития ССЗ, следует учитывать все имеющиеся у данного пациента основные ФР и их вклад в формирование суммарного показателя. Клиническая картина Основные клинические признаки. Клинический диагноз стенокардии ставится на основании данных детального квалифицированного опроса больного и внимательного изучения анамнеза. Все другие методы исследования используют для подтверждения или исключения диагноза и уточнения тяжести заболевания – прогноза. При первичном осмотре, до получения результатов объективного обследования необходимо тщательно оценить жалобы больного (таблица 1). Болевые ощущения в груди можно классифицировать в зависимости от локализации, провоцирующих и купирующих факторов: типичная стенокардия, вероятная (атипичная) стенокардия, кардиалгия (некоронарогенная боль в груди). Таблица 1 Клиническая классификация болей в грудной клетке (Рекомендации ACC/AHA, 2003) Типичная стенокардия 1. Загрудинная боль или дискомфорт характерного качества и продолжительности 2. Возникает при физической нагрузке или эмоциональном стрессе 3. Проходит в покое или после приема нитроглицерина Атипичная стенокардия Два из вышеперечисленных признаков Несердечная боль Один или ни одного из вышеперечисленных признаков Для постановки правильного диагноза (стенокардии) наиболее важны следующие 4 признака. 1. Локализация боли. Типичная локализация стеснения и боли за грудиной. Однако иногда боль начинается с места иррадиации и лишь потом распространяется на грудину или остается в месте ее возникновения. 2. Связь с физической нагрузкой. В большинстве случаев стенокардия раз353 вивается при увеличении потребности миокарда в кислороде во время физической нагрузки. У некоторых больных стенокардия развивается в покое, под влиянием эмоций, холода, после обильной еды. Нередко появление приступов стенокардии в покое является признаком перехода стенокардии в нестабильную форму. 3. Характер ощущений. Типичный характер ощущений - давящий и сжимающий. Однако следует учесть, что интенсивность симптомов может заметно варьировать: от легкого дискомфорта до сильной боли и сопровождаться одышкой, слабостью, головокружением, холодным потом. 4. Продолжительность. Обычно чувство сдавления, боль длиться не менее 1 минуты и не более 15 минут, спровоцированные физической нагрузкой, самостоятельно проходят в покое через 2–4 мин, но после тяжелой работы эти ощущения могут продолжаться, постепенно стихая, до 10 мин. Боль, вызванная эмоциональным напряжением, обычно проходит медленнее. Важно отметить, что под влиянием таблетки нитроглицерина (0,0005 г), принятой под язык, боль купируется через 1,5–2 мин. При атипичной стенокардии из трех основных характеристик (всех признаков боли, связи с ФН, облегчающих боль факторов) присутствую две из них. При некоронарогенной боли в груди имеет место только одна из трех характеристик или они вообще отсутствуют. Физикальное обследование. При осмотре больного необходимо обнаружить признаки нарушения липидного обмена: ксантомы, ксантелазмы, краевое помутнение роговицы в виде «старческой дуги», и стенозирующего поражения магистральных артерий — сонных, подключичных и др. Во время ФН, иногда в покое, при аускультации могут прослушиваться 3-й или 4-й сердечные тоны, а также систолический шум на верхушке сердца как признак ишемической дисфункции папиллярных мышц и митральной регургитации. При объективном исследовании у больных стенокардией может выявляться расширение границ относительной сердечной тупости влево на 1,5–2 см и более, приглушенность сердечных тонов, нередко повышенное АД, иногда ослабленная пульсация общей сонной и периферических артерий. Патологическая пульсация в предсердной области указывает на наличие аневризмы сердца. Лабораторные исследования. Минимальный перечень биохимических показателей при первичном обследовании больного с подозрением на ИБС и стенокардию включает определение содержания в крови: ОХС; ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ, гемоглобина, глюкозы, АСТ, АЛТ. Инструментальная диагностика К основным инструментальным методам диагностики СС относятся электрокардиография (ЭКГ), велоэргометрия (ВЭМ), эхокардиография (ЭхоКГ), коронарная ангиография (КАГ); используются также перфузионная сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная томография миокарда. Лечение. 354 Цели и тактика лечения Лечение стенокардии преследует две основные цели. Первая – улучшить прогноз и предупредить возникновение ИМ или ВС, и, соответственно, увеличить продолжительность жизни. Вторая – уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии для улучшения качества жизни. Приоритет принадлежит терапии, направленной на снижение риска осложнений и смерти. Поэтому, если различные терапевтические стратегии равно эффективны в облегчении симптомов болезни, следует предпочесть лечение с доказанным или очень вероятным преимуществом в улучшении прогноза в плане профилактики осложнений и смерти. Выбор метода лечения зависит от клинической реакции на первоначальную медикаментозную терапию, хотя некоторые пациенты сразу предпочитают и настаивают на коронарной реваскуляризации – ТКА, КШ. В процессе выбора необходимо учитывать мнение больного, а также соотношение цены и эффективности предлагаемого лечения. Общие принципы лечения стенокардии могут быть выражены в виде следующей схемы: Тактика лечения ABCDE А. Aspirin and antianginal Аспирин и антиангинальный препарат В. Beta-bloker and Blood pressure Бетаблокаторы и контроль АД С. Cholesterol and Cigarette smoking Статины и прекращение курения D. Diet and Diabetes Диета и нормализация углеводного обмена C. Education and Exercise Обучение и регулярные нагрузки Основные аспекты немедикаментозного лечения стенокардии Информирование и обучение пациента. Индивидуальные рекомендации по допустимой физической активности. Индивидуальные рекомендации по питанию. Рекомендации курильщикам отказаться от курения; при необходимости назначение специального лечения. Лекарственные препараты, используемые для лечения стенокардии Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией, рекомендуются всем больным с диагнозом стенокардии при отсутствии противопоказаний. Антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель). Обязательными средствами лечения СС являются антитромбоцитарные препараты (антиагреганты), из которых наиболее часто используют ацетилсалициловую кислоту (АСК) (таблица 2). 355 Таблица 2 Антитромбоцитарные препараты Действующее Препарат Обычная дозировка при вещество стенокардии АСК, в т. ч.: "Аспирин", "Ацетилсалициловая кислота" 75-150 мг/сут - покрытая кишечнорас- "Аспирин кардио", творимой оболочкой "Тромбо АСС" 75-150 мг/сут - АСК + гидроксид магния 75-150 мг/сут "Кардиомагнил" Клопидогрель 75 мг/сут "Плавикс" Примечание: оригинальный препарат выделен жирным шрифтом. Фармакодинамика. Из механизмов действия АСК на гемостаз основное значение придают ее способности селективно и необратимо модифицировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах практически прекращается образование тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосудосуживающее действие, а в клетках эндотелия уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов и оказывающего сосудорасширяющее действие. Образование тромбоксана А2 угнетается на весь период жизни тромбоцита (7-10 суток). Фармакокинетика. АСК быстро (за 5-16 минут) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30-40 минут. Большая часть препарата всасывается в тонкой кишке и достаточно быстро подвергается пресистемному гидролизу эстеразами, содержащимися в слизистой оболочке кишечника, плазме крови, эритроцитах и печени. Однако антитромбоцитарное действие АСК мало зависит от системной биодоступности. При использовании низких доз ацетилсалициловой кислоты антитромбоцитарное действие нарастает медленно; для максимального эффекта необходимы повторные приемы препарата. Однократный прием как минимум 100 мг АСК способен полностью подавить образование тромбоксана А2 в тромбоцитах. Длительный регулярный прием АСК больными стенокардией, особенно перенесшими ИМ, снижает риск развития повторного ИМ в среднем на 30%. Отмечена высокая эффективность как средних (325 мг), так и малых доз (75-100 мг) АСК. Для быстрого начала действия у больных, ранее не принимавших АСК, необходимо разжевать и проглотить таблетку, содержащую 160-325 мг лекарственного вещества, не покрытую кишечно-растворимой оболочкой. 356 Внутривенное введение не имеет преимуществ и оправдано при невозможности применять препараты внутрь. Для длительного приема внутрь могут использоваться формы, покрытые и непокрытые кишечно-растворимой оболочкой. Рекомендуемая доза составляет 75-160 мг 1 раз в сутки; по отдельным показаниям возможно назначение более низких или высоких доз. У 5-40% больных угнетение агрегации тромбоцитов под действием АСК может быть маловыраженным (резистентность к АСК). Побочные действия: Частые: желудочно-кишечные расстройства, кровотечения (тяжелые 12%, внутричерепные не более 0,5%). Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и почек, синдром Рейе у детей. Противопоказания и предостережения: аллергия к салицилатам, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность. Длительное применение антиагрегантов оправдано у всех больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данного ряда – язвенной болезни желудка, болезней системы крови, гиперчувствительности и др. Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) выражены меньше у лиц, получающих АСК в низких дозах. Дополнительную безопасность обеспечивают препараты АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, кроме того разработана новая группа препаратов АСК с антацидами (гидроксид магния), хотя доказательства этому отсутствуют. Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, больным, принимающим АСК в дозах 75-150 мг/сут, не рекомендуется. При необходимости приема нестероидных противовоспалительных препаратов отменять АСК не следует. В этих случаях предпочтительнее применять селективные иЦОГ-2. При невозможности приема АСК, в качестве альтернативы может быть назначен клопидогрель, как средство с доказанными эффективностью и безопасностью. Основным фармакологическим эффектом плавикса является ингибирование агрегации тромбоцитов. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Кроме этого клопидогрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. При этом, клопидогрель не влияет на активность фосфодиэстеразы. В результате своего фармакологического действия плавикс необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Начало действия зависит от дозы 357 торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы клопидогрель. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. Средний уровень торможения агрегации под действием дозы 75 мг составляет 40-60%. После приема внутрь плавикса в дозе 75 мг клопидогрель быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, являясь неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрель в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема. Фармакокинетика основного метаболита показала линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150 мг. Клопидогрель и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови. Выведение из организма почками (50%) и калом (46%) в течение 120 часов после приема. Режим дозирования плавикса: взрослым назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи. Побочные действия плавикса: Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (1,99%), геморрагический инсульт (0,35%). Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0,68%), диарея (4,46%). Дерматологические реакции: кожная сыпь (4,2%). Противопоказания к приему плавикса: – повышенная чувствительность к компонентам препарата; – острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии). Клинических исследований безопасности применения плавикса при беременности не проводилось. Поэтому при беременности плавикс назначается только в случае крайней необходимости. При необходимости назначения плавикса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Данных о выделении клопидогреля и его метаболитов с грудным молоком у человека нет. Особые указания. С осторожностью назначают плавикс при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции. С осторожностью назначают плавикс больным с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Контроль лабораторных показателей. При появлении симптомов 358 чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени. При разовом приеме внутрь плавикса в дозе 600 мг (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам в 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Время кровотечения было удлинено в 1,7 раз, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут.). Лекарственное взаимодействие. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой отмечается потенцирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Безопасность длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и плавикса еще не установлена. При одновременном применении с гепарином по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, плавикс не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия плавикса на агрегацию тромбоцитов. Безопасность совместного применения плавикса и варфарина до настоящего времени не установлена. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение. Назначение нестероидных противовоспалительных средств совместно с клопидогрелем требует осторожности. Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении плавикса совместно с атенололом и нифедипином. Фармакодинамическая активность плавикса осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с плавиксом. Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции плавикса. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности. Бета-адреноблокаторы. Всем больным, страдающим ИБС, показаны липофильные кардиоселективные БАБ (бисопролол, бетаксолол, меторолол и т.д.). У лиц старше 65 лет разрешается применение БАБ с вазоделятирующими свойствами (карведилол, небивалол). Более детально схему назначения ББ см. в разделе «Антиангинальная терапия». К новым группам антиангинальных средств относят блокаторы калиевых каналов (никорандил), блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин – «кораксан»), ранолазин. Ивабрадин избирательно и селективно ингибирует If-каналы синусового узла, вызывая урежение ритма (без угнетения сократимости миокарда) и, вследствие этого, уменьшает проявления стенокардии. Механизм действия ивабрадина заключается в специфическом селективном 359 ингибировании If-каналов, что стабилизирует спонтанную деполяризацию синусового узла во время диастолы и способствует нормализации частоты сердечных сокращений. Воздействие ивабрадина на миокард строго специфично – исключительно на синусовый узел без воздействия на сократительную способность миокарда, реполяризацию желудочков сердца и время проведения импульса по внутрижелудочковым, предсердно-желудочковым и внутрипредсердным проводящим путям. Однако действующее вещество препарата взаимодействует и с подобными If- каналам сердца каналами сетчатки глаз Ih, которые принимают участие в развитии временного изменения зрительного восприятия благодаря реактивным изменениям в сетчатке в ответ на яркие световые стимулы. В случае быстрой смены яркости (триггерный фактор) может наблюдаться частичное подавление ивабрадином Ih-каналов, что провоцирует фотопсию – феномен нарушения световосприятия. Для этого феномена характерны транзиторные изменения яркости, которые наблюдаются в ограниченной зоне зрительного поля. Главным фармакологическим преимуществом ивабрадина считается его дозозависимая возможность уменьшать частоту сердечных сокращений. Был проведен анализ зависимости дозы препарата и величины урежения частоты сердечных сокращений в условиях постепенного повышения дозировки ивабрадина до 40 мг/сутки. Анализ выявил тенденцию к достижению уровня плато в виде отсутствия увеличения терапевтической эффективности ивабрадина, что значительно уменьшает риск возникновения плохо переносимой, выраженной брадикардии в пределах 40 ударов в минуту и меньше. Снижение частоты сердечных сокращений при приеме ивабрадина в рекомендуемых дозировках составляет около 10 ударов в минуту при физической нагрузке или в состоянии покоя. Вследствие воздействия ивабрадина на частоту сердечных сокращений наблюдается уменьшение потребности миоцитов в кислороде, а так же снижение нагрузки на миокард. Ивабрадин не потенцирует отрицательный инотропный эффект (не нарушает сократимость миокарда), не влияет на процесс реполяризации желудочков и на внутрисердечную проводимость миокарда. В результате клинических электрофизиологических испытаний не было обнаружено воздействия ивабрадина на скоррегированные терапией интервалы QT или время проводимости импульсов по внутрижелудочковым и предсердно-желудочковым проводящим путям. Специальные клинические исследования, в которых приняли участие больше 100 больных с фракцией выброса левого желудочка при его дисфункции около 30-45% выявили, что препарат не имеет негативного воздействия на сократимость сердца. Противоишемическое и антиангинальное действие ивабрадина продемонстрирована в 4 исследованиях с высокой степенью доказательности (слепые рандомизированные испытания): 2 исследованиях по изучению сравнительных показателей с амлодипином и атенололом и 2 исследованиях с применением плацебо. Исследования проведены на 3222 больных, страдающих стабильной хронической стенокардией, 2168 пациента 360 из которых получали ивабрадин. Эти исследования показали, что прием ивабрадина в дозировке 10 мг/сутки уже через 3-4 недели лечения положительно влиял на все показатели нагрузочных проб. Эффективность препарата подтверждена и для дозировки 15 мг/сутки. В указанных исследованиях эффективность дозировок препарата в 10 и 15 мг/сутки наблюдалась по отношению ко всем параметрам нагрузочных проб: время до лимитирующего приступа стенокардии, общая длительность физической нагрузки, время до появления на электрокардиографии депрессии сегмента ST ниже изолинии на 1 мм, время до начала приступа стенокардии. Обнаружено, что препарат примерно на 70% снижает вероятность развития приступов стенокардии. При приеме ивабрадина в дозировке 10 мг/сутки на протяжении 30 дней лечения произошло увеличение времени выполняемой физической нагрузки на 60 секунд, а продолжение лечения в дозировке 15 мг/сутки увеличило этот параметр на 25 секунд. В этом клиническом испытании антиишемическое и антиангинальное действие препарата проводилось и для больных геронтологического профиля (более 65 лет) - снижения эффективности не обнаружено. В сравнительном испытании с атенололом установлен дополнительный положительный эффект препарата при повышении дозировки с 10 до 15 мг/сутки. Применение режима дозирования с разделением суточной дозы ивабрадина на 2 приема позволил обеспечить одинаковую для всех часов суток эффективность в течение 24 часов. Исследования показали, что эффективность ивабрадина на фоне длительного лечения (3-4 месяца) полностью сохраняется. Признаки формирования фармакологической резистентности ивабрадина отсутствовали. Не наблюдались случаи синдрома отмены после прекращения приема ивабрадина. При приеме доз ивабрадина от 0,5 до 24 мг фармакокинетика является линейной. Вещество имеет высокие показатели водорастворимости (более 10 мг/мл). В человеческом организме главным биологически активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированное производное. Ивабрадин быстро высвобождается из лекарственной формы Кораксана после приема внутрь. Абсорбируется полностью и быстро из желудочно-кишечной системы. Максимальная плазменная концентрация действующего вещества достигается уже через 90 минут в случае его приема до употребления еды. Биодоступность препарата – около 40% из-за эффекта первого прохождения через печеночную ткань. Время всасывания ивабрадина повышается в случае приема препарата во время или после приема пищи примерно на 60 минут, при этом наблюдается увеличение плазменной концентрации с 20 до 30%. Кораксан рекомендуется принимать во время приема пищи для устранения колебаний межиндивидуальной вариабельности. Ивабрадин на 70% аффинизируется плазменными белками. Период полувыведения препарата – около 2 часов. AUC - 70-75%. Эффективный период полувыведения – примерно 11 часов. Почечный клиренс ивабрадина – примерно 70 мл/мин, общий – около 400 мл/мин. Элиминируется частично в неизмененном виде, преимущественно – в форме метаболи361 тов. Обнаружено, что скорость элиминации примерно одинакова при выведении пищеварительной системой и почками. С мочой элиминируется примерно 4% от принятой дозировки Кораксана. На кинетику ивабрадина не влияет наличие недостаточности почек с клиренсом креатинина 15-60 мл/мин. Показания к применению: Терапия стабильной стенокардии у больных с неизмененным синусовым ритмом сердца в случае наличия противопоказаний или непереносимости бета-адреноблокаторов. Способ применения: Лечение ивабрадином рекомендуется как альтернатива в случае наличия противопоказаний или непереносимости бета-адреноблокаторов у пациентов, имеющих стабильную стенокардию с неизмененным синусовым ритмом сердца. Принимать ивабрадин необходимо перорально, во время приема пищи. Суточную дозу разделяют на 2 приема: в утренние и вечерние часы. Средняя стартовая доза препарата – по 1 таблетке (5 мг) 2 раза в сутки. Доза может быть повышена в зависимости от терапевтического эффекта до 1 таблетки по 7,5 мг 2 раза в сутки через 3–4 недели употребления Кораксана. Более низкую дозировку подбирают в случае развития у больного признаков брадикардии (таких, как артериальная гипотензия, усталость, головокружение), а так же при урежении частоты сердечных сокращений меньше, чем 50 ударов в минуту. Если на фоне уменьшения дозы ивабрадина не произошло нормализации частоты сердечных сокращений, то Кораксан необходимо немедленно отменить. Использование препарата у пациентов возрастной категории старше 75 лет ограничено, поэтому терапию Кораксаном у таких больных начинают со стартовой дозировки ½ таблетки 5 мг (2,5 мг) 2 раза в сутки (суточная доза – 5 мг). Если состояние пациента стабильно, можно увеличить дозировку до стандартной. Обычный режим назначения применяется для пациентов с уровнем клиренса креатинина менее 15 мл/мин (при почечной недостаточности). Мало клинических данных о безопасности применения препарата у лиц с почечной недостаточностью при уровне клиренса креатинина более 15 мл/мин, поэтому у этой категории пациентов Кораксан применяют с осторожностью. Побочные действия: II-III стадии клинических испытаний кораксана осуществлялась при участии около 5000 пациентов, причем ивабрадин получали больше 2900 испытуемых. Выявлены следующие побочные действия. Орган зрения: наблюдались частые (более 1/10) случаи фотопсии (нарушения световосприятия), что описано как транзиторное изменение яркости в ограниченной области зрительного поля у 14,5% больных. Фотопсия провоцировалась резким изменением показателей освещенности и проявлялась преимущественно в первые 60 дней терапии Кораксаном с последующим повторением. Обычно явления фотопсии носили средней выраженности или 362 слабую интенсивность. Признаки фотопсии купировались по завершению лечения ивабрадином в преимущественном числе наблюдений (77,5%) или на фоне приема препарата. Лишь у 1% больных развитие фотопсии приводило к изменению привычного распорядка дня или явилось причиной отказа от приема препарата. Наблюдалась так же расплывчатость зрения с частотой более 1/100, но менее 1/10. Лабораторные параметры: повышение уровня креатинина сыворотки крови, эозинофилия, гиперурикемия (<1/100, >1/1000). Система пищеварения: запор, тошнота, диарея (<1/100, >1/1000). Сердечно-сосудистая система: в первые 2-3 месяца лечения у 3,3% больных появлялась выраженная брадикардия с параметрами 40 ударов в минуту и реже. Так же наблюдались желудочковая экстрасистолия и атриовентрикулярная блокада I степени (<1/10, >1/100 – частые побочные действия). Зарегистрированы наджелудочковая экстрасистолия и сердцебиение (с частотой <1/100, >1/1000 случаев). Другие: головокружение, головная боль (<1/10, >1/100), одышка, мышечные судороги, головокружение (<1/100, >1/1000). Головная боль чаще появлялась в первые месяцы лечения. Возможно, головокружение и головная боль связаны с урежением частоты сердечных сокращений. Состояния, которые развивались в ходе проведения клинических испытаний с одинаковой частотой и у пациентов, принимающих Кораксан и у тех, кто его не принимал: нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, синусовая аритмия, ухудшение течения стенокардии, инфаркт миокарда ишемия миокарда и желудочковая тахикардия. Вероятно, указанные состояния развивались не в ответ на прием препарата, а были связаны с основным заболеванием пациента. Противопоказания: • Тяжелая печеночная недостаточность с оценкой 9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью; • частота сердечных сокращений в покое до начала терапии менее 60 ударов в минуту; • выраженное снижение артериального давления (диастолическое артериальное давление менее 50 мм рт.ст., систолическое - менее 90 мм рт.ст.); • острый инфаркт миокарда; • синдром слабости синусового узла; • синоатриальная блокада; • имплантация искусственного водителя ритма; • атриовентрикулярная блокада III степени; • нестабильная стенокардия; • хроническая сердечная недостаточность (по классификации NYHA III и IV функционального класса), поскольку клинических данных применения у данной категории пациентов недостаточно; • повышенная чувствительность к действующему веществу Кораксана или любому другому вспомогательному компоненту препарата; • кардиогенный шок; 363 • комбинация с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (антимикотики азольного ряда – итроконазол, кетоконазол; ингибиторы ВИЧпротеаз - ритонавир, нелфинавир, макролидные противомикробные препараты – пероральный эритромицин, кларитромицин, телитромицин, джозамицин; а так же нефазодон). Беременность: На сегодняшний момент нет никаких сведений о применении ивабрадина (Кораксан) у беременных или кормящих матерей. Экспериментальные исследования на животных по изучению фертильных функций обнаружили тератогенные и эмбриотоксичные эффекты ивабрадина. У человеческих особей не установлен потенциальный риск воздействия на репродуктивную функцию. Экспериментальным путем установлено, что действующее вещество Кораксана выделяется с грудным молоком. Поэтому назначение Кораксана лактирующим и беременным пациенткам противопоказано. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Ивабрадин – слабый ингибитор CYP3A4; в гепатоцитах его метаболизм протекает с участием этого изофермента. Ивабрадин не влияет существенно на плазменное содержание препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Индукторы и ингибиторы этого фермента взаимодействуют с ивабрадином, что влияет на его фармакокинетические параметры и изменяет его метаболизм. Обнаружено, что индукторы CYP3A4 снижают, а ингибиторы - увеличивают плазменную концентрацию ивабрадина в крови, что может явиться триггером для появления выраженной брадикардии. Сочетание ивабрадина с кетоконазолом 200 мг/сутки, итроконазолом, джозамицином 2 г/сутки, таблетированным эритромицином, телитромицином, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и нелфинавиром приводят к увеличению средних показателей плазменной концентрации ивабрадина примерно в 7-8 раз, поэтому такие сочетания категорически противопоказаны. Возможно потенцирование уменьшения уровня частоты сердечных сокращений при комбинации ивабрадина с препаратами, которые удлиняют интервал QT (дизопирамид, соталол, амиодарон, ибутилид, хинидин, бепридил, пимозид, сертиндол, галофантрин, мефлохин, пентамидин, парентеральный эритромицин, цизаприд, зипрасидон). Учитывая это, рекомендуется избегать подобных сочетаний. В случае оправданности данных комбинаций необходимо контролировать состояние сердца и сосудов очень тщательно. Сочетание с ивабрадином верапамила, дилтиазема, а так же препаратов для уменьшения частоты сердечных сокращений переносится больными хорошо. Но на фоне таких сочетаний наблюдается увеличение плазменного содержания ивабрадина примерно в 2-3 раза, что приводит к дополнительному снижению частоты сокращений сердца на 5 ударов в минуту, поэтому подобные комбинации использовать не рекомендуется. Индукторы изофермента CYP3A4 по типу средств, содержащих Hypericum perforatum (продырявленный зверобой), а так же фенитоин, барбитураты и рифампицин вызывают уменьшение активности действующего вещества ивабрадина и снижение его плазменной концентрации, что может по364 требовать повышение дозировки ивабрадина. Не оказывают существенного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику препарата ингибиторы протонной помпы (лансопразол, омепразол), блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридинового ряда (лацидипин, амлодипин), ингибиторов 5 типа фосфодиэстеразы (силденафил), дигоксин, симвастатин и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, варфарин. Кораксан не имеет клинически значимого взаимодействия при приеме с амлодипином, симвастатином, ацетилсалициловой кислотой, варфарином, лацидипином, дигоксином. По данным пилотного испытания III фазы назначение совместно с ивабрадином ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фактора, диуретиков, фибратов, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, ингибиторов протонного насоса, пролонгированных и коротких нитратов, ацетилсалициловой кислоты, пероральных гипогликемических лекарственных средств, других антитромболитиков не имеет специальных ограничений. Поэтому такие сочетания могут применяться без особых предостережений. Передозировка: Может наблюдаться плохо переносимая больными выраженная длительная брадикардия. Для лечения используют симптоматические средства в условиях специализированного отделения. При сочетании интенсивного урежения частоты сердечных сокращений с неблагоприятными параметрами гемодинамики необходимо внутривенное применение изопреналина или других бета-адреномиметиков. В крайних случаях решают вопрос о временной имплантации искусственного водителя ритма. Препарат влияет на функцию сетчатки глаза. Кораксан принимают с осторожностью при пигментной дегенерации сетчатки. В настоящий момент нет никаких доказательств, свидетельствующих о токсическом действии ивабрадина на сетчатку глаза. Не известны отдаленные последствия применения препарата в течение длительного времени на функции сетчатки. При развитии ранее не описанных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос об отмене ивабрадина. Изменения режима дозирования ивабрадина при печеночной недостаточности легкой степени выраженности не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата больным с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Противопоказан прием ивабрадина при тяжелой печеночной недостаточности, так как адекватных клинических исследований по использованию Кораксана у этой категории лиц пока не проведено. Важно учесть, что питье грейпфрутового сока на фоне приема ивабрадина увеличивает плазменную концентрацию ивабрадина в 2 раза. Поэтому употребление грейпфрутового сока, а так же средств, содержащих продырявленный зверобой, должен быть резко ограничен. Обычный режим дозирования ивабрадина используется у пациентов с клиренсом креатинина при почечной недостаточности 15 и выше мл/мин. С осторожностью применять при клиренсе менее 15 мл/мин, поскольку клини365 ческих данных по использованию препарата у таких пациентов недостаточно. Во избежание возникновения постоянной или пароксизмальной фибрилляции предсердий необходим тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих ивабрадин. Не эффективен для проведения профилактических и лечебных мероприятий при сердечной аритмии. Не рекомендуется применять для пациентов с мерцательной аритмией (фибрилляция предсердий) или при других аритмиях, которые связаны с синусовым узлом. Аритмия, значительное сердцебиение, осложненные формы стенокардии – показание для регулярного контроля за электрокардифографическими показателями у больных, которые принимают ивабрадин. При фармакологической кардиоверсии для восстановления синусового ритма сердца риска возникновения брадикардии на фоне приема препарата нет. Однако, по возможности лучше отсрочить проведение кардиоверсии и отменить ивабрадин за 1 сутки до нее. Не рекомендуют назначать ивабрадин в случае атриовентрикулярной блокады II степени. Действие ивабрадина снижается в случае наличия желудочковой и наджелудочковой тахикардии или других тахиаритмий. Безопасно использовать сочетание с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипин) и нитратами. Эффективность при таких сочетаниях не ухудшается. Не рекомендуют назначать ивабрадин на фоне применения блокаторов кальциевых каналов, которые урежают частоту сердечных сокращений (например, дилтиазем или верапамил). Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов, которые недавно перенесли инсульт, поэтому у таких больных назначение препарата не рекомендуется. С осторожностью назначают больным при наличии мягкой или умеренной гипетрензии, поскольку клинических данных применения средства у этой категории лиц недостаточно. Не рекомендуется использовать препарат лицам с дефицитом лактазы, нарушением абсорбции галактозы или глюкозы, непереносимостью лактозы, поскольку в состав кораксана включена лактоза. У подростков и детей младше 18 лет эффективность и безопасность препарата не изучена, поэтому в педиатрической практике кораксан не используют. На фоне приема препарата возможно развитие транзиторной фотопсии, поэтому следует соблюдать осторожность водителям и операторам сложных автоматов. Никорандил проявляет антиишемическое действие вследствие двух эффектов: усиление открывающих АТФ-зависимых K+ каналов (расслабление гладкой мускулатуры сосудов и коронарная вазодилатация), и донор NO. В исследовании IONA продемонстрирован эффект никорандила у 5126 пациентов в виде снижения на 17% коронарной смерти, ИМ/ОКС и/или госпитализаций). Никорандил – эфир никотинамида, который имеет как свойства нитратов, так и свойства, активации АТФ зависимых калиевых каналов1. 366 Механизмы его фармакологического действия включают способность уменьшать как преднагрузку, так и постнагрузку путем дилатации сосудов артериальной и венозной систем. К тому же, активация аденозинтрифосфатно-калиевого канала с помощью никорандила может иметь кардиопротекторное действие в результате «прекондиционирования» миокарда. Несколько небольших рандомизированных исследований показали, что никорандил назначаемый дважды в день в дозе 10 или 20 мг увеличивает время до начала депрессии сегмента ST, продолжительность физической нагрузки во время стресс проб2-5. Оказалось, что никорандил также способствует улучшению перфузии миокарда в покое и в физической нагрузке6. Прекондиционирование и возможные кардиопротекторные эффекты никорандила были изучены в исследовании, посвященном изучению влияния никорандила на стенокардию (IONA), в котором 5126 пациентов с устойчивой стенокардией были рандомизированы на прием плацебо или 20 мг никорандила дважды в день7. Через 3 года у пациентов принимавших никорандил на 17% снизился относительный риск (P=0.014) по комбинированной конечной точке: смерть из-за ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализации из-за сердечной боли в грудной клетке. В сравнении с группой плацебо, у группы пациентов, принимавших никорандил, не было значительных изменений АД. Основные побочные эффекты включали головные боли, гастроинтестинальный дискомфорт. Никорандил используется в клиниках Европы и Японии. лечение никорандилом эквивалентно комбинированному лечению традиционными нитратами и антагонистами ионов кальция пролонгированного действия, поскольку он обладает свойствами артериолодилататора - посредством воздействия на АТФ-зависимые калиевые каналы в клеточной мембране, а по механизму венодилатирующего действия подобен нитратам; эффективен для купирования и профилактики приступов стабильной стенокардии; рекомендуется при непереносимости других антиангинальных средств; может назначаться в комбинации с другими антиангинальными средствами; в отличии от существующих антиангинальных средств нитратной структуры к действию никорандила не выявлено развития толерантности; обладает пролонгированным эффектом; улучшает доставку и увеличивает количество поступающего к сердцу кислорода без увеличения потребности сердца в нём; практически не оказывает действия на частоту сердечных сокращений (ЧСС), систему проведения и сократительную способность миокарда; не влияет на изменение диуреза, экскрецию электролитов и концентрацию альдостерона; отсутствует воздействие на липидный обмен и метаболизм глюкозы Никорандил рекомендован Европейским обществом кардиологов к применению у больных стабильной стенокардией. Более чем двадцатилетний опыт клинического применения никорандила в Японии и Европе. 367 Ранолазин – препарат, недавно одобренный FDA, является уникальным антиишемическим препаратом, не влияющим на показатели гемодинамики. Ранолазин модифицирует субстраты обмена глюкозы и жиров в ишемизированном миокарде, повышая эффективность метаболизма. Кроме значительного антиишемического действия и повышения толерантности к ФН, показано улучшение диастолической функции ЛЖ при приеме ранолазана. Ранолазин ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний INa), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомиоцитов кальцием. Известно, что перегрузка клетки натрием приводит как к механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности. Ученые группы TIMI, проводившие рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание Метаболическая эффективность Ранолазина для уменьшения ишемии при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome; MERLIN) предприняли попытку оценить антиаритмическую эффективность ранолазина. В данном испытании 6590 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСБПST) промежуточного и высокого риска рандомизировались на применение ранолазина (сначала внутривенно, затем внутрь) или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Длительная регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) методом Холтера (прибор Lifecard CF, DelMar Reynolds/Spacelabs, Issaqua, США) была выполнена в течение первых 7 суток после рандомизации. Оценка клинически значимых, заранее утвержденных, нарушений ритма сердца и эпизодов ишемии (как элемента оценки антиишемической эффективности) проводилась в центральной лаборатории «ослепленными» относительно терапии специалистами. Клиническое наблюдение в среднем продолжалось не менее 12 месяцев. 97% участников имели записи ЭКГ, подходящие для анализа. Терапия ранолазином привела к достоверному снижению частоты аритмий. В частности, у меньшего числа больных регистрировались эпизоды желудочковой тахикардии более 8 комплексов (5,3% против 8,3% в контроле; р<0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р<0,001) и тренд к снижению пароксизмов фибрилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р=0,08). Более того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы &#8805; 3 с (3,1% против 4,3%; р=0,01). Гиполипидемические средства. Важнейшим аспектом медикаментозного лечения больных СС является применение лекарственных средств, понижающих содержание липидов в крови – липид-нормализующая терапия. Она назначается в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета и коррекция образа жизни. не приводят к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных СС (таблица 6). В настоящее время для коррекции атерогенных ДЛП используют: ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины); производные фиброевой кислоты (фибраты); 368 никотиновую кислоту и ее современные лекарственные формы; секвестранты желчных кислот или анионообменные смолы; полиненасыщенные жирные кислоты (ЖК). По данным динамического ангиографического контроля при длительном лечении доказано свойство этих препаратов приостанавливать прогрессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек. Статины (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) широко используют для снижения уровня ХС в крови. Это связано с тем, что они оказывают наиболее выраженный гипохолестеринемический эффект, безопасны при длительном применении, хорошо переносятся, и их удобно принимать (один раз в день). Доказан антиатерогенный эффект статинов, и отмечено снижение смертности от ССЗ при их назначении как средства для первичной и вторичной профилактики; они увеличивают продолжительность жизни, улучшая при этом КЖ. Анализ клинических исследований с использованием статинов показал уменьшение уровней ОХС на 22% и ХС ЛНП на 30%, одновременно отмечалось снижение риска общей смертности на 22%, смертности от всех ССЗ на 28%, от МИ на 29%. При приеме статинов обычно отмечается небольшое падение концентрации ТГ на 6-12% и повышение ХС ЛВП на 7-8%. Помимо нормализующего действия на ДЛП статины оказывают благоприятный эффект на функцию эндотелия сосудов, систему гемостаза и некоторые иммунологические параметры. Основным показанием для назначения статинов служит ГХС любой степени выраженности с достижением целевых значений ХС ЛНП. Лечение статинами должно проводиться постоянно, т.к. уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Терапию статинами начинают с небольшой дозы – 5-10 мг в сутки. Постепенно дозу повышают до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л для больных ИБС (таблица 3). Таблица 3 Целевые уровни ХС ЛНП. Значения ХС ЛНП для начала терапии у больных с различными категориями риска ССЗ (Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», 2004) Категория риска ИБС, или ее эквиваленты**, или 10летний фатальный риск (SCORE) > 5% 2 и более ФР – 10летний фатальный риск (SCORE) < 5% 0 – 1 ФР Целевой уровень ХС ЛНП Уровень ХС ЛНП для начала немедикаментозной терапии < 2,5 (100) > 2,5 (100) > 3,0 (115) < 3,0 (115) < 3,0 > 3,5 (135) 369 Уровень ХС ЛНП для начала медикаментозного лечения* > 3,0 (115) > 3,5 (135) > 4,0 (155) Примечание: *Если в течение 1,5-2-х месяцев мероприятий по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточно для достижения целевого уровня ХС ЛНП, назначить медикаментозную терапию (препараты выбора – статины). **Эквиваленты ИБС – СД, атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты. Значения ХС ЛНП даны в ммоль/л (мг/дл). Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, т.к. за этот период достигается наибольший эффект препарата. Иногда с течением времени отмечается незначительное уменьшение гиполипидемического действия статинов, что, по-видимому, связано с компенсаторным повышением синтеза ХС. Средняя терапевтическая доза для большинства статинов составляет 2040 мг в сутки. Максимальные дозы этих препаратов назначают при тяжелых ГЛП, главным образом при семейной ГХС (таблица 4). Таблица 4 Статины (ингибиторы 3-ГМГ-КоА-редуктазы) Действующее вещество Препарат Обычная дозировка при стенокардии Симвастатин «Зокор», «Вазилип», «Симгал», «Симло», «Симвор», «Симвастол» 10-40 мг/сут Ловастатин «Мевакор», «Холетар», «Ровакор», «Ловастерол», «Кардиостатин» 10-40 мг/сут Аторвастатин «Липримар» 10-80 мг/сут Розувастатин «Крестор» 10-40 мг/сут Флувастатин «Лескол», «Лескол XL» 20-80 мг/сут Правастатин «Липостат» 10-40 мг/сут Противопоказаниями к назначению статинов служат активные гепатиты, беременность и отмеченная ранее индивидуальная непереносимость препаратов. Побочные эффекты – повышение активности печеночных трансаминаз, миопатии, рабдомиолиз и др., наблюдаются редко. Никотиновая кислота. Активный гиполипидемический препарат, однако, часто сопутствующие побочные эффекты – покраснение, зуд и сыпь на коже, боли в животе, тошнота, ограничивают широкое использование. Под влиянием никотиновой кислоты в печени уменьшается синтез ЛОНП, из которых образуются ЛНП. Никотиновая кислота назначается по 2-4 г 2-3 раза в день; а форма с замедленным высвобождением – по 0,5 г 3 раза в день. У некоторых больных под влиянием никотиновой кислоты повышаются уровни мочевой кислоты и глюкозы в крови. Препараты никотиновой кислоты с замедленным высвобождением переносятся значительно лучше, однако объективные данные о положительных клинических свойствах никотиновой кислоты были получены при применении ее кристаллической формы. 370 Фибраты Фенофибрат (липантил 200М) - активное вещество препарата, находящееся в капсуле - имеет микронизированную форму. Механизм действия фенофибрата заключается в активации препаратом недавно открытого нуклеарного активированного альфа-рецептора пролифератора пероксисом (PPARальфа), являющегося фактором транскрипции и участвующим в процессе перепрограммирования экспрессии генов, вовлеченных в липидный обмен. Активируя структуру PPARальфа, Липантил 200 М подавляет экспрессию генов, кодирующих синтез апопротеинов B и CIII, в результате снижается синтез ЛПОНП и ЛПНП; ЛПНП, синтезируемые в небольшом количестве, легко захватываются с помощью ЛПНП-рецепторов и активно метаболизируются, не участвуя в формировании атеросклеротической бляшки; увеличивает экспрессию гена, кодирующего апопротеины AI и AII, повышая выработку сосудисто-протекторной фракции ЛПВП; усиливает экспрессию гена, кодирующего липопротеидлипазу - фермента, гидролизующего ЛПОНП, тем самым снижая уровень триглицеридов; повышает экспрессию генов, вовлеченных в бета-окисление, усиливая окисление жирных кислот и снижая секрецию триглицеридов. Препарат снижает содержание общего холестерина в крови на 20-25% и триглицеридов крови - на 40-50%. Снижение уровня холестерина происходит за счет мелких плотных фракций ЛПНП, что, следовательно, приводит к снижению атерогенного коэффициента. Отмечается уменьшение соотношения холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП, являющееся основным фактором риска развития инфаркта миокарда. На фоне терапии фенофибратом происходит повышение апопротеинов AI и снижение апопротеинов B, что, в свою очередь, способствует улучшению соотношения "ApoAI/ApoB", являющегося показателем атерогенного риска. В процессе длительной эффективной терапии значительно уменьшаются экстраваскулярные отложения холестерина (Xanthoma tendinosum et tuberosum), вплоть до полного обратного развития. Фенофибрат снижает уровень липопротеина А, считающегося независимым факторм риска сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат оказывает антиагрегантное действие: подавляет агрегацию, связанную с АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином. Фенофибрат снижает уровень фибриногена плазмы крови до 23%, что особенно выражено у пациентов с дислипидемией IIb типа. Фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты у пациентов с гиперурикемией. Фармакокинетика фибратов Всасывание. В плазме активное вещество обнаруживается в виде фенофиброевой кислоты, Cmax которой наблюдается в среднем через 5 ч после приема препарата. Средняя концентрация в плазме составляет 15 мкг/мл на фоне приема препарата в дозе 200 мг. Распределение. Фенофиброевая кислота обладает высокой степенью связывания с альбумином плазмы. При длительном приеме кумуляции активного вещества не наблюдается. Метаболизм. Фенофибрат метаболизируется в печени. Основные метаболиты - фенофиброевая кислота и ее конъюгат с глюкуроновой кислотой. 371 Выведение. Выводится из организма в основном с мочой и, в меньшей степени, через кишечник. В течение 24 ч с мочой выводится до 70% активного вещества; в течение 6 дней - до 88%. T1/2 фенофиброевой кислоты из плазмы составляет около 20 ч. Фенофиброевая кислота не выводится при гемодиализе. Показания к назначению фибратов: гиперхолестеринемия IIa типа и эндогенная гипертриглицеридемия изолированная и смешанная (IIb, III и IV типов), не поддающиеся коррекции диетой. Режим дозирования. Липантил 200 М назначают по 1 капс/сут во время одного из основных приемов пищи. Длительность терапии устанавливает лечащий врач. Во время терапии рекомендуется соблюдение диеты. Побочное действие: диффузная миалгия, болезненность, слабость; редко - рабдомиолиз (в некоторых случаях достаточно тяжелого течения). При прекращении лечения эти явления, как правило, обратимы. Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация. В некоторых случаях после нескольких месяцев применения препарата могут возникать реакции фоточувствительности в виде эритемы, папул, пузырьков, экземы. Противопоказания: – выраженные нарушения функции печени; – выраженные нарушения функции почек; – наличие в анамнезе фототоксичных или фотоаллергических реакций при лечении фенофибратами или другими аналогичными препаратами (кетопрофен, комбинация с другими фибратами); – врожденная галактоземия; – дефицит лактазы; – детский и подростковый возраст до 18 лет; – беременность; – лактация (грудное вскармливание). Беременность и лактация: фенофибрат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), в связи с отсутствием данных о безопасности применения препарата в эти периоды. Особые указания. При отсутствии эффекта после 3-6 месяца приема препарата может быть назначена сопутствующая или альтернативная терапия. Имеются сообщения о влиянии фибратов на мышечную ткань, включая редкие случаи некроза. Эти процессы происходят чаще при сниженном уровне альбумина плазмы крови. При развитии у пациента диффузной миалгии, повышения уровня креатинфосфокиназы (в 5 раз выше нормы), лечение препаратом фенофибрат следует прекратить. Кроме того, риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном приеме препарата с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. При необходимости совместного применения фенофибрата и антикоа372 гулянтов рекомендуется контролировать уровень протромбина и корректировать дозы антикоагулянтов во время лечения фенофибратом и спустя 8 дней после его отмены. Контроль лабораторных показателей. При длительном лечении необходим контроль активности печеночных трансаминаз каждые 3 месяца в первый год терапии. В случаях повышения активности ферментов АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы прием препарата прекращают. Гиполипидемический эффект производных фиброевой кислоты - фибратов (таблица 5) проявляется главным образом в снижении содержания ТГ и повышении концентрации антиатерогенного ХС ЛВП; уменьшение уровня ОХС менее выражено. Фенофибрат и ципрофибрат снижают концентрацию ХС ЛНП в большей степени, чем гемфиброзил и безафибрат. Таблица 5 Фибраты (производные фиброевой кислоты) Действующее вещество Безафибрат Гемфиброзил Ципрофибрат Фенофибрат Препарат "Безалип", "Безамидин" "Гемфиброзил" "Липанор" "Липантил-М" Обычная дозировка при стенокардии 200 мг* 2-3 раза в сутки 600 мг* 2 раза в сутки 100 мг* 1-2 раза в сутки 200 мг* 1 раза в сутки Примечание: оригинальный препарат выделен жирным шрифтом, * – разовая доза. Уменьшение под влиянием фибратов содержания ТГ обусловлено двумя механизмами: угнетением синтеза ЛОНП в печени и повышением активности липопротеинлипазы. Снижение уровня ХС ЛНП можно связать с умеренным увеличением активности рецепторов к ним и т.о. увеличением клиренса ХС ЛНП из крови; рост активности липопротеинлипазы увеличивает концентрацию ХС ЛВП. Вероятность развития побочных действий фибратов: диспептические расстройства, рост активности печеночных трансаминаз, возникновение миопатии, лейкопении, повышается в случаях сочетанного назначения фибратов со статинами или с никотиновой кислотой. Такое сочетание допускается при выраженной ГТГ, когда высок риск развития панкреатита. Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы). Эта группа лекарственных средств представлена двумя основными препаратами – холестирамином и колестиполом. Прием секвестрантов желчных кислот отчетливо снижает содержание ХС в крови. В частности, при длительном применении концентрация ОХС уменьшается в среднем на 13% и ХС ЛНП на 20%, а уровень ХС ЛВП повышается на 3-8%, что в конечном итоге способствует сокращению смертности от ИБС на 24% и частоты развития нефатальных ИМ на 19%. Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая ГХС, рефрактерная к настойчиво рекомендуемым диетическим мероприятиям. 373 Крупными, проспективными, клиническими исследованиями доказано, что длительное применение смол в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС. Холестирамин назначают в дозе 8-24 г, колестипол – 5-30 г в сутки в виде порошка, который растворяют в жидкости (вода, чай, кисель). Препараты иногда субъективно плохо переносятся из-за неприятных органолептических свойств. Побочные эффекты проявляются в виде запоров, тошноты, вздутия живота; при длительном приеме возможно возникновение дефицита жирорастворимых витаминов. Другие гиполипидемические препраты: Эзетимиб (эзетрол) относительно новый препарат, селективно ингибирует абсорбцию холестерина (в т.ч. фитохолестерина) в кишечнике (на границе щеточной каемки тонкого кишечника). Механизм действия отличается от механизма действия др. классов гиполипидемических средств (в т.ч. статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и в отличие от статинов не ингибирует синтез холестерина в печени. При поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления его из кишечника в печень. После 2 недель применения снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Показания к применению эзетимиба: - первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная): в виде монотерапии (в качестве дополнения к диете), в составе комбинированной терапии со статинами, в качестве дополнения к диете (при неэффективности монотерапии статинами); - гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в комбинации со статинами как дополнение к диете (пациенты могут также получать дополнительное лечение, в т.ч. аферез ЛПНП); - гомозиготная ситостеролемия: вспомогательная терапия к диете. Противопоказания к применению эзетимиба: гиперчувствительность, острые заболевания печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз, умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) степень печеночной недостаточности. Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Одновременное назначение фибратов (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены). Побочные действия эзитимиба. Наиболее часто (1-10%) при монотерапи встречаются головная боль, абдоминальная боль, диарея. При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, абдоминальная боль, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, миалгия. Могут быть (более 0,1-1%) аллергические реакции, включая ангионевротический отек и кожную сыпь. В монотерапии частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT) в 3 или более раз была одинаковой для препарата (0,5%) и плацебо (0,3%). При комбинированном лечении 374 со статинами частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз составляет 1,3% для больных, принимавших эзетимиб вместе со статином, и 0,4% для принимавших только статин. Повышение активности "печеночных" трансаминаз обычно протекает бессимптомно, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Клинически значимое повышение КФК более чем в 10 раз было сравнимо у пациентов, получавших препарат в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или один статин. Способ применения и дозы. Внутрь, в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза - 10 мг 1 раз в сутки Комбинированная терапия со статинами: 10 мг 1 раз в сутки вместе со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина. Сопутствующая терапия с секвестрантами жирных кислот: 10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее чем через 4 ч после него. Коррекции дозы для пожилых пациентов, а также при почечной недостаточности не требуется. При легкой степени печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Особые указания. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гиполипидемической диете и продолжать соблюдать ее во время всего периода терапии препаратом. При комбинированном лечении со статином контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а далее - в соответствии с рекомендациями для данного статина. Клинический опыт применения у детей и подростков (в возрасте от 9 до 17 лет) ограничивается больными с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией. Взаимодействие. При одновременом приеме с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP1А2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает. Одновременный прием с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Колестирамин уменьшает AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) на 55%. Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно. Несмотря на то что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение эзетимиба с фибратами не рекомендуется. Аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин клинически значимых фармакокинетических изменений эзетимиба не вызывают. 375 Ингибиторы АПФ. Эффективность назначения иАПФ больным ИБС в отсутствие симптомов сердечной недостаточности (СН) изучалась в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечно-сосудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда. В крупнейшем исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков СН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки значительно понизило риск смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца, а также риск развития СН. Успех от лечения периндоприлом был получен у больных на фоне применения антиагрегантов, ББ и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения у всех больных стенокардией для улучшения прогноза. Препараты, улучшающие качество жизни у больных стенокардией Антиангинальная (антиишемическая) терапия Это лечение назначают больным с приступами стенокардии или при диагностике эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов. К препаратам антиангинального действия относят ББ, АК, нитраты и нитратоподобные препараты, а также миокардиальные цитопротекторы. Рекомендуется именно в такой последовательности назначать эти классы лекарственных средств для лечения СС, а также использование их различных комбинаций. К новым группы антиангинальных средств относят блокаторы калиевых каналов (никорандил) и блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин – «кораксан»). Кораксан избирательно и селективно ингибирует If-каналы синусового узла, вызывая урежение ритма и вследствие этого уменьшает проявления стенокардии. Назначается по 5-7,5 мг 2 раза в сутки. Бета-адреноблокаторы. Блокаторы бетаадренергических рецепторов широко используют при лечении стенокардии, т.к. они способны уменьшать адренергическое влияние на сердце, благодаря чему снижаются ЧСС, САД, реакция сердечно-сосудистой системы на ФН и эмоциональный стресс. Это, в свою очередь, приводит к снижению потребления кислорода миокардом и устраняет дисбаланс между его потребностью и доставкой к ишемизированной зоне миокарда. ББ делятся на 5 групп: 1) неселективные, действующие как на 1-, так и на 2-адренорецепторы, без ВСА: пропранолол, надолол, тимолол, соталол; 2) неселективные с ВСА: окспренолол, пиндолол, альпренолол, бопиндолол; 3) 1-селективные без ВСА: атенолол, метопролол, талинолол; 4) 1-селективные с ВСА: ацебутолол; 376 5) -адреноблокаторы, обладающие одновременно -адреноблокирующим действием: лабетолол, карведилол, целипролол. На основании растворимости в жирах и воде ББ делятся на три группы: 1) жирорастворимые (или липофильные); 2) водорастворимые (или гидрофильные); 3) жиро- и водорастворимые. К липофильным ББ относятся: альпренолол, бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др. Липофильные ББ быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируются в печени (80-100%). Липофильные БАБ обычно имеют короткий период полуэлиминации (от 1 до 5 ч), поэтому назначаются не реже 2-3 (а иногда до 4-6) раз в сутки. Пролонгированные формы липофильных БАБ – пропранолол-ретард, метопролол-ретард, окспренолол-ретард и др., как и гидрофильные препараты, можно назначать 1-2 раза в сутки. Важной особенностью липофильных БАБ является то, что они легко проникают через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Этим объясняется большая частота побочных явлений со стороны ЦНС (общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации и т.д.). К гидрофильным ББ относятся: атенолол, надолол, целипролол, соталол и др. Гидрофильные ББ не полностью всасываются в желудочнокишечном тракте (30-70%), в основном экскретируются в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов почками и в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Имеют более продолжительный период полуэлиминации – от 6 до 24 ч. У больных ИБС гидрофильные ББ чаще назначают 1-2 раза в день. Группа ББ, имеющих хорошую растворимость как в жирах, так и в воде: ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол и др. Они имеют два, примерно равноценных пути элиминации – печеночный метаболизм и почечную экскрецию. 40-60% всосавшегося препарата метаболизирует в печени, остальная часть выводится через почки в неизменном виде. Так как они выделяются двумя путями, обычно имеют небольшой период полуэлиминации – от 3 до 12 ч. Селективость и вазодилатация ББ. ББ без вазодилатирующих свойств: а) неселективные: пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимололи др.; б) селективные: атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др. ББ с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные: пиндолол, лабетолол, карведилол и др.; б) селективные:, небиволол, целипролол и др. В таблице 6 представлены фармакокинетические параметры ББ. 377 Таблица 6 Фармакокинетические параметры -адреноблокаторов Препарат Липофильность Биодоступность, % Атенолол Ацебутолол Бетаксолол Бисопролол Карведилол Метопролол Надолол Окспренолол Пиндолол Пропранолол Соталол Целипролол +1 +2 +3 +2 +3 +3 +1 +3 +2 +3 +1 +2 40-60 20-60 80-90 85-90 90 50 30 30-60 90-95 30 60-70 30-70 Период полуэлиминации, ч 6-9 3-4 14-22 10-12 6-7 3-4 14-24 2-3 3-4 2-5 7-18 5-6 Выведение, % Печенью Почками 10 60 85 50 100 100 0 100 60 100 20 40 90 40 15 50 0 0 100 0 40 0 80 60 Суточные дозы и кратность приема ББ представлены в таблице 7. Таблица 7 Дозирование ББ у больных стенокардией Препарат Атенолол Ацебутолол Бетаксолол Бисопролол Карведилол Метопролол* Небиволол Надолол Окспренолол** Пиндолол** Пропранолол* Соталол*** Целипролол Средние суточные дозы, мг 25-100 200-800 10-20 2,5-10 25-50 50-200 2,5-10 40-160 60-200 14-40 40-240 80-160 200-400 Кратность приема 1-2 1-2 1 1 2 2 1 1 2-3 2-3 2-3 1-2 1-2 Правила назначения ББ. Начинать лечение с малых доз, особенно у больных с СН (начинать с 1/8 средней терапевтической дозы), корригируя дозировку через каждые 2-4 (3-5) дней (у больных с СН – через 2-3 недели) под контролем клинических данных, АД, ЧСС, ЭКГ, диуреза. ББ различаются: по селективности действия в отношении 1адренорецепторов, расположенных в сердце; по наличию или отсутствию дополнительных свойств, в первую очередь способности вызывать вазодилатацию; наличию или отсутствию собственной симпатомиметической активности; по продолжительности действия. Предпочтение при лечении больных ИБС следует отдавать селективным ББ, не имеющим собственной симпатомиметической активности, обладающим значительным периодом полувыведения. Такие препараты имеют все положительные свойства ББ; при их на378 значении снижается риск побочных эффектов по сравнению с неселективными ББ; их можно принимать 2 или 1 раз в сутки (таблица 10). Принцип применения всех ББ един: их надо назначать в дозах, дающих явный эффект 1-блокады. Критерием блокады 1 адренорецепторов служит отчетливое урежение ЧСС в покое. Существует мнение, что при лечении ББ ЧСС в покое не должна превышать 50-60 ударов в минуту. При определении дозы ББ необходимо учитывать ЧСС при ФН. Абсолютным противопоказанием к назначению ББ является бронхиальная астма. ХОБЛ служат относительным противопоказанием; в этих случаях можно с осторожностью использовать высокоселективные ББ. Неселективные ББ могут ухудшить кровоток в ногах при перемежающейся хромоте, развившейся вследствие атеросклероза периферических артерий. При этом заболевании также возможно назначение селективных ББ. СД 2 типа не является противопоказанием к назначению ББ, при СД 1 типа ББ следует назначать с осторожностью. При приеме ББ достаточно часто наблюдаются побочные эффекты: синусовая брадикардия, различные блокады сердца, артериальная гипотония, слабость, ухудшение переносимости ФН, нарушения сна, кошмарные сновидения. Антагонисты кальция АК – неоднородная группа препаратов. Их делят на две подгруппы: дигидропиридиновые (нифедипин, никардипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем) производные (таблица 8). В фамакодинамике дигидропиридинов преобладает эффект периферической вазодилатации, что повышает симпатический тонус и способствует развитию тахикардии той или иной степени; такое действие АК может быть нежелательным. Дигидропиридины не влияют на сократимость миокарда и атриовентрикулярную проводимость, поэтому их можно назначать больным с синдромом слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимостью, выраженной синусовой брадикардией. В некоторых ситуациях дигидропиридиновые АК становятся средствами первого выбора, когда противопоказан прием других антиангинальных препаратов. Сравнительное действие некоторых антагонистов кальция приведено в таблице 8. В фармакодинамике недигидропиридиновых АК преобладают отрицательные инотропное и хронотропное эффекты, способность замедлять атриовентрикулярную проводимость. Эти свойства сближают их с ББ. Недигидропиридиновые препараты обладают антиаритмическими свойствами в отношении наджелудочковых аритмий. Однако их нельзя назначать при синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости. Описанные выше особенности определяют специфику назначения разных АК отдельным группам больных. 379 Таблица 8 Фармакодинамические эффекты антагонистов кальция Препарат Влияние на сердце с сосуды Сосудистую Проводящ. стенку систему + -- Верапамил Миокард сократимость - Антиаритмическое действие ++ Дилтиазем - + - + Нифедипин 0 ++ 0 0 Нитрандипин Нисолдипин Нимодипин 0 0 0 +++ +++ +++ 0 0 0 0 0 0 Филодипин 0 +++ 0 0 Амлодипин 0 +++ 0 0 Исрадипин 0 +++ 0 0 Фармакокинетические параметры АК представлены в таблице 9. В целом АК оказывают достаточно выраженный антиангинальный эффект. Действие дигидропиридиновых АК имеет определенное сходство с эффектом нитратов; их можно использовать тогда, когда нитраты плохо переносятся больными. Недигидропиридиновые АК часто назначают в тех случаях, когда прием ББ противопоказан. Таблица 9 Фармакокинетические параметры АК Препарат Амлодипин Верапамил Дилтиазем Исрадипин Лацидипин Мибефрад. Никардипин Нисолдипин Нитрендипин Фелодипин Биодоступность, (%) 60-80 10-30 30-4 17-33 3-52 70-90 7-30 4-8 15-30 12-16 Период полувыведения, ч 35-52 3-7 2-7 9 7-8 17-25 1-4 6-19 8-18 3-14 (10-36) Время достиж. макс. конц. в плазме, ч 6-12 1-2 1-2 1-2 1 1-2 1-2 1-2 1,5-2 1,5 (2-8) Наиболее частые побочные явления некоторых АК представлены в таблице 10. Таблица 10 Побочные эффекты АК Верапамил Побочные эфЧастота, фекты % Запоры 7,3 Головокружение 3,3 Тошнота 2,7 Головная боль 2.2 Нифедипин Побочные эфЧастота, фекты % Головокружение 27,0 Головная боль 23.0 Приливы 25,0 Отеки ног 7,0 380 Дилтиазем Побочные эфЧастота, фекты % Головная боль 12,0 Головокружение 7,0 Тошнота 1,3 Отеки ног 6,0 Верапамил Гипотензия А-В блокада Сердечная недостаточность 2,5 2,0 1,8 Нифедипин Шум в ушах 6,0 Тошнота 11.0 Заложенность 6,0 носа Дилтиазем Сыпь 1,0 А-В блокада 7,6 Брадикардия 6,0 Показания к назначению АК при стенокардии: 1. При наличии противопоказаний к бетаблокаторам (ХОБЛ, облитерирующие заболевания сосудов, с-м Рейно и др.). 2. Препараты выбора при наличии вазоспастической стенокардии. 3. При наличии суправентрикулярных нарушений ритма (верапамил, дилтиазем). Противопоказания к назначению АК: 1. Выраженная систолическая дисфункция левого желудочка. 2. Синдром слабости синусового узла. 3. АВ – блокаде II-III степени. Дигидроперидины первого поколения не рекомендуется назначать больным с прогрессирующей стенокардией, инфарктом миокарда, ИМ в анамнезе. Нитраты Основным в механизме действия нитратов является венодилатация, в результате чего уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Поэтому более точное название этой группы антиангинальных средств – нитровазодилататоры. Кроме дилатации вен, нитраты умеренно расширяют артериолы в большом и малом кругах кровообращения, что снижает посленагрузку на оба желудочка сердца. Наконец, нитраты уменьшают степень вазоконстрикции и устраняют спазм коронарных артерий. На клеточном уровне вазодилатирующий эффект органических нитратов реализуется за счет метаболической трансформации их в оксид азота (NO) – вещество, называемое эндотелий-зависимым фактором релаксации. Нитраты классифицируют по лекарственным формам: всасывающиеся через слизистую оболочку рта – таблетки нитроглицерина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата; всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) – таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, нитроглицерина пролонгированногодействия; для накожного применения – мази, пластыри с нитроглицерином; для внутривенного введения – растворы нитроглицерина и изосорбида динитрата; по продолжительности действия: препараты короткого действия – продолжительность эффекта < 1 часа, предназначенные для быстрого купирования ангинозного приступа; умеренно пролонгированного действия - длительность эффекта 1-6 часов; 381 значительно пролонгированного действия – продолжительность эффекта > 6 часов. Длительность действия ретардных форм изосорбида-5-мононитрата достигает 12-18 часов. Эти препараты предназначены для пролонгированного предупреждения приступов стенокардии. В таблице 12 приведены основные группы нитратов, и их фармакокинетические параметры. Таблица 12 Фармакокинетические параметры нитратов Поколения Биодоступность Глицерила тринитрат Динитрат Малая (субл. 50%) Малая (субл. 59%, перор. 22%) Перорально 95-99% Мононитрат Длительность действия Короткое (субл. 10-30 мин) Среднее (субл. 30-60 мин., перор. 180-360 мин.) Перорально 300360 мин. Время полувыведения 2-4 мин. Метаболизм в печени + 30-40 мин. + 240-360 мин. - В таблице 13 приведены сведения по длительности действия основных групп нитратов, названиям патентованных форм, дозировка. Таблица 13 Нитраты и нитратоподобные Действующее Длительность Препарат Обычная дозировка вещество действия при стенокардии Нитроглицерин короткодействующие "Нитроминт", "Нит0,3-1,5 мг под язык при (глицерил трирокор", "Нитроспрей" приступах стенокардии нитрат) длительнодействующие "Нитронг форте" 6,5-13 мг* 2-4 раза в сутки Изосорбида короткодействующие "Изокет-спрей" 1,25-3,75 мг под язык динитрат умеренной продолжи"Изолонг", "Кардикет 20-80 мг/сут тельности 20", "Изо-мак 20", "Нитросорбид" длительнодействующие "Кардикет 40", "Кар- 40-120 мг/сут дикет 60", "Кардикет 120", "Изо-мак ретард" Изосорбида умеренной продолжи"Мононит" "Моно40-120 мг/сут мононитрат тельности сан", "Моночинкве" длительнодействующие "Оликард ретард", 40-240 мг/сут "Моночинкве ретард", "Пектрол", "Эфокс лонг" Молсидомин короткодействующие "Корватон", "Сидно- 4-12 мг/сут фарм" умеренной продолжи"Диласидом" 2-4 мг* 2-3 раза в сутки тельности длительнодействующие "Диласидом-ретард" 8 мг* 1-2 раза в сутки Препараты нитроглицерина длительного действия для приема внутрь 382 приготовлены с использованием метода микрокапсулирования, быстро метаболизируются при первом прохождении (содержание нитроглицерина до 5 мг почти полностью разрушается в печени). Начало действия через 20-30 минут. Продолжительность действия форм mite 1,5-2 часа. Низкая эффективность, эффект плацебо (В.И. Метелица). Продолжительность действия форм forte 46 часов, до 7-8 часов. Регулярный и длительный прием препаратов приводит развитию толерантности к нитратам. Препараты изосорбида динитрата (нитросорбид по 10 мг, изосорбид, изокет, изолонг по 20, 40, 60 мг) имеют биодоступность 20-25%, для них характерен метаболизм первого прохождения, начало действия через 20-30 минут, продолжительность действия 3-5 часов (у 25% больных < 3 часов). Назначаются 3-4 в день. Регулярный прием 4 раза и более приводит к развитию толератности к динитратам у 50% больных. Препараты изосорбида динитрата пролонгированного действия (изокет-ретард по 40 и 60 мг, изомак-ретард по 40 мг, кардикет-ретард по 20, 40, 60 мг). Это препараты со средней продолжительностью действия до 7-8 часов. Назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард по 120 мг, длительность действия 15-18 часов назначается 1-2 раза в сутки. К препаратам развивается толерантность. Рекомендуется использовать преимущественно препараты средней длительности действия. Изосорбид-5-мононитраты (оликард-ретард по 40, 50, 60 мг, моночинкве ретард 50 мг, монолонг по 20 и 40 мг, монокард по 20 и 60 мг) не метаболизируются в печени (метаболизм происходит в почках), биодоступность до 100%. Концентрация в плазме терапевтических значений обычных форм сохраняется до 8 часов, ретардных – до 20 часов. К основным преимуществам мононитратов относят 100%-ую биодоступность, превосходство других препаратов нитроглицерина по эффективности и безопасности, возможность точной и индивидуальной терапии, стабильные клинические результаты при стенокардии, безболевой ишемии, длительный эффект, восстанавливают эндотелий-зависимой вазодилатацию артерий. Противопоказания для приема нитратов: индивидуальная непереносимость, выраженный аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, закрытоугольная глаукома, повышенное внутричерепное давление, травмы черепа, церебральное кровоизлияние, токсический отёк легкого, гипотония при ИМ, тампонада сердца, церебральная ишемия ( для в/в введения), тяжелая анемия ( способны образовывать метгемоглобин). Важное значение имеет проблема толерантности к нитратам при длительном их применении. В основе ее лежит (метаболическая гипотеза): истощение SH- групп и их донатора – цистеина, снижение превращения нитратов в окись азота, повышение разрушения цГМФ (гуанозин-монофосфата), гипотеза нейрогормональной активации, длительный прием нитратов стимулирует эндогенные вазоконстрикторные реакции (ангиотензин, эндотелин, ренин и др.). Обсуждается также в этой связи гипотезы возрастания внутри383 сосудистого объема жидкости на фоне инфузии нитроглицерина (увеличение жидкости в сосудах, повышение уровней ренина и норадреналина) и гипотеза о роли окислительного стресса (повышение супероксида Н2О2, инактивация окиси азота, стимуляция вазоконстрикторных простагландинов и др.). Предупреждение развития толерантности к нитратам возможно при проведении следующих мер: Увеличение дозы препарата, однако велика вероятность развития толерантности к большей дозе. Отмена нитрата. Исходная чувствительность восстанавливается через 3-5 дней. Прерывистая терапия (ассимметричное назначение, «безнитратный период») – используется схема назначение препарата, предусматривающее 8 – 10 часовой период отсутствия лекарства и его метаболитов в организме. Необходимо учитывать, что в «безнитратный период» возможность развития «ангины рикошета» и потребуется в течение этого времени протекция препаратами из других групп (АК или ББ). Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом, обладает молсидомин. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии. Механизм действия молсидомина: снижает потребность миокарда в кислороде, уменьшает преднагрузку (расширяет венозные сосуды) и постнагрузку (понижает ОПСС); расширяет пораженные атеросклерозом, но способные к дилатации крупные коронарные эпикардиальные артерии; улучшает коллатеральное кровообращение; тормозит раннюю фазу агрегации тромбоцитов; повышает толерантность сердца к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения; у больных с нормальным АД несколько снижает САД в покое и при нагрузке; понижает давление в легочной артерии; уменьшает наполнение левого желудочка и напряжение стенки миокарда, ударный объем. Начало антиангинального эффекта при сублингвальном приеме – через 2-10 мин, при пероральном – через 20 мин (пик действия – через 30-60 мин), продолжительность действия – до 7 ч. В первые сутки (через 2 ч после приема) несколько повышается ЧСС. Молсидомин может применяться при непереносимости нитроглицерина или развитии толерантности. Побочные явления: • со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, заторможенность; • со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение АД, коллапс, покраснение кожи лица; 384 рея; • со стороны органов желудочно-кишечного тракта: тошнота, диа- • другие: снижение аппетита, кожные аллергические реакции, бронхоспазм. Алкоголь усиливает действие. Дозировка молсидомина: внутрь после еды по 1-2 мг 2-3 раза в сутки, максимально до 6 раз в сутки. Ретардные формы назначаются в дозе 4-8 мг – 1-2 раза в сутки. При купировании приступа СС молсидомин назаначают в дозе 1-2 мг сублингвально. Недостатки нитратов: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь, головной боли; развитие привыкания (толерантности) к ним при регулярном приеме; возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в организм. Для предотвращения риска развития привыкания к нитратам их назначают прерывисто с целью создать в течение суток период, свободный от действия нитрата. Продолжительность такого периода должна быть не < 6-8 часов. При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только прерывисто, в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих короткий и выраженный эффект – буккальные таблетки, пластинки, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. Такие формы следует применять за 510 мин до предполагаемой ФН, вызывающей обычно приступ стенокардии. При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают прерывисто, перед предполагаемыми ФН. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия. При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня – асимметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 часов. Для этого используют современные 5-мононитраты пролонгированного действия. При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ББ. Миокардиальные цитопротекторы. Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов, наиболее изученным препаратом с доказанными антиангинальным и антиишемическим действиями, является триметазидин. Механизм действия триметазидина связан с подавлением бетаокисления ЖК и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов, страдающих ИБС (в т.ч. стенокардией), препарат увеличивает коронарный резерв, тем самым, замедляя развитие ишемии, вызванной физической нагруз385 кой, начиная с 15-го дня терапии; ограничивает резкие колебания АД без каких-либо значительных изменений сердечного ритма. Предуктал снижает частоту приступов стенокардии, существенно уменьшает потребность в приеме нитроглицерина. Фармакокинетика: всасывание после приема препарата внутрь триметазидин быстро абсорбируется, Сmax достигается менее чем через 2 ч и составляет 55 мг/мл после однократного приема в дозе 20 мг. Триметазидин модифицированного высвобождения (триметазидин МВ) может быть назначен в дозе 35 мг 2 раза в день на любом этапе терапии СС для усиления антиангинальной эффективности ББ, АК и нитратов. Побочное действие: Со стороны пищеварительной системы - редко тошнота, рвота. Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд и другие проявления. Противопоказания: беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к препарату. Беременность и лактация: препарат противопоказан при беременности из-за отсутствия клинических данных о безопасности его применения. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли триметазидин с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях не установлено тератогенное действие триметазидина. Комбинированная антиангинальная терапия. Успешно могут использоваться различные комбинации препаратов: ББ + нитраты; ББ + АК (дигидропиридины); нитраты + АК. Триметазидин МВ следует назначать по мере необходимости в любой комбинации для усиления антиангинальной эффективности. Препараты, которые не рекомендуется назначать больным для лечения стенокардии. К настоящему времени известна бесполезность или нет доказательств эффективности кратковременного и длительного применения при стенокардии таких групп препаратов, как витамины и антиоксиданты, женские половые гормоны, рибоксин, АТФ, кокарбоксилаза. Критерии эффективности лечения. Врач может реально оценить лишь собственно антиангинальное действие препаратов. Для этого следует рекомендовать больным вести дневник и регистрировать в нем количество приступов стенокардии, перечень и дозы принимаемых лекарств, а также общий уровень своей физической активности. По динамике этих показателей можно судить об эффективности назначенного лечения. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I ФК из более высокого класса при сохранении хорошего КЖ. Для более объективной оценки эффективности терапии используются пробы с дозированной ФН. Результаты тестов до лечения, сравнивают с полученными на фоне лечения. При этом протокол проб и критерии их прекращения должны быть одинаковыми. Лечение можно считать эффективным, если на его фоне переносимость ФН увеличилась не менее чем на 1 ступень 386 стандартного протокола. Литература: 1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации РНПЦ «Кардиология» и Белорусского научного общества кардиологов. Минск, 2006. – 28 с. 2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М. - 2004. – 42 с. 3. АСС/АНА2002 Guidelines Update for the management of patients-with chronic stable angina - summary article // Circulation. – 2003. – Vol. 107. - 149-158. 387 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Введение. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – конечная стадия многих сердечно-сосудистых заболеваний, важная причина нарушения трудоспособности и сокращения продолжительности жизни населения развитых стран. Несмотря на определенные успехи, проблема эффективного лечения ХСН остается одной из наиболее сложных и актуальных в клинической медицине. К сожалению, информационная обеспеченность врачей первичного звена по этой проблеме все еще низка. В этой связи, важной задачей становится максимальное приближение результатов проведения клинических испытаний препаратов к условиям реальной практики. Тем более, что за последние 10 лет подходы к лечению ХСН значительно изменились. Адекватное лечение ХСН на данном этапе требует применения современных схем лечения, базирующихся на данных доказательной медицины. Цель медикаментозной терапии при ХСН - снижение смертности от данной патологии, а так же улучшение качества жизни. Определение. Под термином «хроническая сердечная недостаточность» (ХСН) понимают недостаточность сердца как насоса, а так же снижение его резервных возможностей, вследствие чего оно неспособно перекачивать достаточное количество крови для обеспечения нормального метаболизма периферических тканей. Эпидемиология ХСН. Согласно экспертным оценкам, распространенность ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2%. Встречаемость ХСН быстро увеличивается с возрастом, у лиц старше 65 лет частота возрастает до 6-10%. Около 80% больных с ХСН составляют люди старше 75 лет. Постепенное старение европейской популяции служит одной из причин увеличения заболеваемости сердечной недостаточности (СН). Отмечается неуклонный рост смертности от СН во всех возрастных категориях. Всего в странах, входящих в Европейское общество кардиологов, проживает 900 млн. человек, среди которых, по меньшей мере, 10 млн. страдают СН. Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка не менее чем в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН. Прогноз. В случае невозможности адекватной коррекции заболевания, лежащего в основе ХСН вне зависимости от стадии характеризуется неблагоприятным прогнозом. Однолетняя выживаемость составляет 50-70%. Примерно половина пациентов с СН умирает в течение первых 4 лет с момента постановки диагноза, а в случае тяжелой СН столько же пациентов - в течение первого года. У пациентов с ХСН риск внезапной смерти в 5 раз выше, чем в популяции в целом. Внезапная смерть является одной из типичных форм летального исхода при ХСН и встречается у 28% мужчин и 14% женщин, а по некоторым данным, у 40-50% больных. Этиология. Основными причинами ХСН служат ишемическая болезнь 388 сердца и артериальная гипертензия (около 80%) случаев. По данным Фремингемского исследования 76% мужчин и 79% женщин с ХСН страдали артериальной гипертензией. У 45,8% мужчин и 27,4% женщин причиной ХСН является ИБС. Риск развития ХСН значительно возрастает после перенесенного инфаркта миокарда. Поражение сердца ревматизмом как причины ХСН встречается реже и наблюдается только у 2-3%. КЛАССИФИКАЦИЯ ХСН В настоящее время во всем мире широко используется классификация ХСН Нью-Йоркской Ассоциации Сердца, предложенная в 1945 году. В основу ее положены клинические и гемодинамические признаки ХСН, определяемые в покое и при физической нагрузке. Согласно этой классификации понятие функционального класса динамично и под влиянием успешного лечения больной может улучшить свой функциональный класс. Выделяют легкую, умеренную и тяжелую сердечную недостаточность (СН) в зависимости от выраженности симптомов. О легкой СН принято говорить в том случае, если пациент способен справляться с повседневными нагрузками без значимых ограничений, о тяжелой – при значительной выраженности симптомов и частом обращении за медицинской помощью, об умеренной – во всех остальных ситуациях. Для сопоставления стадий ХСН по классификации ВасиленкоСтражеско с функциональными классами NYHA Российским ОССН предложена следующая классификация (таблица 1). Таблица 1 Классификация ХСН ОССН 2002 Стадии ХСН (могут ухудшаться, несмотря на лечение) I ст IIА ст IIБст Функциональные классы ХСН (могут изменяться на фоне лечения как в одну, так и в другую сторону) Начальная стадия заболевания I ФК Ограничения физической активности (поражения) сердца. Гемодинамиотсутствуют: привычная физическая ка не нарушена. Скрытая сердечактивность не сопровождается быстрой ная недостаточность. Бессимутомляемостью, появлением одышки птомная дисфункция ЛЖ. или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил. Клинически выраженная стадия II ФК Незначительное ограничение физичезаболевания (поражения) сердца. ской активности: в покое симптомы Нарушения гемодинамики в одотсутствуют, привычная физическая ном из кругов кровообращения, активность сопровождается утомляевыраженные умеренно. Адаптивмостью, одышкой или сердцебиением. ное ремоделирование сердца и сосудов. Тяжелая стадия заболевания (по- III ФК Заметное ограничение физической акражения) сердца. Выраженные тивности: в покое симптомы отсутстизменения гемодинамики в обоих вуют, физическая активность меньшей кругах кровообращения. Дезадапинтенсивности по сравнению с притивное ремоделирование сердца и вычными нагрузками сопровождается сосудов. появлением симптомов. 389 Стадии ХСН (могут ухудшаться, несмотря на лечение) III ст Функциональные классы ХСН (могут изменяться на фоне лечения как в одну, так и в другую сторону) Конечная стадия поражения IV ФК Невозможность выполнить какую– сердца. Выраженные изменения либо физическую нагрузку без появгемодинамики и тяжелые (необраления дискомфорта; симптомы СН тимые) структурные изменения присутствуют в покое и усиливаются органов–мишеней (сердца, легких, при минимальной физической активсосудов, головного мозга, почек). ности. Финальная стадия ремоделирования органов. Пример: ХСН IIБ стадии, II ФК; ХСН II а стадии, IV ФК Объективизация ФК СН по классификации NYHA может проведена с учетом результата теста 6-ти минутной ходьбы (таблица 2). Таблица 2 Выраженность ХСН Дистанция 6-мин ходьбы (м) Нет ХСН >551 м I ФК ХСН 426–550 м II ФК ХСН 301–425 м III ФК ХСН 151–300 м IV ФК ХСН <150 м КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ХСН ХСН развивается вследствие неспособности сердца – из-за повреждения его структуры любой этиологии – удовлетворять потребности тканей в кислороде и питательных веществах. Клинически это проявляется снижением переносимости физической нагрузки (одышкой, сердцебиением, общей слабостью, повышенной утомляемостью) и задержкой жидкости в организме. Диагностика клинически выраженных стадий ХСН основывается на данных традиционных методов исследования: опроса, осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации. Важно не только констатировать наличие признаков ХСН, но и определить ее стадию (функциональный класс), проанализировать её причины и патогенетические механизмы, оценить особенности состояния гемодинамики. Большинство клинических проявлений ХСН развивается в результате избыточного накопления жидкости в системе одного или обоих кругов кровообращения. Жидкость обычно собирается в части сосудистого русла, расположенной выше пораженной камеры сердца. Однако если СН сохраняется в течение нескольких лет, то такой строгой локализации накопления избыточной жидкости не наблюдается. Принципы диагностики ХСН Постановка диагноза ХСН возможна при наличии 2–х ключевых критериев (таблица 3): 1. Характерных симптомов СН (главным образом, одышки, утомляе390 мости и ограничении физической активности, отеков лодыжек); 2. Объективного доказательства того, что эти симптомы связаны с повреждением сердца, а не каких-либо других органов (например, с заболеваниями легких, анемией, почечной недостаточностью). Таблица 3 Определение ХСН. Наличие критериев 1 и 2 обязательно во всех случаях 1 2 3 Наличие симптомов и/или клинических признаков СН (в покое или при нагрузке) Наличие объективных признаков дисфункции cердца (в покое) Положительный ответ на терапию ХСН Симптомы ХСН могут присутствовать в покое и / или при нагрузке. В то же время объективные признаки дисфункции сердца должны обязательно выявляться в покое. Это связано с тем, что появление такого признака (например, низкой ФВ ЛЖ) на нагрузке (например, у больного ИБС) может быть признаком не СН, а коронарной недостаточности. В сомнительных случаях подтверждением диагноза СН может служить положительный ответ на терапию, в частности, на применение диуретиков. При установлении диагноза ХСН следует уточнить причину ее развития, а также факторы и возможные сопутствующие заболевания, провоцирующие декомпенсацию и прогрессирование ХСН. Опорными точками в постановке диагноза ХСН являются: (1) характерные симптомы СН или жалобы больного; (2) данные физикального обследования (осмотр, пальпация, аускультация) или клинические признаки; (3) и данные объективных (инструментальных) методов обследования (таблица 4). Таблица 4 Критерии, используемые при определении диагноза ХСН Симптомы (жалобы) Одышка (от незначительной до удушья) Быстрая утомляемость Сердцебиение Кашель Ортопноэ Клинические Объективные признаки диспризнаки функции сердца Застой в легких (хрипы, ЭКГ, рентгенография грудрентгенологическая картина) ной клетки Периферические отеки Систолическая дисфункция Тахикардия (>90–100 уд / (↓ сократимости) Диастолическая дисфункция мин) (допплер-ЭхоКГ, ↑ ДЗЛЖ) Набухшие яремные вены Гепатомегалия Гиперактивность МНУП Ритм галопа (S3) Кардиомегалия * – в сомнительных случаях – эффективность лечения (ex juvantibus) Значимость симптомов и клинических признаков чрезвычайно велика, поскольку именно они заставляют врача подозревать наличие у больного СН. По данным исследования IMPROVEMENT (2000г.), самые частые жалобы больных с ХСН – одышка и быстрая утомляемость (98,4 и 94,3 %, соответственно). Третьим по частоте симптомом является сердцебиение (80,4 %), а такие классические симптомы застоя, как периферические отеки, кашель, хрипы в легких и ортопное вместо ожидаемых высоких мест занимают в спи391 ске более скромные позиции – лишь с четвертой по седьмую (с 73 % до 28 %). Наличие сразу нескольких признаков СН, таких как, например, латеральное смещение верхушечного толчка, отеки, пульсация яремных вен и четко различимый ритм галопа, на фоне характерных жалоб делает диагноз ХСН высоко вероятным. Тем не менее, на основании одного лишь клинического осмотра бывает невозможно прогнозировать эффективность того или иного лечения. Поэтому в каждом случае предварительный диагноз ХСН должен быть подтвержден объективными методами, и прежде всего теми, которые позволяют оценить состояние сердца. Определение уровня натрий–уретических пептидов В настоящее время полностью доказана тесная связь между тяжестью сердечной дисфункции (прежде всего, ЛЖ) и содержанием натрий– уретических пептидов (НУП) в плазме, что позволяет рекомендовать определение концентрации этих пептидов в качестве "лабораторного теста" ХСН. Показано, что наиболее оправданным с клинической точки зрения представляется использование этого теста не столько для подтверждения, сколько для исключения диагноза сердечной недостаточности, поскольку тест обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью: низкий уровень НУП имеет отрицательное предсказующее значение >90%: т.е. при нормальном уровне НУП вероятность ХСН у нелеченных больных близка к "0". Известно, что "нормальный" уровень НУП зависит от возраста, пола обследуемого, методики измерения и т.д. и в Европейской популяции составляет 0,5–30 pg/ml. Следует помнить, что уровень НУП может быть повышен и при ряде других сердечно–сосудистых патологий (гипертрофии ЛЖ, поражении клапанов сердца, ишемии миокарда, артериальной гипертонии, тромбоэмболии лёгочной артерии). Главное направление современной тактики лечения больного с ХСН – это раннее начало терапии. Важно не просто на устранение симптомов, а предотвращение возникновения и прогрессирования СН, а также на снижение смертности. Лечение СН должно иметь индивидуализированную направленность с определением краткосрочных и долгосрочных целей терапии, включая воздействие на процессы ремоделирования сердца, нейрогормональные системы и цитокины и устранение внесердечных проявлений - задержки жидкости, нарушения функции почек и др. Применяются меры немедикаментозного характера, лекарственная терапия и хирургические методы лечения. К мерам немедикаментозного характера относят общие рекомендации, двигательную активность и физические упражнения. Медикаментозная терапия включает следующие группы препаратов: - Ингибиторы АПФ. - Диуретики. - Блокаторы -адренорецепторов (-АБ). - Антагонисты рецепторов к ангиотензину II (APA-II). 392 - Антагонисты рецепторов к альдостерону. Сердечные гликозиды. Вазодилататоры (нитраты/гидралазин). Положительные негликозидные инотропные средства. Антикоагулянты. Антиаритмические препараты Кислород. Аппаратное и хирургическое лечение: - Реваскуляризация (хирургическая или с помощью катетеризации), другие виды хирургии. - Электрокардиостимуляторы. - Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД). - Трансплантация сердца, искусственный левый желудочек, искусственное сердце. - Ультрафильтрация плазмы, гемодиализ. Общие принципы медикаментозного лечения ХСН На основании имеющихся в настоящее время данных доказательной медицины формируются современные принципы медикаментозной терапии ХСН. Все лекарственные средства для лечения ХСН можно разделить на три основные категории, соответственно степени доказанности (таблица 5). Таблица 5 Препараты для лечения ХСН Основные (эффект на прогноз и КЖ доказан) ИаПФ β-АБ Антагонисты альдостерона Диуретики Сердечнее гликозиды АРА Вспомогательные (эффективность и безопасность исследованы, но требуют уточнения) Статины Антикоагулянты (при мерцательной аритмии) Дополнительные (влияние на прогноз неизвестно, применение диктуется клиникой) Периферические вазодилятаторы БМКК Антиаритмики Аспирин Негликозидные инотропные средства Основные средства – это лекарства, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы для лечения ХСН (степень доказанности А): Ингибиторы АПФ, которые показаны всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации. β-АБ – нейрогормональные модуляторы, применяемые дополнительно к иАПФ. Антагонисты рецепторов к альдостерону применяемые вместе с иАПФ и β-АБ у больных с выраженной ХСН. Диуретики – показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организ393 ме. Сердечные гликозиды – в малых дозах и с осторожностью при синусовом ритме, хотя при мерцательной аритмии они остаются средством выбора. Антагонисты рецепторов к АII могут применяться не только в случаях непереносимости иАПФ (рекомендации ВНОК / ОССН 2003 года), но и наряду с иАПФ в качестве средства первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией. Таким образом, к основным средствам лечения ХСН относятся шесть классов лекарственных средств. Причем, учитывая нейрогормональную концепцию развития и прогрессирования ХСН четыре из шести классов основных препаратов для лечения ХСН – иАПФ, БАБ, антагонисты альдостерона и АРА относятся к нейрогормональным модуляторам. Дополнительные средства, эффективность и (или) безопасность которых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (степень доказанности В): статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишемической этиологий ХСН; кроме того, обладающие способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС. непрямые антикоагулянты, показанные к использованию у большинства больных с ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии, а также в некоторых случаях у пациентов с ХСН и синусовым ритмом. Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных с ХСН не известны (не доказаны), что соответствует III классу рекомендаций, или уровню доказательности С. Собственно, этими препаратами не нужно (да и невозможно) лечить саму ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуациями, осложняющими течение собственно декомпенсации: периферические вазодилататоры (ПВД) = (нитраты), применяемые только при сопутствующей стенокардии; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – длительнодействующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ; антиаритмические средства (кроме β-АБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях; аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесенного ИМ; негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с низким сердечным выбросом и упорной гипотонией. Несмотря на то, что вспомогательные препараты не относятся к средствам лечения декомпенсации, полностью обойтись без них не удается. Ингибиторы АПФ 394 Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН. иАПФ снижают риск смерти больных с ХСН на 23%, причем за первые 90 дней лечения этот эффект еще более выражен (снижение риска 44%). Эти результаты неоднократно подтверждены во множестве исследований и анализов, показавших, что положительные эффекты иАПФ не зависят от возраста, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН. По этим позициям класс рекомендаций I, уровень доказанности – А. Эффекты иАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВС, за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой. Поэтому нужно избегать назначения НПВС больным с ХСН, находящимся на приеме иАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные воздействия аспирина с иАПФ – снижение эффективности иАПФ. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебо– контролируемых исследований и в специально спланированных проспективных протоколах. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрель) не ослабляют эффектов иАПФ в той степени, как аспирин. Однако по данным двух мета– анализов не выявлено существенного достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном применении аспирина. Поэтому совместное применение иАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН. Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН: иАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса); иАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни (КЖ), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных с ХСН, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т. е позволяют достичь всех целей в лечении ХСН.; эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпенсации; чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов; иАПФ являются наиболее обоснованным способом лечения и ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (степень доказанности В); неназначение иАПФ не может считаться оправданным и ведет к соз395 нательному повышению риска смерти декомпенсированных больных; иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. При наличии клинических признаков ХСН иАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколько менее выраженный, чем у мужчин (мета–анализ исследований SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE). Назначение всех иАПФ начинается с маленьких доз, при их постепенном (не чаще одного раза в 2–3 дня, а при системной гипотонии еще реже – не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (средних терапевтических) доз. Следует помнить, что титрование дозы иАПФ – процесс сугубо индивидуальный и у каждого пациента свой оптимум и максимум в эффективных и переносимых дозах лекарств. Надо помнить, что останавливаться на минимальных дозах иАПФ, если пациент их хорошо переносит, и у него нет снижения АД – это ошибка. Ингибиторы АПФ можно назначать больным с ХСН при уровне САД выше 85 мм рт. ст. При исходно низком CАД (85–100 мм. Hg) эффективность иАПФ сохраняется, поэтому их всегда и обязательно следует назначать, снижая стартовую дозу в два раза (для всех иАПФ). Риск гипотонии возрастает у наиболее тяжелых больных с ХСН IV ФК при сочетании иАПФ с периферическими вазодилататорами (ПВД), (нитраты, БМКК) и при назначении после обильного диуреза. Для избежания гипотензии первой дозы иАПФ следует назначать не менее чем через 24 часа после обильного диуреза, предварительно отменив вазодилатирующие средства. В таблице 6 показаны дозы восьми наиболее исследованных в лечении и профилактике ХСН иАПФ. Таблица 6 Дозировки иАПФ для лечения ХСН (в мг x кратность приема) Стартовая доза Терапевтическая Максимальная доза доза Стартовая доза (при гипотонии) Эналаприл 2,5 х 2 10 х 2 20 х 2 1,25 х 2 Каптоприл 6,25 х 3(2)** 25 х 3(2) 50 х 3(2) 3,125 х 3(2) Фозиноприл 5 х 1(2) 10-20 х 1(2) 20 х 1(2) 2,5 х 1(2) Периндоприл 2х1 4х1 8х1 1х1 Лизиноприл 2,5 х 1 10 х 1 20 х 1* 1,25 х 1 Рамиприл 2,5 х 1 5х2 5х2 1,25 х 1 Квинаприл 5 х 1(2) 10-20 х 1(2) 40 х 1(2) 2,5 х 1(2) Спираприл 3х1 3х1 6х1 1,5 х 1 При снижении почечной фильтрации ниже 60 мл / мин дозы всех иАПФ должны быть уменьшены вдвое, а при снижении ниже 30 мл / мин на 3/4 это же относится и к лечению пожилых больных с ХСН, у которых по396 чечная функция, как правило, нарушена. Исключением из представленного списка является фозиноприл, дозу которого не нужно адаптировать при почечной недостаточности и у пожилых больных, т. к. он имеет два взаимокомпенсирующихся пути выведения из организма – почки и желудочно– кишечный тракт (степень доказанности В). Для безопасного начала лечения ХСН препаратами группы иАПФ, необходимо придерживаться правил у всех больных ХСН, и особенно у "проблемных" пациентов с исходной гипотонией, нарушенной функцией почек, гиперкалиемией: еще раз оценить необходимость применения в используемых дозировках диуретиков и, особенно вазодилататоров; не допускать чрезмерного диуреза перед началом лечения. Отменить диуретики за 24 ч до первого применения иАПФ в случае их использования; целесообразно начинать терапию вечером, когда больной находится в горизонтальном положении, чтобы снизить до минимума возможное негативное влияние препарата начинать лечение с малых доз и увеличивать их до поддерживающих уровней, которые оказались эффективными в крупных исследованиях при существенном ухудшении функции почек перевести больных на наиболее безопасные иАПФ (фозиноприл или спираприл). Если это не помогает, уменьшить дозы применяемых иАПФ вдвое. При отсутствии улучшения отменить иАПФ и попробовать терапию АРА (начать лучше всего с кандесартана). Если и это не помогает, приходится отказываться от терапии препаратами, влияющими на РААС. Однако при улучшении клинического состояния, устранения гипотонии и / или гипонатриемии следует повторить попытку назначения минимальных доз иАПФ.; избегать назначения калийсберегающих диуретиков в начале лечения иАПФ, особенно у больных с исходно высоким уровнем калия плазмы (выше 5,2 мкмоль/л). Однако это не противоречит рекомендациям по совместному применению иАПФ с высокими дозами альдактона в период декомпенсации сердечной деятельности и сочетанию иАПФ с малыми дозами антагонистов альдостерона при длительном лечении ХСН; избегать назначения НПВП; контролировать АД и содержание электролитов в крови через 2 недели после каждого последующего увеличения дозы. За консультацией к специалисту–кардиологу следует направлять больных, у которых: Причина СН неизвестна САД<100 мм рт. ст. Содержание в сыворотке креатинина >130 мкмол / л Содержание в сыворотке натрия <130 мкмол / л 397 Содержание в сыворотке калия >6,0 мкмоль / л Тяжелая СН Клапанные пороки сердца как причина СН. К основным побочным реакциям, связанным с приемом ингибиторов АПФ, относят гипотонию, синкопальные состояния, развитие почечной недостаточности, гиперкалиемию и ангионевротический отек. Хотя сухой кашель может быть одним из проявлений непосредственно СН или сопутствующей респираторной патологии, в большинстве случаев его появление связывают именно с применением ингибиторов АПФ. Тяжелый сухой кашель может стать причиной прекращения приема ингибиторов АПФ. При истинной непереносимости ингибиторов АПФ альтернативой им могут стать АРАII, а если они противопоказаны – комбинация высоких доз нитратов и гидралазина. У больных с нормальным артериальным давлением снижение систолического и диастолического артериального давления и повышение содержания креатинина в сыворотке крови обычно незначительны. Умеренная почечная недостаточность (уровень креатинина сыворотки до 265 мкмоль/л) и относительно низкое артериальное давление (систолическое артериальное давление от 90 мм рт. ст.) не являются противопоказанием к назначению ингибиторов АПФ. При тяжелой СН содержание креатинина в сыворотке крови может увеличиваться на 10–15% сразу после начала лечения ингибиторами АПФ независимо от исходных величин этого показателя. При дальнейшем приеме препаратов у большинства таких больных содержание креатинина либо оставалось стабильным, либо снижались до значений, отмечавшихся до начала терапии. Следует подчеркнуть, что смертность выше среди больных, имеющих повышенный уровень креатинина, и именно у этих пациентов терапия ингибиторами АПФ особенно эффективна. Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ являются двусторонний стеноз почечных артерий и ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ. Блокаторы β-адренергических рецепторов. Рациональным обоснованием к применению β-АБ в лечении ХСН является блокада симпатико– адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз (высокую смертность) этих пациентов. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем начиная со II стадии болезни или со II ФК начинает преобладать негативные свойства катехоламинов. В связи с этим применение β-АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной тяжелой ХСН II–IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует достоверному увеличению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Основная идея применения β-АБ в лечении больных ХСН – это улучшение прогноза и снижение смертности. В настоящее время доказано, что β-АБ оказывают блокирующее дейст 398 вие и на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН – РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. Таким образом, роль β-АБ в лечении ХСН – это не только блокирующее влияние катехоламинов на β-адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но комплексные нейрогормональные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ. Негативные последствия гиперактивации САС максимально проявляются в результате чрезмерной стимуляции β1–рецепторов, поэтому применение β1–селективных (часто применяется термин кардиоселективных) β-АБ в лечении больных ХСН вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения, что использование β-АБ с дополнительными свойствами, например β1-β2-α1–блокатора карведилола может быть более эффективным за счет вазодилатирующих свойств (степень доказанности С). К положительным свойствам β-АБ при ХСН относится способность: уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза; уменьшать число гибернирующих (находящихся в "спячке") кардиомиоцитов; при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики; повышать плотности и афинность β–адренорецепторов, которая резко снижена у больных с ХСН; уменьшать гипертрофию миокарда; снижать ЧСС, что является зеркалом успешного применения β-АБ у больных с ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15 % от исходной величины характеризует правильное лечение β-АБ больных с ХСН; уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности; несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий; оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти. Таким образом, наряду с улучшением прогноза β-АБ уменьшают степень ремоделирования сердца, т. е. оказывают кардиопротекторное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций. К настоящему времени завершено более 30 плацебо–контролируемых исследований, включивших больше 20000 больных ХСН, которые показали способность β-АБ снижать смертность больных с декомпенсацией на 29 %. В трех наиболее успешных протоколах (CIBIS–II, MERIT–HF и COPERNICUS) три разных β-АБ показали практически одинаковое снижение риска смерти больных с ХСН. Кроме того, и бисопролол, и метопролол– сукцинат замедленного выведения, и карведилол достоверно уменьшали как риск внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализаций. На основании результатов этих исследований и были сформулированы основные положения по лечению ХСН β-АБ. По крайней мере, два типа β–адреноблокаторов - β1–селективные (кардиоселективные): бисопролол и метопролол сукцинат с замедленным высвобождением препарата, а также некардиоселективный β1- и β2–блокатор с дополнительными свойствами α1–блокатора, антиоксиданта и антипролифера399 тивного средства – карведилол, доказали эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз больных с ХСН и уменьшать число госпитализаций (степень доказанности А). Другие β-АБ, включая атенолол, метопролол тартрат и небиволол, не показали способности улучшать прогноз больных ХСН. Кроме трех рекомендованных БАБ, в лечении пожилых больных с ХСН (старше 70 лет) может применяться небиволол, который достоверно не снижает смертность, но уменьшает заболеваемость пациентов и число повторных госпитализаций (степень доказанности В). Хотя ретроспективный анализ показывает, что другие β-АБ, рекомендованные для лечения ХСН – бисопролол, и метопролол сукцинат замедленного выведения – не только снижают риск госпитализаций, но и улучшают прогноз и снижают риск смерти больных ХСН старше 65 лет (степень доказанности С). По способности снижать риск заболеваемости и смерти декомпенсированных больных β-АБ даже превосходят иАПФ. Сегодня β-АБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). β-АБ должны применяться у всех больных с ХСН, не имеющих противопоказаний (обычных для этой группы лекарств). Это очень важное положение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (естественно, если САД исходно больше 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-АБ. Хотя эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (более 80 уд/мин) и достаточно высоком АД (систолическое более 100 мм рт. ст.) (степень доказанности В). Тем не менее, при обычных клинических ситуациях β-АБ должны применяться только дополнительно к иАПФ и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. Важно помнить, что β-АБ не относятся к числу средств "скорой помощи" и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. β-АБ оказывают у женщин столь же выраженный эффект по снижению смертности, как и у мужчин (мета–анализ исследований CIBIS–II, MERIT– HF, BEST, COPERNICUS, US Carvedilol HF, а также данные исследования CIBIS–III, SENIORS). В таблице 7 представлены оптимальные дозы β-АБ, применяющиеся в лечении ХСН. 400 Таблица 7 Дозы β-АБ для лечения больных ХСН Стартовая доза 1,25 мг х 1 Бисопролол Метопролол сукци12,5 мг х 1 нат Карведилол 3,125 мг х 1 Небиволол * 1,25 мг х 1 * – у больных старше 70 лет Терапевтическая доза 10 мг х 1 Максимальная доза 10 мг х 1 100 мг х 1 200 мг х 1 25 мг х 1 10 мг х 1 25 мг х 1 10 мг х 1 Лечение β-АБ при ХСН должно начинаться осторожно, начиная с 1/8 терапевтической дозы, которая показана в таблице 16 как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще раза в две недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД – раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с иАПФ, необходимо помнить, что у каждого больного – своя оптимальная дозировка БАБ. В первые две недели лечения β-АБ возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля. В этих случаях рекомендуется: некоторое увеличение дозы диуретиков, увеличение (если возможно) дозы иАПФ, применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция – левосимендана), более медленное титрование дозы β-АБ. В случаях обострения ХСН на фоне длительного приема β-АБ, следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу БАБ, избегая его полной отмены. Отмена β-АБ может приводить к ухудшению течения ХСН, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение, по принципам указанным выше. После стабилизации состояния, лечение β-АБ должно быть возобновлено, начиная с меньших доз. Противопоказания к назначению β-блокаторов при СН: бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь бронхов, симптомная брадикардия (<50 уд / мин), симптомная гипотония (<85 мм рт. ст.), атриовентрикулярные блокады II и более степени, тяжелый облитерирующий эндартериит. Наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению β-АБ. Во всех случаях необходимо сделать попытку к их назначению, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. Лишь при обострении симптомов бронхообструкции на фоне лечения β-АБ от их применения придется отказаться. Средством выбора в такой ситуации является использование высокоселективного β1–блокатора бисопролола (степень доказанности С). При сочетании ХСН и СД 2 типа назначение β-АБ абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который в отличие от всех других β-АБ даже улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину (степень доказанности А). 401 Правила безопасного лечения β-АБ больных ХСН, что позволяет максимально уменьшить риск осложнений: 1. Пациенты должны находиться на терапии иАПФ (при отсутствии противопоказаний) или на лечении АРА (первый выбор – кандесартан). 2. Пациенты должны находиться в относительно стабильном состоянии без внутривенной инотропной поддержки, без признаков выраженных застойных явлений на подобранных дозах диуретиков. 3. Лечение следует начинать с небольших доз с последующим медленным повышением до целевых терапевтических дозировок, применявшихся в крупномасштабных исследованиях. При условии хорошей переносимости терапии β-блокатором доза препарата удваивается не чаще, чем один раз в 2 недели. Большинство пациентов, получающих β-АБ, могут начинать лечение и наблюдаться в амбулаторных условиях. 4. В начале терапии и в процессе титрования могут развиться преходящие нарушения: гипотония, брадикардия и/или ухудшение СН, что требует своевременного их выявления и устранения. С этой целью целесообразно придерживаться следующей тактики: o контроль за симптомами СН, признаками застоя жидкости, уровнем АД, ЧСС; o при нарастании симптомов СН в первую очередь следует увеличивать дозу диуретиков и иАПФ; o при неэффективности этой меры – временное снижение дозы βадреноблокатора. После стабилизации состояния терапия β-АБ возобновляется, вновь начиная со стартовой дозы; o при возникновении брадикардии следует уменьшить дозу или прекратить прием препаратов, урежающих ЧСС; при необходимости возможно временное снижение дозы β-АБ либо их полная отмена в случае крайней необходимости; o по достижении стабильного состояния продолжить лечение или продолжить титрование дозы β-АБ. 5. Если при декомпенсации СН пациент нуждается в инотропной поддержке, то средством выбора следует считать сенситизаторы кальция (левосимендан), поскольку их гемодинамические эффекты не зависят от степени блокады β-адренорецепторов. Следующие категории больных с ХСН при лечении β-АБ нуждаются в особом наблюдении специалиста–кардиолога: Тяжелая ХСН (III–IV ФК) СН неизвестной этиологии Наличие относительных противопоказаний: брадикардия, низкое АД, плохая переносимость низких доз β-АБ, сопутствующий обструктивный бронхит Сведения об отмене β-АБ в прошлом из–за побочных реакций или обострения симптоматики ХСН. β-АБ (в отсутствие противопоказаний) рекомендованы к использованию у всех пациентов со стабильным течением мягкой, умеренной и тяжелой 402 СН ишемической и неишемической этиологии и низкой фракцией выброса левого желудочка, находящихся во II–IV ФК по NYHA, получающих стандартную терапию (диуретики + ингибиторы АПФ) и не имеющих противопоказаний для назначения β-АБ. Пациентам с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесшим инфаркт, вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов СН рекомендован длительный прием β-АБ (в дополнение к ингибиторам АПФ) с целью снижения смертности. Антагонисты альдостерона С середины 60–х годов, на протяжении почти 40 лет, спиронолактон в дозах 100–300 мг / сут успешно применяется в комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН как калийсберегающий диуретик. Показанием к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками. Именно в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III– IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и достигается положительный диурез. Однако после достижения состояния компенсации применение высоких доз спироналактона прекращается и рассматривается вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора. При обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в высоких дозах (100–300 мг или 4–12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема утром и в обед) на период 1–3 недели до достижения компенсации. После этого доза спиронолактон должна быть уменьшена. Критериями эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении упорного отечного синдрома являются: увеличение диуреза в пределах 20–25%, это хотя и не много, но особенно важно при упорных, рефрактерных отеках; уменьшение жажды, сухости во рту и исчезновение специфического "печеночного" запаха изо рта; стабильная концентрация калия и магния в плазме (отсутствие снижения), несмотря на достижение положительного диуреза. В дальнейшем для длительного лечения больных с выраженной декомпенсацией III–IV ФК рекомендуется использование малых (25–50 мг) доз спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных с ХСН (уровень доказанности А). В исследовании RALES было показано, что назначение 27 мг спиронолактона плюс к иАПФ и β-АБ позволяло достоверно снижать риск смерти на 27%, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации. На сегодня именно сочетание трех нейрогормональных модуляторов иАПФ+ β-АБ +антагонист альдостерона является наиболее рациональной схемой лечения больных с тяже403 лой ХСН. Концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к третьему дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через трое суток. Спиронолактон назначается при ХСН в следующих случаях: - в дополнение к иАПФ, β-АБ и диуретикам при ФК III-IV ХСН с целью улучшения прогноза выживаемости - в дополнение к иАПФ и β-АБ у пациентов с перенесенным недавно инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка и симптомами ХСН или диабетом с целью снижения смертности. Из основанных побочных реакций спиронолактона (кроме возможной гиперкалиемии и нарастания уровня креатинина) следует отметить развитие гинекомастии (до 10 % пациентов). Важно учитывать, что при наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (>130 мкмол/л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии, причем даже умеренной (>5,2 мкмоль / л) сочетание антагонистов альдостерона с иАПФ, требует тщательного клинического и лабораторного контроля. При таких ситуациях должен быть предусмотрен контроль уровней калия и креатинина плазмы, через 2 и четыре недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом раз в 6 месяцев. Это позволяет минимизировать число побочных реакций. Несмотря на необходимость контроля за их применением антагонисты альдостерона по праву занимают место в списке 6 основных групп препаратов, применяемых для лечения ХСН. Диуретические (мочегонные) средства в лечении ХСН. Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома является типичным и наиболее известным проявлением ХСН. Поэтому дегидратационная терапия представляет собой одну из важнейших составляющих успешного лечения больных с ХСН. Диуретики выполняют функцию лишь одного из компонентов дегидратационного лечения. Поэтому применение мочегонных препаратов должно быть строго обоснованным, обязательно сочетаться с использованием нейрогормональных модуляторов, таких как иАПФ и антагонисты альдостерона, а также препаратов, удерживающих жидкость в сосудистом русле и улучшающих почечный кровоток и фильтрацию. Больших, плацебо контролируемых исследований по применению диуретиков практически не проводилось (за исключением антагонистов альдостерона), поэтому все положения основываются на мнении экспертов. Диуретики (мочегонные средства) применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики больных с ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению двух из шести основных целей при лечении ХСН. Диуретики не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при неправильном назначении (ударные дозы раз в 3-4-5-7 дней) может быть даже негативным. 404 Таблица 8 Показания, дозировки и продолжительность действия диуретиков при лечении больных с ХСН Показания Тиазидные Петлевые Гидрохлоротиазид Индапамид СР Хлорталидон Фуросемид Буметанид Этакриновая к– та Торасемид ИКАГ Ацетазоламид Калийсберегающие Спиронолактон Триамтерен II–III ФК (СКФ>30мл/мин) II ФК (СКФ>30мл/мин) II ФК (СКФ>30мл/мин) II–IV ФК СКФ>5 мл/мин II–IV ФК СКФ>5 мл/мин II–IV ФК СКФ>5 мл/мин Стартовая Максимальдоза ная доза 25 мг x 1-2 200 мг/сут Длительность действия 6–12 час 1,5 мг x 1 4,5 мг /сут 36 час 12,5 мг x 1 100 мг/сут 24–72 часа 20 мг x 1-2 600 мг/сут 6–8 час 0,5 мг x 1-2 10 мг/сут 4–6 час 25 мг x 1-2 200 мг/сут 6–8 час II–IV ФК СКФ>5 10 мг x 1 мл/мин Легочно-сердечная 250 мг x 1 недостаточность, ап3–4 дня с ноэ сна, устойчиперерывами вость к активным 10–14 диуретикам (алкалоз) дней* Декомпенсация ХСН 50 мг x 2 200 мг/сут 12–16 час 750 мг/сут 12 час 300 мг/сут До 72 час 200 мг/сут 8–10 час Гипокалиемия 50 мг x 2 Лечение мочегонными средствами, начинается лишь при клинических признаках застоя (II А стадия, II ФК по классификации ОССН). Впрок мочегонными не лечат, т. к. они, как сказано выше, не замедляют прогрессирования ХСН. Лечение мочегонными начинается с применения слабейшего из эффективных у данного конкретного больного препаратов. Предпочтение следует отдавать тиазидным диуретикам (гипотиазид) и лишь при их недостаточной эффективности переходить к назначению мощных "петлевых" диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид). Диуретики разделяются на группы, соответственно локализации действия в нефроне. На проксимальные канальцы действует ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид). На кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев – тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипотиазид, индапамид, хлорталидон). На все восходящее колено петли Генле самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид). На дистальные канальцы – конкурентные (спиронолактон) и неконкурентные (триамтерен) антагонисты аль405 достерона, относящиеся к группе калийсберегающих мочегонных. Основную роль в лечении отечного синдрома у больных с ХСН играют тиазидные и петлевые диуретики. Тиазидные диуретики (гипотиазид) нарушают реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле и в начальной части дистальных канальцев. Повышают диурез и натрийурез на 30–50 %, эффективны при уровне фильтрации до 30–50 мл / мин. Поэтому при почечной недостаточности их применение бесполезно. Гипотиазид – основной представитель класса тиазидных диуретиков, применяется, как правило, у больных с умеренной ХСН (II ФК), и должен рассматриваться как стартовый препарат для лечения отечного синдрома. Стартовая доза препарата 25 мг, максимальная 100 мг, т. к. при ее превышении, диуретический эффект увеличивается минимально, а риск типичных побочных явлений существенно возрастает. Как и у всех активных мочегонных салуретиков, в том числе и петлевых (действие основано на снижении реабсорбции натрия и осмотически связанной жидкости) основными недостатками являются гиперактивация РААС, приводящая к рикошетной задержке жидкости, а также электролитные расстройства (гипокалиемия и гипомагниемия). На третьем месте по значимости идут метаболические нарушения, вызываемые гипотиазидом за счет уменьшения циркулирующей крови (повышение уровня глюкозы и ХС). Применение и тиазидных и петлевых диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (иАПФ, АРА, антагонисты альдостерона) и калийсберегающими препаратами (антагонисты альдостерона, реже триамтерен). Следует помнить, что гипотиазид, при всех своих положительных эффектах, препарат, требующий аккуратного и правильного применения, во избежании серьезных нежелательных явлений. Индапамид по профилю безопасности существенно превосходит гипотиазид, однако данных по его применению в лечении ХСН в настоящее время недостаточно. Еще один представитель этого класса диуретиков – хлорталидон обычно используется в лечении больных с АГ, однако также как индапамид, может быть применен у пациентов с начальным стадиями ХСН при сохранной фильтрационной функции почек. "Петлевые" диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид) самые эффективные мочегонные, блокирующие реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле и сохраняющие активность даже при ХПН и фильтрации >5 мл / мин. Иными словами, они эффективны даже при явлениях почечной недостаточности. На сегодня именно петлевые диуретики – основа лечения отечного синдрома при ХСН. Безусловным лидером в лечении отечного синдрома на протяжении более 40 лет является фуросемид. Препарат применяется как в виде внутривенных инъекций, особенно при обострениях ХСН, так в виде таблеток для длительного поддерживающего лечения пацентов со II–IV ФК ХСН. Дозы фуросемида – стартовая обычно 20–40 мг, максимальная до 500–600 мг, хотя имеются сведения об использовании гораздо больших доз (до 1800 мг). Диу406 ретический эффект препарата длится 6–8 часов, поэтому сегодня для лечения наиболее тяжелых пациентов может быть рекомендовано двукратное (а в критических состояниях и трехкратное) в сутки применение фуросемида, как альтернатива увеличению однократной дозы. Применение фуросемида чревато теми же побочными реакциями, что и при использовании гипотиазида. Наиболее серьезными можно считать гипокалиемию и гипомагниемию, повышение активности РААС, гипергликемию и увеличение уровня ХС. Этакриновая кислота (стартовая доза 25–50 мг / сут, максимальная до 250 мг) по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида, хотя по химической структуре это единственный диуретик не содержащий в молекуле остатков сульфомоильной кислоты. Поэтому при привыкании и снижении эффективности фуросемида может быть обоснован временный перевод "диуретикзависимых" больных на прием этакриновой кислоты. В поздних стадиях ХСН, при рефрактерном отечном синдроме возможно сочетание фуросемида и этакриновой кислоты. Аналогичным с фуросемидом и этакриновой кислотой диуретическими свойствами обладает и буметанид – стартовая доза 0,5–1,0 мг, максимальная до 10 мг. В 2006 году в России и РБ зарегистрирован самый эффективный и безопасный петлевой диуретик торасемид. Стартовая доза препарата 5–10 мг, которая при необходимости может быть увеличена до 100–200 мг в сутки. Торасемид типичный петлевой диуретик, блокирующий реабсорбцию натрия и воды в восходящей части петли Генле. По фармакокинетическим свойствам он превосходит фуросемид. Торасемид имеет лучшую и предсказуемую всасываемость, по сравнению с фуросемидом причем его биоусвояемость не зависит от приема пищи и почти вдвое выше, чем у фуросемида. При почечной недостаточности период полувыведения торасемида не изменяется (метаболизм в печени = 80 %). Но главным положительным отличием торасемида от других петлевых диуретиков являются его дополнительные эффекты, в частности связанные с одновременной блокадой РААС. 1. Доказан дозозависимый блокирующий эффект торасемида на стимулируемый ангиотензинном II вход кальция в клетки. 2. В многочисленных исследованиях показаны антиальдостероновые эффекты торасемида, сопровождающиеся улучшением диастолических свойств миокарда. Таким образом, применение торасемида позволяет преодолевать основные недостатки активной диуретической терапии. Усиливается не только собственно мочегонное действие, но и блокируются побочные эффекты (электролитные нарушения и активация РААС). В сравнительных контролируемых исследованиях с фуросемидом, торасемид продемонстрировал более высокую клиническую эффективность и переносимость, а также способность уменьшать число повторных госпитализаций в связи с обострением ХСН. В исследовании в TORIC торасемид продемонстрировал способность лучше влиять на прогноз больных с ХСН, что 407 делает этот современный мочегонный препарат средством выбора, в особенности при длительном лечении клинически выраженной декомпенсации (уровень доказанности В). Поэтому торасемид обосновано считается диуретическим препаратом первого выбора в лечении больных с ХСН, по мнению АКК/ААС. Ингибиторы карбоангидразы, как следует из названия, блокируют фермент карбоангидразу в области проксимальных почечных канальцев, что сопровождается незначительным диурезом (прирост до 10–15%). Как самостоятельные диуретики ингибиторы карбоангидразы в лечении ХСН почти не применяются из–за недостаточного диуретического действия, однако усиливают "загрузку" натрием нижележащие отделы канальцев, что повышает эффективность более сильных диуретиков. При истощении фермента карбоангидразы через 3–4 дня непрерывного применения, активность ацетазоламида падает, что требует перерыва в лечении. Поэтому – ацетазоламид используется в качестве вспомогательного средства на фоне приема активных мочегонных (тиазидных и или петлевых). Назначаемый в дозах по 0,25 мг трижды в день в течение трех – четырех дней с двухнедельным перерывом этот препарат подкисляет среду, что восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петлевых диуретиков, при длительном применении которых типично развитие алкалоза. Обязательным считается сочетание активных диуретиков и ацетазоламида у больных с ХСН и сопутствующей легочной патологией (уровень доказанности В). Кроме того, имеются сведения, что применение ацетазоламида в дозе 0,25 мг за час до отхода ко сну позволяет уменьшить степень ночного апноэ, способного осложнять течение болезни у 40 % больных с ХСН (степень доказанности С). Общие вопросы дигитратационной терапии ХСН. Дегитратационная терапия при ХСН имеет две фазы – активную (в период гипергидратации и застоя) и поддерживающую (для поддержания эуволюмического состояния после достижения компенсации). В активной фазе превышение выделенной мочи над принятой жидкостью должно составлять 1–2 литра в сутки, при снижении веса ежедневно ~ по 1 кг. Никакая стремительная дегидратация не может быть оправданной и лишь приводит к чрезмерной гиперактивации нейрогормонов и рикошетной задержке жидкости в организме. Это наиболее частая ошибка в назначении диуретиков: попытка "ударного" диуреза – один раз в несколько дней. Более ошибочной тактики лечения, как с учетом качества жизни пациента, так и прогрессирования ХСН, трудно представить. В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным и масса тела стабильной при регулярном (ежедневном) назначении мочегонных. Алгоритм назначения диуретиков (в зависимости от тяжести ХСН) представляется следующим: I ФК – не лечить мочегонными; II ФК (без застоя) – не лечить мочегонными; II ФК (застой) – тиазидные диуретики, только при их неэффективности можно назначать петлевые 408 мочегонные; III ФК (декомпенсация) – петлевые (тиазидные) + антагонисты альдостерона, в дозах 100–300 мг/сут.; III ФК (поддерживающее лечение) – тиазидные (петлевые) + спиронолактон (малые дозы) + ацетазоламид (по 0,25 x 3 раза/сут. в течение 3–4 дней, раз в неделю); IV ФК – петлевые + тиазидные (иногда сочетание двух петлевых диуретиков, фуросемида и этакриновой кислоты) + антагонисты альдостерона + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид по 0,25 x 3 раза/сут в течение 3–4 дней, раз в неделю). Придерживаясь указанных принципов, можно успешно лечить большинство пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности и отечным синдромом. Однако в ряде случаев может развиваться толерантность к дегидратационному лечению, в частности, к использованию диуретиков. Рефрактерность к диуретикам бывает ранняя (так называемое торможение эффекта) и поздняя. Ранняя рефрактерность развивается в первые часы или дни после начала активного назначения мочегонных средств, зависит от гиперактивации нейрогормонов и тем сильнее, чем активнее дегидратация (тот самый нерекомендуемый обильный диурез). Преодолевается адекватным (нечрезмерным) диурезом плюс обязательным совместным применением иАПФ и / или спиронолактона. Поздняя рефрактерность развивается спустя недели и месяцы постоянной диуретической терапии и связана с гипертрофией апикальных клеток почечных канальцев, где как раз и действуют диуретики. Бороться с этим видом рефрактерности сложнее. Требуется периодическая (раз в 3–4 недели) смена активных диуретиков и их комбинация с иАПФ. В этих случаях предпочтительно применение торасемида. Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН, хотя и не находятся (как 20 и более лет назад) во главе этого списка. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из–за обострения декомпенсации, причем не только при мерцательной аритмии, но и при синусовом ритме (уровень доказанности А). Гликозиды имеют три основных механизма действия – положительный инотропный, отрицательный хронотропный и нейромодуляторный эффекты. Хотя это хорошо и давно известный факт, однако повсеместно практические врачи считают главным именно положительное инотропное действие гликозидов, что совершенно не обосновано. В настоящее время в клинической практике в подавляющем числе случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А). Применение других гликозидов для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида С), не имеет оснований. Этот препарат хуже всасывается в желудочно-кишечном тракте, а соответственно подбор его доз затруднен. Кроме того, не имеется исследований, подтверждающих 409 его эффективность. Применение короткодействующих сердечных гликозидов для внутривенного введения (строфантин К) очень ограничено. При обострения ХСН на фоне тахисистолической формы мерцания предсердий предпочтение отдается назначению дигоксина, а не сторфантина. Мощное положительное инотропное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг / сут). Однако применение высоких (более 0,375 мг) доз дигоксина чревато развитием интоксикации и является предиктором негативного влияния на прогноз больных ХСН (уровень доказанности А). Поэтому дигоксин у больных ХСН всегда должен применяться в малых дозах: до 0,25 мг/сут. (для больных с массой тела более 85 кг до 0,375 мг/сут, а при массе тела менее 55 кг до 0,125 мг/сут.), когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимулирует развитие нарушений сердечного ритма. При явлениях почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена, пропорционально снижению клиренса креатинина (в этих случаях возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625–0,125 мг (1/4 - 1/2 таблетки). При мерцательной аритмии – дигоксин можно использовать в качестве средства "первой" линии благодаря его способности замедлять атрио– вентрикулярную проводимость и снижать ЧСС (а не из–за положительного инотропного действия). При синусовом ритме дигоксин – лишь пятый препарат после иАПФ, БАБ, антагонистов альдостерона и мочегонных. Его применение требует осторожности, особенно у пациентов с коронарной патологией и стенокардией. При применении сердечных гликозидов у женщин чаще возникает интоксикация и смертельные осложнения, что связано с более высокими концентрациями, в частности, дигоксина, создающимися в крови при приеме одинаковых доз, чем у мужчин (исследование DIG). Поэтому женщинам необходимо назначать более низкие дозы и контролировать уровень дигоксина в крови. Предикторами успеха лечения гликозидами больных с ХСН и синусовым ритмом является низкая ФВ (<25%), большие размеры сердца (кардиоторакальный индекс >55%), неишемическая этиология СН. Выгодным является сочетание сердечных гликозидов с БАБ, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности. Пациентам с синусовым ритмом назначение дигоксина рекомендуется при сохранении симптомов СН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, несмотря на терапию ингибиторами АПФ и диуретиками. В испытании DIG долгосрочная терапия дигоксином 6800 пациентов с 410 умеренной и среднетяжелой СН ишемической и неишемической этиологии не приводила к какому-либо улучшению прогноза заболевания, а небольшое снижение риска смерти по причине СН нивелировалось повышением смертности от других причин. СГ повышают смертность у больных ХСН женского пола и перенесших инфаркт миокарда. Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются брадикардия, атриовентрикулярная блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла, синдром каротидного синуса, синдром Вольфа– Паркинсона–Уайта, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гипокалиемия, гиперкальциемия. Антагонисты рецепторов к АII. После завершения трех исследований, вошедших в программу CHARM, в которых изучалась эффективность и безопасность применения АРА кандесартана, у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной ФВ ЛЖ было продемонстрировано достоверное снижение смертности и сердечно–сосудистых госпитализаций. Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% после второго и 12% после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD с "эталонным" иАПФ эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16 % через три года терапии). Кроме этого, в исследовании CHARM alternative более 2000 пациентов принимали кандесартан в сравнении с плацебо без иАПФ (которые не могли быть назначены из–за наличия серьезных побочных реакций). И в этих условиях снижение риска достижения комбинированной конечной точки (смерти плюс госпитализации) составило 30%. Поэтому на сегодня кандесартан может применяться в лечении больных с ХСН и сниженной ФВ наравне с иАПФ (степень доказанности А). Титрование доз кандесартана проводится по тем же принципам, что и иАПФ. Стартовая доза – 4 мг однократно в сутки, которая при стабильном АД и отсутствии осложнении удваивается каждые 3–5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем АД максимальная дозировка – 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД менее 100 мм рт. ст.) терапию безопасно начинать с дозы 2 мг в сутки. Из других представителей класса АРА, учитывая отличную переносимость препаратов этой группы при минимуме побочных эффектов, можно с успехом использовать лосартан и валсартан. Стартовая доза лосартана – 25 мг x 1 р / сут, затем – 50 мг x 1 р / сут и, наконец, 100 мг x 1 р / сут. Порядок повышения дозировок такой же, как для иАПФ. Валсартан также является эффективным средством профилактики ХСН у больных с ОКС, не уступая по этому показателю иАПФ каптоприлу. Дозы валсартана, соответственно – 40 мг x 2 р/д – 80 мг x 2 р/д – 160 мг x 2 р/д. Причем для валсартана показаны положительные эффекты именно высоких доз (степень доказанности В). Для других АРА пока недостаточно данных для оценки их эффективности и безопасности в лечении ХСН. В таблице 9 представлены сведения о АРА, применяемых сегодня для лечения и профилактики ХСН. 411 Таблица 9 Показания к применению и дозировки АРА, рекомендуемых для профилактики и лечения ХСН Препарат Кандесартан Валсартан Лосартан Эпросартан Ирбесатран Телмисатран Стартовая доза Терапевтическая доза 4 мг x 1 р/д 20 мг x 2 р/д 25 мг x 1 р/д 400 мг x 1 р/д 150 мг x 1 р/д 40 мг x 1 р/д 16 мг x 1 р/д 80 мг x 2 р/д 50 мг x 1 р/д 800 мг x 1 р/д 300 мг x 1 р/д 80 мг x 1 р/д Максимальная доза 32 мг x 1 р/д 160 мг x 2 р/д 100 мг x 1 р/д 800 мг x 1 р/д 300 мг x 1 р/д 80 мг x 1 р/д Исходя из имеющихся сегодня данных, АРА можно назначать дополнительно к иАПФ, хотя предпочтение всегда должно отдаваться сочетанию иАПФ с β-АБ. Только при непереносимости β-АБ следует переходить к комбинации иАПФ плюс АРА. Показано, что комбинация иАПФ с АРА и нередко при дополнительном назначении β-АБ способна в большей степени блокировать нейрогормоны и процессы ремоделирования, что показано для кандесартана и валсартана. Однако тройная комбинация иАПФ + β-АБ + АРА может приводить к чрезмерному снижению уровня АД и реактивации нейрогормональных систем, ответственных за прогрессирование ХСН. Поэтому при хорошей переносимости комбинации иАПФ + БАБ в качестве третьего нейро– гормонального модулятора лучше использовать антагонисты альдостерона а не АРА. Не выявлено половых различий в эффективности АРА при ХСН (Val– HeFT, CHARM, ELITE–II), что выгодно отличает этот класс препаратов от иАПФ. На фоне приема АРА-II побочные реакции, в частности кашель, свойственные ингибиторам АПФ, встречаются значительно реже. В большинстве клинических испытаний (с участием, главным образом, пациентов, страдающих артериальной гипертонией) профиль побочных реакций в группе АРА-II был сопоставим с таковым в группе плацебо. При назначении АРА-II, так же как и в случае ингибиторов АПФ, необходимо следить за функцией почек. Дополнительные средства в лечении ХСН Статины Подтверждения эффективности статинов в лечении больных с ишемической этиологией ХСН получены как во многих ретроспективных анализах контролируемых протоколов, так и в популяционных и когортных (случай– контроль) исследованиях. Результаты ретроспективных анализов, когортных исследований и протоколов по принципу "случай – контроль" демонстрируют, что статины могут как снижать риск развития ХСН, так и улучшать прогноз пациентов с уже развившейся декомпенсацией. Учитывая, что снижение уровня ЛПНП не является единственным механизмом положительного действия статинов у больных ХСН, и большое значение придается плейотропным эффектам этого класса лекарств, которые 412 сопровождаются улучшением функции сердца при ХСН. Поэтому обсуждается вопрос о возможности применения этого класса лекарств в лечении ХСН не только ишемической этиологии. Для практического использования рекомендуется применение терапевтических доз препаратов, без стремления достичь максимально переносимых дозировок: аторвастатиина 10–20 мг, правастатина 20–40 мг, розувастатина 5–10 мг, симвастатина 10–40 мг, флувастатина 40–80 мг. У больных с ХСН IIБ–III стадии, особенно при развитии кардиального цирроза печени, уровень ХС может снижаться, что является одним из предикторов неблагоприятного прогноза. В этих случаях (при уровне общего ХС менее 3,2 ммоль/л) от применения статинов необходимо воздержаться. Антитромботические средства в лечении ХСН (непрямые антикоагулянты). Учитывая, что ХСН – это состояние, при котором возрастает риск тромбоэмболий и инсультов, важную роль в терапии этого синдрома играют антикоагулянты. Доказано, что для предотвращения тромбозов и эмболий у пациентов с ХСН, находящихся на постельном режиме, эффективным может быть лечение низкомолекулярными гепаринами (эноксипарином) по 40 мг/сут. в течение 2–3 недель. Аналогичные сведения имеются и для дальтепарина, что позволяет считать уровень доказанности по применению этого класса лекарств равным А. Оральные непрямые антикоагулянты (синкумар, варфарин) обязательны для лечения больных с мерцательной аритмией и повышенным риском тромбоэмболий. Повышенный риск регистрируется у пациентов, имеющих мерцательную аритмию в сочетании с одним из следующих факторов (степень доказанности А): пожилой возраст, наличие тромбоэмболий в анамнезе, сведения об инсультах и транзиторных нарушениях мозгового кровообращения, наличие внутрисердечных тромбов, резкое снижение ФВ (<35%) и расширение камер сердца (КДР>6,5 см), наличие в анамнезе операций на сердце. Для уменьшения риска геморрагических осложнений антикоагулянты должны применяться при тщательном контроле (раз в месяц) международного нормализованного отношения (МНО). Известно, что риск тромбоэмболий и выживаемость больных с ХСН и мерцательной аритмией напрямую зависят от длительности и правильности (поддержание МНО в пределах 2,0–3,0) лечения антикоагулянтами. Доказательств эффективности антикоагулянтов у больных с ХСН и синусовым ритмом (даже при дилатации сердца и наличии тромбов) в настоящее время нет, поэтому в этих случаях их применение остается в компетенции лечащего врача. Вспомогательные средства в лечении ХСН Препараты, входящие в эту группу, не являются средствами терапии собственно ХСН и должны применяться только при строгих показаниях. Периферические вазодилататоры. В настоящее время периферические вазодилататоры не входят в число препаратов, используемых для лечения ХСН. На прогноз, количество госпитализаций, прогрессирование болезни они не влияют (уровень доказанности В). Исключение составляет применение комбинации нитратов (венозных 413 вазодилататоров) с гидралазином (артериолярными вазодилататорами) у пациентов негроидной расы. У этого контингента пациентов подобная комбинация (в дополнение к иАПФ, БАБ, диуретикам) может способствовать улучшению прогноза. Кроме того, применение комбинации нитратов с гидралазином стимулирует развитие побочных реакций (гипотония, тахикардия), которые затрудняют лечение больных ХСН. Нитраты могут даже негативно влиять на прогноз больных с ХСН и затруднять применение иАПФ, т. е. снижать эффективность последних (уровень доказанности С). Нитраты могут назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ИБС и стенокардии и эффективности от нитропрепаратов. Во всех остальных случаях нитраты при ХСН не показаны. Блокаторы медленных кальциевых каналов. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), замедляющие ЧСС (верапамил и дилтиазем), могут использоваться лишь у больных с начальными стадиями ХСН (I–II ФК без застойных явлений), особенно у пациентов с преимущественно диастолической ХСН. При прогрессировании декомпенсации использование дилтиазема и верапамила ухудшает клиническое течение ХСН (уровень доказанности В). Использование БМКК (обязательно в комплексе с иАПФ, β-АБ, диуретиками, антагонистами альдостерона) может быть показано при ХСН, преимущественно вызванной диастолическими расстройствами (уровень доказанности С). Короткодействующие дигидропиридины больным с ХСН противопоказаны. Из группы длительнодействующих дигидропиридинов амлодипин (исследование PRAISE I и II) и фелодипин (исследование V–HeFT III) доказали способность не ухудшать прогноз больных с ХСН. При этом в некоторых случаях применение этих препаратов может улучшать клинику и уменьшать выраженность симптомов декомпенсации. Возможными показаниями к использованию амлодипина или фелодипина в лечении ХСН (на фоне основных средств лечения) являются: наличие упорной стенокардии, наличие сопутствующей стойкой гипертонии, высокая легочная гипертония, выраженная клапанная регургитация. Антиаритмические средства в лечении ХСН. Подавляющее число больных с ХСН имеют опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца (III и выше градации по классификации Lown–Wolff). До 2/3 больных с начальными стадиями декомпенсации и до 1/3 пациентов даже с финальными стадиями ХСН умирают внезапно (скорее всего, из–за наличия аритмий). Причем улучшение гемодинамики не предотвращает возможности развития опасных аритмий, которые могут потребовать специального лечения. Основные позиции при лечении желудочковых аритмий у больных с ХСН сводятся к следующему: Лечения при ХСН требуют лишь опасные для жизни и симптомные желудочковые нарушения ритма сердца (уровень доказанности В) Антиаритмики I (блокаторы натриевых каналов) и IV (БМКК) классов 414 противопоказаны больным с ХСН (уровень доказанности А) Во всех случаях средством выбора в лечении больных с ХСН и желудочковыми нарушениями сердечного ритма являются БАБ, обладающие умеренным антиаритмическим, но выраженным антифибрилляторным действием, что позволяет им достоверно снижать риск внезапной смерти При неэффективности β-АБ для антиаритмического лечения применяются препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид) Средством выбора у больных с умеренно выраженной ХСН (I–II ФК) является амиодарон, хотя следует помнить, что не менее чем у 40 % больных он вызывает опасные побочные эффекты (чаще всего нарушение функции щитовидной железы). Амиодарон следует использовать в малых дозах – 100– 200 мг/сут и всегда взвешивать соотношение польза/риск. Амиодарон может снижать риск внезапной смерти у декомпенсированных больных с желудочковыми аритмиями, в то время как риск общей смертности достоверно не меняется (уровень доказанности В). К тому же эффект амиодарона проявляется максимально лишь при сочетании с БАБ (уровень доказанности В). У больных с выраженной ХСН (III–IV ФК) применение амиодарона ассоциируется с достоверным ухудшением прогноза, поэтому его использование в этих случаях противопоказано (уровень доказанности А). Причем максимальное проявление неэффективности терапии амиодароном отмечается у пациентов с синусовым ритмом. Альтернативой амиодарону может быть соталол. По влиянию на желудочковые нарушения рит
