21. Нейролептики. Транквилизаторы
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ «УТВЕРЖДАЮ» проректор по учебной работе ТМА профессор Тешаев О.Р. «_____»____________2013 Предмет: фармакология ЛЕКЦИЯ для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического и медико-профилактического факультетов на тему: «НЕЙРОЛЕПТИКИ. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ» Ташкент – 2013 Составители: Чирко М.Ю. - доцент кафедры фармакологии Лекция рассмотрена на: - заседании кафедры, протокол № ____ от «____»______________2013 г. Зав. кафедрой фармакологии, проф. Шаисламов Б.Ш. - заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин ЦМК ТМА, протокол № _____ от «____»______________2013 г. Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин, проф. Юлдашев А.Ю. Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология Тема. Нейролептики. Транквилизаторы. Количество студентов: 20-40 Время - 2 часа (90 мин) Форма тематического занятия: лекция - информация План лекции 1. Общая характеристика нейролептиков. 2.Механизм действия нейролептиков. 3. Классификация нейролептиков 4.Показания к применению, побочные действия нейролептиков. 5. Классификация транквилизаторов 6. Фармакодинамика, фармакокинетика транквилизаторов. 7. Применение, побочные действия транквилизаторов Цель лекции: сформировать знание о нейролептиках и транквилизаторах. Педагогические задачи: Результаты учебной деятельности: - ознакомить с общим представлением о студент должен: нейролептиках и транквилизаторах; - рассказать общую характеристику нейролептиков - объяснить показания к применению и транквилизаторов; нейролептиков и транквилизаторов; перечислить показания к применению - рассказать классификацию нейролептиков нейролептиков и транквилизаторов; и транквилизаторов; - рассказать классификацию нейролептиков и - раскрыть особенности фармакодинамики, транквилизаторов; фармакокинетики нейролептиков и - описать фармакодинамику, фармакокинетику транквилизаторов. нейролептиков и транквилизаторов. - рассказать о применении нейролептиков и - перечислить применение нейролептиков и транквилизаторов в педиатрии транквилизаторов в педиатрии Методы и техника обучения Средства обучения Формы обучения Условия обучения Способы и средства обратной связи Лекция – информация, Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы. Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы, информационное обеспечение. Коллективная, фронтальная работа. Аудитория, приспособленная для работы с ТСО. Устные вопросы. Этапы время 1 этап Введение (5 минут) 2 этап Актуализация знаний (5 минут) Технологическая карта лекции Деятельность Преподавателя 1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты лекции, план ее проведения. Студента 1.1.Слушают. 2.1. С целью актуализации знаний студентов задает 2.1. Отвечают на фокусирующие вопросы: вопросы. Как вы думаете, с какой целью назначаются нейролептики? На какие группы делятся транквилизаторы? Чем отличаются нейролептики и транквилизаторы? 3 этап Информационный (75 минут) 3.1. Последовательно излагает материал лекции по вопросам плана с выведением на экран слайдов и комментируя их содержание. Акцентирует внимание на ключевых моментах темы, предлагает их записать. 3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему фокусирующих вопросов: - Каковы основные механизмы антипсихотического действия нейролептиков? - Какие свойства характерны для нейролептиков? - Какие побочные действия характерны для нейролептиков? - Какие препараты применяются для нейролептанальгезии? - В чем заключается механизм действия транквилизвторов? - Когда применяются транквилизаторы? - Каковы особенности действия характерны для транквилизаторов? - Какие транквилизаторы относятся к дневным? - Каковы побочные действия транквилизаторов? 3.1. Обсуждают содержание слайдов. Записывают необходимую информацию в лекционную тетрадь. 3.2. Отвечают на вопросы. 4 этап Заключительный (5 минут) 4.1.Делает итоговое заключение по теме, концентрирует внимание студентов на главном, сообщает о важности проделанной работы для будущей профессиональной деятельности. 4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и отвечает на них. 4.1. Слушают, записывают. 4.2. Уточняют, задают вопросы. ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности человека. Их используют при лечении психозов, а также при невротических и неврозоподобных расстройствах, сопровождающихся состоянием напряжения, страха, тревоги, беспокойства и другими симптомами. Механизмы действия психотропных веществ изучены лишь в небольшой степени, хотя масштабы таких исследований велики. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, на обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, на взаимодействие с пептидами, с аминокислотами, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны и др. Однако истинные механизмы антипсихотического и антиневротического действия препаратов остаются недостаточно ясными и прежде всего потому, что причины возникновения многих психических заболеваний и психопатологических состояний не выяснены. Значительные трудности возникают при поиске и доклинической, экспериментальной оценке потенциальных психотропных препаратов. К сожалению, не существует адекватных экспериментальных моделей психических расстройств, наблюдаемых у человека. В связи с этим приходится использовать комплекс разнообразных методик, позволяющих оценить влияние вещества на высшую нервную деятельность животных и на этом основании прогнозировать возможности их клинического применения. При исследовании психотропного действия веществ широко используют разнообразные варианты метода условных рефлексов, изучают их влияние на поведенческие реакции, эмоции, мотивации, двигательную активность, экспериментальные психозы и неврозы. Благодаря накопленному опыту в области психофармакологии можно, хотя и в общих чертах, предсказать сферу предполагаемого применения нового соединения. Основывается это на некоторых имеющихся корреляциях между экспериментальными и клиническими данными. Однако решающее суждение о пригодности препарата для лечения или профилактики определенных психопатологических состояний можно высказать только после клинических исследований. Широкое внедрение в медицинскую практику психотропных средств началось с середины настоящего века. За прошедший период времени. появилось множество препаратов, эффективных при различных психических расстройствах. Так, при психозах с успехом используют нейролептики (аминазин, галоперидол и др.), антидепрессанты (имизин, ниаламид), соли лития. Для нейролептиков характерно антипсихотическое и успокаивающее (седативное, психоседативное) действие. Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять депрессии. Кроме того, антидепрессанты из группы ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) (ниаламид) обладают психостимулирующим действием. У трициклических антидепрессантов (например, у имизина) наряду с антидепрессивной активностью может проявляться как психостимулирующее, так и седативное действие. Соли лития применяют для лечения и профилактики маниакальных состояний; ни стимулирующего, ни седативного действия на психическую сферу здорового человека они не оказывают. При психических расстройствах непсихотического (невротического) характера назначают транквилизаторы (сибазон, хлозепид), седативные средства (бромиды, препараты валерианы) и психостимуляторы (пиридрол). Транквилизаторы — это препараты анксиолитического, психоседативного (успокаивающего) действия. Однако по сравнению с нейролептиками, которые также вызывают психоседативный эффект, у большинства транквилизаторов отсутствует антипсихотическая активность. От давно применяющихся седативных средств (препаратов брома и валерианы) они отличаются более выраженным психоседативным действием. У психостимуляторов основным является их стимулирующее влияние на психику человека. К психотропным веществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мексалин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро развивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют. Однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, приводящим к развитию психической зависимости. Для теоретической медицины они представляют интерес в качестве веществ, вызывающих экспериментальные психозы. Открытие и внедрение в практику активных психотропных средств является одним из наиболее крупных достижений медицины. Прежде всего это принципиально изменило положение дел в лечении психических заболеваний. До появления этих препаратов возможности лечения такого контингента больных были более чем ограничены (в основном электрошок и инсулиновая кома). Кроме того, психотропные препараты существенно пополнили арсенал лекарственных средств, применяемых в других областях медицины — терапии, анестезиологии, неврологии и др. Важно и то, что успехи в создании психотропных средств в значительной степени стимулировали фундаментальные исследования (фармакологические, физиологические, биохимические, патофизиологические) по столь важной и вместе с тем сложной для познания проблеме, как механизмы разных проявлений деятельности головного мозга, а также в выяснении этиологии и патогенеза психических нарушений и принципов их лечения. НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА) Нейролептики обладают антипсихотическим и в той или иной степени выраженным седативным (успокаивающим) действием. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действие характеризуется общим успокоением — устранением аффективных реакций, снижением тревоги, беспокойства, понижением двигательной активности. Механизм антипсихотического действия нейролептиков недостаточно выяснен. Высказывается предположение, что для большинства нейролептиков этот эффект может быть обусловлен угнетением дофаминовых рецепторов лимбической системы. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы (Dрецепторы) проявляется антагонизмом с дофамином и дофами-номиметиками (апоморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов. Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность нейролептиков вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. В этом случае все события разыгрываются в неостриатуме, где локализуется значительное число рецепторов, чувствительных к дофамину, которые блокируют нейролептики. Антагонизм нейролептиков с дофамином подтверждается, в частности, экспериментами с ионофоретической инъекцией дофамина в область хвостатого ядра. Предварительное введение в этих условиях опыта нейролептика аминазина устраняет угнетающее влияние дофамина на нейроны хвостатого ядра. Благодаря подавлению нигростриатной передачи и снижению тормозной функции черной субстанции в отношении неостриатума изменяется участие последнего в регуляции двигательной активности. Проявляется это усилением активности α-мотонейронов спинного мозга, повышением тонуса мышц и развитием лекарственного паркинсонизма (возникают гипокинезия, ригидность и тремор). Высказывается предположение, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и для антипсихотического действия нейролептиков. С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов нейролептиков. Седативное действие нейролептиков, по-видимому, частично связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Нейролептики устраняют реакцию активации ЭЭГ на внешние раздражения, мало влияя на возбудимость нейронов ретикулярной формации при их прямом электрическом раздражении. Показано, что при ионофоретическом нанесении ряда нейролептиков на нейроны ретикулярной формации ствола головного мозга уменьшается или утрачивается их чувствительность к возбуждающему действию норадреналина. Очевидно, блокируя норадренергические рецепторы, нейролептики угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. По-видимому, в седативном эффекте нейролептиков важную роль играет также их влияние на лимбическую систему и гипоталамус. На ЭЭГ седативное действие нейролептиков проявляется возникновением высоковольтных медленных колебаний (результат синхрониза ции ЭЭГ). Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, нейролептики, по-видимому, снижают проницаемость пресинаптических мембран, нарушая высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват. Для некоторых нейролептиков (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и м-холинорецепторы головного мозга. Нейролептики по химическому строению относятся к следующим груп пам. 1.Производные фенотиазина Аминазин Трифтазин Этаперазин Фторфеназин 2.Производные тиоксантена Хлорпротиксен 3. Производные бутирофено Галоперидол 4. Производные дибензодиазепина Клозапин Наиболее типичным представителем производных ф е н о т и а з и н а является а м и н а з и н (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил, плегома-зин, хлоразин, фенактил, пропафенин). Аминазин имеет широкий спектр действия. Препарат оказывает выраженное влияние на центральную нервную систему, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ. Влияние на центральную нервную систему проявляется в ряде эффектов. Так, для аминазина как одного из основных представителей группы нейролептиков характерно антипсихотическое и седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах аминазин вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением. Типичным для аминазина является снижение двигательной активности (миорелаксирующее действие). Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса. В частности, аминазин уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг аминазин не действует. Кроме того, аминазин угнетает центр теплорегуляции. Конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). В то же время при сочетании аминазина с физическим охлаждением возникает выраженное снижение температуры тела. Аминазин обладает отчетливым противорвотным действием, которое связано с блокированием хеморецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов. Одним из проявлений влияния аминазина на центральную нервную систему является его способность потенцировать действие ряда нейротроп-ных средств — средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков. Однако усиление их эффектов частично связано с угнетением аминазином процессов биотрансформации этих препаратов. Аминазин оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Так, например, на фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление падает. Кроме того, аминазину свойственны некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. Это проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он не нарушает. Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует H1-рецепторы). Он является также спазмолитиком миотропного действия. Характерно для аминазина его влияние на сердечно-сосудистую систему. Проявляется это более или менее выраженным снижением артериального давления. Механизм гипотензии довольно сложен. Он связан с угнетением центров гипоталамуса, с α-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, с подавлением компенсаторных сосудосуживающих рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия. Кроме того, у аминазина отмечены противоаритмические свойства. Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического действия при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При инъекции вещества в вену следует учитывать раздражающие свойства аминазина, поэтому вводят его медленно. В организме значительная часть аминазина подвергается биотрансформации. Аминазин и разнообразные продукты его превращения выводятся почками и кишечником. Экскреция их происходит медленно (в течение многих дней). При длительном применении аминазина к нему развивается привыкание. Однако это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется. К группе фенотиазиновых производных относится также большое число других препаратов. В целом они аналогичны аминазину и отличаются от него лишь выраженностью отдельных свойств. Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанной с атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта группа включает метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин и др. М е т е р а з и н (прохлорперазина малеат, компазин) обладает выраженной антипсихотической активностью. По седативному действию уступает аминазину ). Обладает в 3—5 раз большей противорвотной активностью. Миорелаксацию вызывает в меньшей степени, чем аминазин. Гипотензивное действие, адреноблокируютдие, холиноблокирующие и спазмолитические свойства, противогистаминная активность выражены меньше (примерно в 2 раза), чем у аминазина. Это характеризует метеразин с благоприятной стороны, так как перечисленные эффекты являются нежелательными. Аналогичными свойствами обладает э т а п е р а з и н (перфеназин, трилафон). Это активное антипсихотическое и седативное средство. Оно относится также к наиболее эффективным противорвотным средствам (превосходит аминазин в 5— 10 раз). Атропиноподобные, спазмолитические и противогистаминные свойства выражены у него в меньшей степени, чем у аминазина. Много общего с последними двумя нейролептиками у т р и ф т а з и н а (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин, флуперин). По сравнению с аминазином он характеризуется более избирательным антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотному действию превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и релаксирующим действием. Ф т о р ф е н а з и н (флуфеназина гидрохлорид, модитен, миренил) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвотное средство несколько превосходит трифтазин. Этот нейролептик выпущен также в виде препарата пролонгированного действия — ф т о р ф е н а з и н а д е к а н о а т а (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7—14 дней и более. Препараты фенотиазинового ряда вызывают разнообразные побочные эффекты. Это могут быть общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, в подложечной области; возможны гипотония, ортостатический коллапс (все это чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при назначении аминазина). Для нейролептиков фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм). При длительном применении нейролептиков возможно развитие депрессии. Нередко наблюдаются диспепсические нарушения — потеря аппетита, тошнота. Фенотиазины вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздражающее действие может возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Тяжелыми осложнениями являются лейкопения и агранулоцитоз. У медицинского персонала и у лиц, связанных с изготовлением и расфасовкой фенотиазиновых производных, относительно часто встречаются аллергические поражения кожи. К производным т и о ксантена относится х л о р п р о т и к с е н (труксал). Химически он похож на аминазин. Отличается тем, что по сравнению с фенотиазином в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью. По антипсихотическому действию хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы. Побочные эффекты хлорпротиксена аналогичны тем, которые наблюдаются при применении аминазина. Хлорпротиксен по сравнению с фенотиа-зинами значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигментацию кожи. Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют п р о и з в о д н ы е бутирофенона. Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют г а л о п е р и д о л (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация его в плазме крови отмечается через 2—6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выводится около 40% введенного вещества. Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, с центральными αадреноблокирующими свойствами, а также с нарушением процесса обратного нейронального захвата и депонирования норадреналина. Галоперидол в небольших дозах блокирует хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и наркотических анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу быстрого сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства, он незначительно угнетает периферические α-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатический коллапс не вызывает. Из побочных эффектов галоперидол наиболее часто вызывает нарушения со стороны экстрапирамидной системы (паркинсонизм). Могут быть кожные реакции. Редко возникает угнетение лейкопоэза. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница. Производным бутирофенона является также препарат д р о п е р и д о л . Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом при нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством — фентанилом). К п р о и з в о д н ы м д и б е н з о д и а з е п и н а относится к л о з а п и н (лепонекс, азалептин). Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже и в меньшей степени, чем другие нейролептики, вызывает экстрапирамидные расстройства, что является существенным достоинством препарата. Особенности фармакодинамики этого препарата, возможно, связаны с тем, что, по имеющимся представлениям, клозапин и классические нейролептики (фенотиазиновые производные, бутирофеноны) взаимодействуют с разными типами дофаминовых рецепторов. Следует также отметить, что у клозапина весьма выражена блокирующая активность в отношении м-холинорецепторов головного мозга. Клозапин хорошо переносится. Однако лечение им надо проводить под контролем состава периферической крови, так как у одной группы больных (правда, очень ограниченной) были отмечены случаи агранулоцитоза. К нейролептикам отн осится и а л к а л о и д растения Rauwolfia s e r p e n t i n a В enth.— p ез е р п и н. Однако в настоящее время в качестве антипсихотического средства он используется крайне редко — только при непереносимости всех прочих нейролептиков. Вместе с тем резерпин, обладающий выраженным симпатолитическим действием, достаточно широко применяют при лечении гипертонической болезни. Назначают нейролептики при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны при лечении лекарственной зависимости по отношению к наркотическим анальгетикам и спирту этиловому. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность нейролептиков потенцировать действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков. При длительном использовании большинства нейролептиков к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает. Нейролептики противопоказаны или их следует применять с осторожностью при патологии печени, почек, при сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, при органических заболеваниях центральной нервной системы, при нарушении кроветворения. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ) Основным для группы веществ является анксиолитический (транквилизирующий) и седативный эффекты. Проявляется анксиолитический эффект в устранении страха, тревоги, беспокойства, уменьшении внутреннего напряжения. Применяют транквилизаторы главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. Транквилизаторы отличаются от нейролептиков тем, что при психозах большинство из них мало или практически неэффективны; на вегетативную иннервацию основное число препаратов (за исключением амизила) не влияет; транквилизаторы не вызывают экстрапирамидных нарушений, повышают порог судорог. Из применяемых в медицинской практике транквилизаторов наибольшее распространение получили производные бензодиазепина: х л о з е п и д (хлордиазепоксид, элениум, либрий, напотон), с и б а з о н (диазепам, седуксен, реланиум, апаурин, валиум), ф е н а з е п а м , нозе-п а м (оксазепам, тазепам, адумбран), м е з а п а м (нобриум, рудотель, медазепам). Сибазон, хлозепид, феназепам и нозепам обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также способствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, например, показано, что сибазон и аналоги в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Бензодиазепины подавляют также импульсное последействие в лимби ческой системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую на раздражение ретикулярной формации. В организме бензодиазепины взаимодействуют с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, которые тесно связаны с ГАМКрецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается активация ГАМК-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта. Одним из наиболее эффективных транквилизаторов является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит сибазон примерно в 5 раз. Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствием или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные транквилизаторы». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель). Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой является угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксантов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. Потенцируют угнетающее влияние на центральную нервную систему веществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют. При приеме внутрь хлозепид и сибазон всасываются быстро, нозепам — относительно медленно. По продолжительности действия вещества можно расположить в следующий ряд: феназепам>хлозепид>сибазон >нозепам. Для феназепама показано, что снижение его в плазме крови на 50% происходит через 24—72 ч. В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Метаболиты, конъюгаты и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично — желудочно-кишечным трактом. Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой по- тенции, кожные поражения. При длительном приеме бензодиазепинов развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Сходными с бензодиазепинами свойствами обладает производное пропандиола – мепротан (мепробамат, андаксин). Наряду с седативным действием он характеризуется мышечно-расслабляющим и противосудорожным свойствами, усиливает угнетающий эффект средств для наркоза, снотворных, спирта этилового и наркотических анальгетиков. Мепротан хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Через 1—2 ч после его введения в плазме отмечается максимальная концентрация вещества, которая через 10 ч начинает постепенно снижаться. Мепротан вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Продукты превращения и неизмененный мепротан выделяются преимущественно с мочой и частично с экскрементами. К мепротану развиваются привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). При использовании мепротана могут наблюдаться сонливость, вялость, мышечная слабость, аллергические реакции, редко — лейкопения. Существенно отличается от рассмотренных групп п р о и з в о д н о е дифенилметана — а м и з и л (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. На ЭЭГ амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания. Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и наркотических анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс. Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки глаз, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующие, противогистаминные и антисеротониновые свойства. Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой. Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме. К транквилизаторам относятся также т р и о к с а з и н , о к с и л и д и н (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов. Транквилизаторы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины и мепротан эффективны при эпилепсии, столбняке и других неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Лицам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать транквилизаторы амбулаторно не следует. Заключение по итогам лекции. При назначении лекарственных средств обязательно необходимо учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к. чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их назначают, соответственно изменяется и предполагаемый эффект лекарственных средств. Таким образом, врачу общей практики при назначении нейролептиков и транквилизаторов необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы, влияющие на них. Литература Основная: 1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005. 2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982. 3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии. Учебное пособие. М.: Медицина, 1988. 4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006. Дополнительная: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина, 2001, 2005. 2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011. 3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995. 4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1997. 5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. СанктПетербург – Москва, 1998. 6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005. 7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984. 8. Общая врачебная практика. Клинические рекомендации и фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г. Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/ 52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm; 10.http://max.1gb.ru/farm/; 11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology; 12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696; 13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921; 14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.
