Член-корреспондент РАМН, профессор Каприн А. Д.

Член-корреспондент РАМН,
профессор Каприн А. Д.
МНИОИ им. П. А. Герцена, г. Москва
Исследования по профилактике рака
предстательной железы (РПЖ)
• Популяционные исследования:
- Особенности питания
- Конституциональные факторы риска
- Демографические данные
• Рандомизированные протоколы:
- Медикаментозные препараты
(ингибиторы 5-α-редуктазы)
- Витамины и микроэлементы
- Пищевые добавки
Популяционные исследования
•
•
•
•
•
Риск выявления РПЖ повышен:
Избыточное питание, употребление животных жиров и мяса
Избыточная масса тела
Данные проспективных исследований
Увеличение риска смерти от РПЖ на 34% у лиц с повышенным индексом
массы тела (ИМТ) по сравнению с контрольной группой больных
Исследования типа случай-контроль
Риск выявления более агрессивного РПЖ выше у лиц с повышенным ИМТ
Выводы: ожирение – неблагоприятный фактор, влияющий на увеличение
риска прогрессирования заболевания и смерти от РПЖ, но не влияющий на
повышение вероятности выявления заболевания
Kritchevsky D. Caloric restriction and experimental carcinogenesis. Toxicol Sci 1999;52(Suppl):13-16.
Thompson HJ, Jiang W, Zhu Z. Mechanisms by which energy restriction inhibits carcinogenesis. Adv Exp Med Biol 1999;470:77-84.
Mukherjee P, Sotnikov AV, Mangian HJ, et al. Energy intake and prostate tumor growth, angiogenesis, and vascular endothelial growth factor expression. J Natl Cancer Inst 1999;91:512-523.
Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750,000 men and women. Chronic Dis 1979;32:563-576.
Snowdon DA, Phillips RL, Choi W. Diet, obesity, and risk of fatal prostate cancer. Am Epidemiol 1984;120:244-250.
Thompson MM, Garland C, Barrett-Connor E, et al. Heart disease risk factors, diabetes, and prostatic cancer in an adult community. Am J Epidemiol 1989;129:511-517.
Chyou PH, Nomura AM, Stemmermann GN. A prospective study of weight, body mass index and other anthropometric measurements in relation to site-specific cancers. Int Cancer 1994;57:313-317.
Thune I, Lund E. Physical activity and the risk of prostate and testicular cancer: A cohort study of 53,000 Norwegian men. Cancer Causes Control 1994;5:549-556.
Cerhan JR, Torner JC, Lynch CF, et al. Association of smoking, body mass, and physical activity with risk of prostate cancer in the Iowa 65 + Rural Health Study (United States). Cancer Causes Control 1997;8: 229-238.
Veierod MB, Laake P, Thelle DS. Dietary fat intake and risk of prostate cancer: A prospective study of 25,708 Norwegian men. Int Cancer 1997; 73:634-638.
Профилактика РПЖ на основании
результатов популяционных исследований
• Ограничение употребления жирной и
жареной пищи
• Борьба с избыточной массой тела,
повышенным уровнем холестерина в крови
• Употребление растительной пищи и
продуктов, содержащих фитоэстрогены и
лейкопины
• Употребление полиненасыщенных жирных
кислот и морепродуктов
Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, et al. Association of energy and fat intake with prostate carcinoma risk: Results from the Netherlands Cohort Study. Cancer 1999;86:1019-1027.
Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, et al. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. / Natl Cancer Inst 1994;86: 281-286.
Harvei S, Bjerve KS, Tretli S, et al. Prediagnostic level of fatty acids in serum phospholipids: Omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Int J Cancer 1997;71:545-551.
Leitzmann MF, Stampfer MJ, Michaud DS, et al. Dietary intake of omega-3 and omega-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Am J Clin Nutr 2004;80:204-216.
Godley PA, Campbell MK, Gallagher P, et al. Biomarkers of essential fatty acid consumption and risk of prostatic carcinoma. Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 1996;5:889-895.
Norrish AE, Jackson RT, Sharpe SJ, et al. Men who consume vegetable oils rich in monounsaturated fat: Their dietary patterns and risk of prostate cancer (New Zealand). Cancer Causes Control 2000;1:609-615.
Terry P, Lichtenstein P, Feychting M, et al. Fatty fish consumption and risk of prostate cancer Lancet 2001;357:1764-1766.
Рандомизированные исследования по
профилактике РПЖ
Название
Дизайн исследования
Результат
РСРТ (Prostate
18.882 мужчин в возрасте
Cancer
≥55
лет
принимали
Prevention Trial) финастерид по 5 мг/день
или плацебо в течение 7 лет
Финастерид
по
сравнению с плацебо
достоверно снижал
риск развития РПЖ
на 24,8%
REDUCE (The
Reduction by
Dutasteride of
Prostate Cancer
Events)
Дутастерид
по
сравнению с плацебо
достоверно снижал
риск развития РПЖ
на 22,8%
9.231 мужчин в возрасте 5075
лет
принимали
дутастерид по 0,5 мг/день
или плацебо в течение 4 лет
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.
Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol.
Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65.
Рандомизированные исследования по
профилактике РПЖ
Название
Дизайн исследования
Результат
SELECT (The
Selenium
and Vitamin
E Cancer
Prevention
Trial)
З5.5ЗЗ мужчин старше 50 лет
получали L-селенометионин по
200мкг/день, α-токоферол по
400 МЕ/день, селен + витамин Е
в тех же дозах или плацебо при
планируемых
сроках
наблюдения 7-12 лет
Ни селен, ни витамин Е, ни
их
комбинация
не
предупреждали РПЖ, тренд
к увеличению частоты РПЖ
при терапии витамином Е.
Исследование
преждевременно
прекращено
PHS II (The
Physicians'
Health Study
II)
14.641
мужчин
принимали
витамин Е по 400 МЕ через день,
витамин С по 600 мг/день или
плацебо
Ни витамин Е, ни витамин С
не
уменьшали
риск
выявления РПЖ или какихлибо других опухолей
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.
Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol.
Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65.
PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)
• 18 882 мужчин в возрасте ≥50 лет
• Нормальные данные пальцевого ректального
исследования (ПРИ)
• ПСА < 3 нг/мл
• IPSS < 20 баллов
• Биопсия предстательной железы всем больным до
начала исследования: отсутствие РПЖ и PIN высокой
степени
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
PCPT
Дизайн исследования
18 882
рандомизация
9423
Финастерид
5мг/сут.
9459
Плацебо
Продолжительность исследования: 10 лет (1993-2003г.)
81% больных завершили участие в исследовании
Контрольная биопсия:
• ПСА > 4 нг/мл
• Патология при ПРИ
• В конце исследования всем
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
PCPT: частота выявления РПЖ
Время наблюдения, годы
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
PCPT: распределение РПЖ по
Глисону
G ≤4
G 5-6
G7-10
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
PCPT: результаты
Показатель
Группа финастерида Группа плацебо
n
9 423
9 459
Диагностировано РПЖ
803
1147
Диагностировано
клинически
435
576
Диагностировано в конце
исследования
368
576
Сумма Глисона
2-6
477
831
7-10
280
237
Нет данных
46
79
Снижение риска РПЖ в группе финастерида на 24,8%
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—224.
PCPT: результаты
•
Частота выявления РПЖ ниже в группе финастерида
•
Низкодифференцированные опухоли преобладают
в группе финастерида
•
Побочные эффекты: в группе финастерида –
снижение сексуальной функции, в группе плацебо –
нарушение мочеиспускания
•
98% опухолей – локализованный РПЖ
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3):215—24.
PCPT: скоррегированный анализ
результатов исследования
• Уточняющий
анализ
результатов
исследования
зависимости от параметров выполненной биопсии
дифференцировки выявленной опухоли
• Терапия финастеридом снижает относительный
выявления РПЖ при биопсии по сравнению с плацебо:
-
в
и
риск
На 58% при выявлении опухоли с Глисоном 5 (p<0,001)
На 52% при выявлении опухоли с Глисоном 6 (p<0,001)
На 22% при выявлении опухоли с Глисоном 7 (p=0,036)
• Финастерид не снижает частоту выявления опухолей с
Глисоном 8-10
Kaplan SA, Roehrborn CG, Meehan AG, et al. PCPT: Evidence that finasteride reduces risk of most frequently detected intermediate- and high-grade (Gleason score 6 and 7) cancer.
Urology. 2009 May;73(5):935-9.
Исследование REDUCE
• 9231 мужчин
• Возраст 50-75 лет
• ПСА 2,5-10 нг/мл
• Отрицательные результаты биопсии
• Дутастерид по 0,5 мг/день или плацебо в
течение 4 лет
Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.
REDUCE: частота выявления РПЖ
• РПЖ при биопсии верифицирован:
- В группе дутастерида: 19,9%
- В группе плацебо: 25,1%
• Снижение относительного риска выявления РПЖ
в группе дутастерида составило 22,8% (95% ДИ
15,2-29,8%; p< 0,001)
Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010
REDUCE: результаты
Число больных с верифицированным
РПЖ
Дутастерид
Снижение риска
на 22,4%
(95%ДИ 13,0-30,8;
p<0,001)
Год 1-2
Плацебо
Снижение риска
на 23,7%
(95%ДИ 9,9-35,3;
p<0,001)
Год 3-4
Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010
REDUCE: дифференцировка опухоли
• Дифференцировка опухоли по Глисону 5-6:
- В группе дутастерида: 437
- В группе плацебо: 617
p<0,001
• Дифференцировка опухоли по Глисону 7-10:
- В группе дутастерида: 220
- В группе плацебо: 223
p=0,81
Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010
REDUCE: PIN и ASAP
• Тяжелая ПИН:
- В группе дутастерида: 3,7%
p<0,001
- В группе плацебо: 6%
Снижение относительного риска на 39,2%
• Атипичная мелкоацинарная пролиферация:
- В группе дутастерида: 3,8%
- В группе плацебо: 4,9%
p=0,04
Снижение относительного риска на 39,2%
Gerald L. Andriole, M.D., David G., et al. Effect of Dutasteride on the Risk of Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 362:1192-1202April 1, 2010
REDUCE: результаты
• Профилактическая эффективность дутастерида у
больных с высоким риском выше, чем
финастерида (-23% vs -19%)
• Дутастерид не приводит к увеличению частоты
выявления опухолей с Глисоном 7-10
• Снижение риска РПЖ не зависит от возраста,
семейного анамнеза и размера ПЖ
• Дутастерид повышает чувствительность и
специфичность ПСА для диагностики РПЖ
Gomella L.G. Chemoprevention using dutasteride: the REDUCE trial // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 29—32.
Исследование SELECT
•
•
•
•
Включено 35 533 здоровых мужчин
Возраст >50 лет
Уровень ПСА <4 нг/мл,
Нормальные данные ПРИ
Рандомизация
Витамин Е
(400 мг αтокоферола)
Селен
(200 мкг Lселено
метионина)
Витамин Е +
Селен
Плацебо
• Результаты: нет данных об уменьшении риска возникновения РПЖ
Klein E.A., Thompson I.M., Lippman S.M., Goodman P.J., Albanes D., Taylor Ph.R., Coltman C. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial // Urol.
Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 59—65.
SELECT: частота выявления РПЖ
Плацебо
Витамин Е
• Результаты: в группе больных, получавших витамин Е,
частота выявления РПЖ была выше, чем в группе плацебо
http://www.cancer.gov/newscenter/qa/2008/selectqa
Исследование PHS II
• Включено 14641 здоровых мужчин
• Все испытуемые – врачи
• Возраст > 50 лет
• У 1307 испытуемых в анамнезе – злокачественные
опухоли других локализаций
• Рандомизация: Витамин Е 400 МЕ или витамин С 500
мг ежедневно или плацебо
• Медиана периода наблюдения 8 лет
J. Michael Gaziano, Robert J. Glynn, William G. Christen, et al. Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians’ Health Study II, a Randomized
Controlled Trial JAMA. 2009 January 7; 301(1): 52–62.
Исследование PHS II
• За период наблюдения выявлено 1008 случаев РПЖ и 1943
случая других опухолей
• Роль витамина Е: (различия не достоверны)
- В группе терапии витамином Е: 9,1 случай на 1000 в популяции
- В группе плацебо: 9,5 случаев на 1000 в популяции
• Роль витамина С: (различия не достоверны)
- В группе терапии витамином С: 9,4 случай на 1000 в популяции
- В группе плацебо: 9,2 случаев на 1000 в популяции
• Витамин Е и С не снижают риск развития РПЖ
J. Michael Gaziano, Robert J. Glynn, William G. Christen, et al. Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians’ Health Study II, a Randomized
Controlled Trial JAMA. 2009 January 7; 301(1): 52–62.
Клинические исследования I фазы по
применению томатов и ликопена
Автор
Препарат
(продукт)
Дизайн исследования
Результат
Chen et Томатный Соус
3
нед.
до Снижение ПСА с 10,9 до 8,7
al., 2001 соус
простатэктомии в группе нг/мл;
уменьшение
32 больных РПЖ
окислительного повреждения
ДНК в ткани предстательной
железы и лейкоцитах
Kucuk et Экстракт
Рандомизированное:
al., 2001 ликопена ликопен/без ликопена 3
(Lycored
нед. до РПЭ (26 больных)
NP Inc.) 30
мг в сутки
Снижение ПСА и уменьшение
частоты
положительных
хирургических краев в группе
ликопена
Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato saucebased entrees as a whole food intervention // J. Natl. CancerInst.— 2001.— Vol. 93.— P. 1872—1879.
Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy//
Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev.— 2001.— Vol. 10.— P. 861—868.
Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomyvsorchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.— 2003.— Vol.
92.— P. 375—378.
Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.— 2004.— Vol. 22.— P. 415—420.
Клинические исследования I фазы по
применению томатов и ликопена
Автор
Препарат
(продукт)
Дизайн исследования
Ansari et Ликопен 4 Рандомизированное:
al., 2003 мг в сутки ликопен + орхиэктомия/
орхиэктомия
у
54
больных
метастатическим РПЖ
Ansari et
al., 2004
Результат
Более
выраженный
объективный
и
симптоматический
эффекты
лечения в группе ликопена;
тренд
к
увеличению
выживаемости
Экстракт Ликопен 3 мес. у 20 Эффект в 35% случаев: 1
ликопена больных кастрационно- “полный” эффект (ПСА < 4 нг/мг
(Lycored NP резистентным РПЖ
и исчезновение симптомов в
Inc.) 10 мг
теч. 8 нед.) и 6 “частичных”
в сутки
ответа (снижение ПСА > 50% в
теч. 8 нед.)
Chen L., Stacewicz-Sapuntzakis M., Duncan C., Sharifi R., Ghosh L., van Breemen R. et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato saucebased entrees as a whole food intervention // J. Natl. CancerInst.— 2001.— Vol. 93.— P. 1872—1879.
Kucuk O., Sarkar F.H., Sakr W., Djuric Z., Pollak M.N., Khachik F. et al. Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy//
Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev.— 2001.— Vol. 10.— P. 861—868.
Ansari M.S. and Gupta N.P. A comparison of lycopene and orchidectomyvsorchidectomy alone in the management of advanced prostate cancer // BJU Int.— 2003.— Vol.
92.— P. 375—378.
Ansari M.S. and Gupta N.P. Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer // Urol. Oncol.— 2004.— Vol. 22.— P. 415—420.
Клиническое исследование II фазы по
применению ликопена
• Включено
26
больных
с
верифицированным
локализованным
РПЖ
• Рандомизация:
- Терапия ликопеном: 15 (57,7%)
- Контрольная группа: 11 (42,3%)
• Через 3 недели – РПЭ всем больным
Omer Kucuk, Fazlul H. Sarkar, Wael Sakr et al. Phase II Randomized Clinical Trial of Lycopene Supplementation before Radical Prostatectomy.
Клиническое исследование II фазы по
применению ликопена
• Экстракапсулярная экстензия или наличие ПХК:
- В группе ликопена: 27%
p=0,02
- В контрольной группе: 82%
• Объем опухоли < 4мм:
- В группе ликопена: 84%
- В контрольной группе: 45%
p=0,22
• Тяжелая ПИН:
- В группе ликопена: 27%
- В контрольной группе: 82%
p=0,05
Omer Kucuk, Fazlul H. Sarkar, Wael Sakr et al. Phase II Randomized Clinical Trial of Lycopene Supplementation before Radical Prostatectomy.
Профилактика РПЖ
Резюме
• Увеличение риска развития РПЖ может быть ассоциировано с
конституциональными
факторами,
наследственностью
и
особенностями питания
• Профилактическая
роль
микроэлементов
и
витаминов
однозначно не доказана
• Применение ликопена может иметь протективную роль
• Применение
ингибиторов
5-α-редуктазы
развития РПЖ в среднем на 23%
снижает
риск