WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение

Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Зачем производить анализ на
растворимость?
Проф. д-р Дженнифер Дрессман
Университет им. Иоганна Вольфганга Гете
Франкфурт-на-Майне, Германия
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Что такое растворимость?
 Растворимость – это первичный анализ контроля
качества, позволяющий определить, может ли
лекарственное средство вовремя высвобождать свои
активные фармацевтические ингредиенты (АФИ)?
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Какие факторы влияют на растворимость
лекарственных средств?
– Свойства АФИ
– Качество и проект лекарственного препарата
– Условия проведения анализа
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Свойства АФИ, которые являются важными для растворимости,
включают:
– Растворимость АФИ в середе растворения, обычно представляющей
собой буферный раствор на водной основе (с возможным содержанием
поверхностно активных веществ)
– Являются ли АФИ гидрофильными или гидрофобными (легкость
намокания поверхности)
– Размер частиц АФИ
– Являются ли АФИ кристаллическими или аморфными в лекарственном
средстве
– Содержатся ли в них полиморфные вещества и какие именно
– Используются ли солевые формы
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Свойства лекарственного средства, которые
являются важными для растворимости, включают:
– Лекарственное средство разработано таким образом,
чтобы немедленно высвобождать АФИ, высвобождать с
задержкой или высвобождать АФИ только через
определенное время.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Свойства лекарственного средства, которые являются важными для
растворимости, включают:
– Состав лекарственного средства (какие вспомогательные вещества
используются)
Производственные параметры»
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Параметры анализа на
растворимость, которые являются
важными для результатов, включают:
– Выбор аппарата
– Выбор скорости
перемешивания/погружения/прохождения
– Выбор среды растворения
– Длительность теста
– Метод выборочного исследования и анализа
– Стандартизация метода также имеет
большое значение для достижения
достоверных результатов.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Свойства
АФИ
Растворимость:
Взаимодействие
трех групп факторов
WHO Prequalification Programme
Проект
рецептуры
June 2007
Аналитика
Выпуск
лекарственного
средства
ин витро
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Применение растворимости в фармацевтической промышленности
1.
Как вспомогательное средство при разработке проекта рецептуры (поскольку
рецептура может оказывать значительное влияние на свойства растворения)
2.
Как средство контроля качества непосредственно после производства для
отпуска серии
3.
Как средство контроля качества для проверки сохранности характеристик
препарата в течение срока хранения
4.
Для определения свойств лекарственного средства при различных условиях
дозировки («метод био-соответствия»)
5.
Убедиться в отсутствии негативного влияния на качество лекарственного
препарата изменения состава вспомогательных веществ или метода
производства (иногда может использоваться вместо фармакокинетического
исследования)
6.
Получить разрешение на многоисточниковое лекарственное средство
(«обобщенная» версия существующего лекарственного средства) – в отдельных
случаях в фармакокинетическом исследовании нет необходимости.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Растворимость как вспомогательное средство при разработке
проекта рецептуры в фармацевтической промышленности:
1.
Определяется растворимость чистого АФИ. Если она слишком низкая по
сравнению с целевой скоростью высвобождения АФИ, рецептура
требует доработки с целью усовершенствования свойств
высвобождения
100
80
dissolved (%)
chloroquine diphosphate dissolved / % of label claim
Dissolution SGFsp
60
40
Resochin Tabletten, film coated tablets
Chlorochin 250 mg Berlin-Chemie, film coated tablets
Weimerquin Tabletten, uncoated tablets
chloroquine diphosphate drug substance
20
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
30
60
90
120
150
180
210
time (min)
0
0
10
20
30
40
50
time / min
WHO Prequalification Programme
60
chlqphos_drug_ph68
June 2007
SD Pharmacoat 603
PM Pharmacoat 603
Sporanox (2X100mg)
SD Luviskol VA64
PM Luviskol VA64
240
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
2 и 3. Растворимость как средство контроля качества при отпуске серии,
а также как средство обеспечения качества на протяжении срока
хранения.
При этом очень важно иметь правильно спроектированный анализ на
растворимость, позволяющий обнаружить серии лекарственных средств
низкого качества, при этом не отбраковывая партии препаратов
надлежащего качества.
Фармакопея США и Международная фармакопея недавно подготовили свои
рекомендации по конкретным лекарственным средствам.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Стандартный метод растворения ВОЗ для легкорастворимых АФИ
– Лопастный аппарат
– 500 мл
– Воспроизведенный желудочный сок
sp/фосфатный буфер по Международной
фармакопее при pH 6.8
– 75 оборотов в мин.
– 37оС
– Отбор проб на 30 мин.
 Спецификация:
– ≥ 85% высвобождение за 30 мин.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Широко применяется для:
Почему лопастный аппарат?
 Таблеток и капсул
(также может применяться для гранул,
лекарственных форм измененного высвобождения)
Преимущества:
 Легкий в использовании, надежный
 Большой опыт применения
 Много примеров в фармакопее США(лекарственная форма)
Недостатки:
 Возможность получения конусообразной формы
Предпочтительный метод для лекарственных форм немедленного
высвобождения
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Почему среда 500 мл?
– Приблизительно соответствует объему содержимого
верхней части желудочно-кишечного тракта в состоянии
натощак плюс стакан воды.
Почему 75 оборотов в мин.?
– В большинстве случае помогает избежать проблем с
конусообразной формой, результаты приблизительно
одинаковы при 50 и 100 об./мин.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Объемы в верхней части желудочно-кишечного тракта после двух приемов пищи
Рисунок 5: Объем воды и концентрация электролитов в тонкой кишке после приема гипотонической мясной/водной пищи
(График А) и гипертонической молочной пищи/пирожков (График В) [Фордран и Локлир Arm.J.Dig.Dis 11:503-521 (1966)]
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Почему 37оС?
– Соответствует температуре жидкости желудочно-кишечного тракта
– Для трансдермальных (впитывающихся сквозь кожу) продуктов более низкая температура, обычно используется 32оС, что
приближается к температуре тела.
 Почему фосфатный буфер с pH 6.8?
– Соответствует одному из трех значений pH, установленных
Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в
справочнике по биовейверу
– Как буферный раствор FDA, так и Международная фармакопея имеют
хорошие свойства буфера. Несмотря на это, pH проверяется в конце
эксперимента.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Практические примеры: доксициклин
гиклат
 Растворимость:
– Воспроизведенный желудочный сок
– sp pH 1.2
40.1 мг/мл
– Очищ. вода
 50.0
мг/мл
– Воспроизведенная кишечная среда
– sp pH 6.8
28.7 мг/мл
–
Дозировка – 230 мг
 Проницаемость
– биодоступность
95%
– Сmax(максимальное значение кривой),
p.o. время введения 2-3 ч
WHO Prequalification Programme
June 2007
Метод Фармакопеи США
Лопастный аппарат, 75 об./мин.
Лопасть в 4,5 см над дном сосуда
900 мл де-ионизированной воды
30 мин. для капсул, 90 мин. для
таблеток
Метод ВОЗ
Лопастный аппарат, 75 об/мин.
Стандартная позиция лопасти
500 мл фосфатного буфера pH 6.8
 85% высвобождение за 30 мин.
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Сравнение результатов растворимости продуктов,
содержащих 230.8 мг доксициклин хиклата
120
doxycycline dissolved / % of label claim
doxycycline dissolved / % of label claim
120
100
80
60
40
doxy 200 von ct, ct-Arzneimittel GmbH, batch B20499
Doxycyclin STADA 200 mg Filmtabletten, STADApharm GmbH, batch 5611
Azudoxat 200 mg, Azupharma GmbH & Co., batch 11608
Doxy-Diolan 200, BRAHMS Arzneimittel GmbH, batch 0011
Doxy-Wolff 200, DR. AUGUST WOLFF Arzneimittel GmbH, batch 106010
20
100
80
60
40
doxy 200 von ct, ct-Arzneimittel GmbH, batch B20499
Doxycyclin STADA 200 mg Filmtabletten, STADApharm GmbH, batch 5611
Azudoxat 200 mg, Azupharma GmbH & Co., batch 11608
Doxy-Diolan 200, BRAHMS Arzneimittel, batch 0011
Doxy-Wolff 200, DR. AUGUST WOLFF Arzneimittel, batch 106010
20
0
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 110 120 130
time / min
10
20
30
40
50
60
70
80
90
time / min
doxycyc_sif
doxycyc_water
Метод фармакопеи США
WHO Prequalification Programme
0
June 2007
Метод ВОЗ
100
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 Почему спецификация 85% за 30 мин.?
– Соответствует спецификации, заявленной Управлением по
контролю за продуктами и лекарствами в справочнике по
биовейверу
– При разработке этого метода желательно воссоздавать
профиль растворимости (например, образцы на 10, 20, 30,
45 и 60 мин.) в целях адекватной ее характеристики.
– Для определения биоэквивалентности необходимо
показать, что характеристика растворимости тестового
продукта отличается менее чем на 10% от препарата
сравнения (обычно сравнение производится с f2)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Стандартный метод растворения ВОЗ для легкорастворимых АФИ
– лопастный аппарат
– 500 мл
– Воспроизведенная кишечная среда sp/
фосфатный буфер c pH 6.8 по
Международной фармакопее
– 75 об./мин.
– 37оС
– взятие проб на 30 мин.
 Спецификация:
– ≥ 85% высвобождение за 30 мин.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Анализ на растворение, предложенный
Международной Фармакопеей
 Хлорохин фосфат и сульфат
 Доксилин гиклат
doxycycline dissolved / % of label claim
100
 Этамбутол дигидрохлорид
 Исониазид
 Метронидазол
 Примахин дифосфат
60
40
doxy 200 von ct, capsules
Doxycyclin STADA 200 mg Filmtabletten, film coated tablets
Azudoxat 200 mg, uncoated tablets
Doxy-Diolan 200 mg, film coated tablets
Doxy-Wolff 200, film coated tablets
doxycycline hyclate drug substance
20
0
 Пиразинамид
0
10
20
30
time / min
 Рифампицин
WHO Prequalification Programme
80
June 2007
40
50
60
doxycyc_drug_sif
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Однако многие АФИ обладают низкой растворимостью,
что создает проблемы с растворением
Определите состав
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Возможные варианты анализа на растворимость
для труднорастворимых лекарственных
средств
1.
Откорректируйте уровень pH среды
растворения
2.
Добавьте в среду растворения поверхностноактивное вещество
3.
Увеличьте объем среды растворения
4.
Увеличьте длительность анализа на
растворимость
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Возможные варианты анализа на растворимость для
труднорастворимых лекарственных средств: Откорректируйте
уровень pH среды
100000
61202
16011
10000
559
1000
124
Conc. (mg/l)
100
10
Растворимость, зависящая от
уровня pH: слабое основание
3,9
1,7
1
0,4
0,1
pH 1.2
pH 2
pH 3
pH 4
WHO Prequalification Programme
pH 5
pH 6.5
June 2007
pH 8
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Возможные варианты анализа на растворимость для
труднорастворимых лекарственных средств:
Откорректируйте уровень pH среды
100
% Freisetzung
80
SGF pH2
60
Acetatpuffer pH5
40
Растворимость, зависящая от
уровня pH: слабое основание
20
0
0
30
60
90
120
150
Zeit (min)
WHO Prequalification Programme
June 2007
180
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Возможные варианты анализа на растворимость для труднорастворимых
лекарственных средств: Добавьте в среду растворения поверхностноактивное вещество
Водонерастворимое лекарственное средство: ДАНАЗОЛ 200 МГ
Растворение при наличии лаурилсульфата натрия
WHO Prequalification Programme
June 2007
Возрастающий уровень
лаурилсульфата натрия
(0,1 – 1%) увеличивает
растворимость даназола
(график слева)
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Возможные варианты анализа на растворимость для
труднорастворимых лекарственных средств:
Увеличьте объем среды растворения
При использовании проточного
электролизера можно
использовать объемы до
нескольких литров.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
4. Растворение для определения характеристик препарата при различных условиях
дозировки
Один постоянно возникающий вопрос заключается в том, влияет ли на высвобождение АФИ
назначение препарата совместно с питанием
Абсорбция диназола
Растворение диназола
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
 5 и 6 Растворение с целью получения (постоянного)
разрешения на поставку лекарственного средства на
рынок
При определенных обстоятельствах анализ на растворимость
может послужить заменителем исследования на
биоэквивалентность в человеческом организме. Это
называется «биовейвером».
Примером этому может послужить необходимость изменить
состав или производство существующего лекарства
Другим примером может послужить разрешение на выпуск
нового многоисточникового препарата.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Что такое растворимость?
 Растворимость – это важный инструмент при
создании новых лекарственных средств, имеющий
огромное значение для обеспечения качества
существующих лекарственных средств, который
может стать ключевым инструментом при
утверждении новых многоисточниковых препаратов.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Список необходимой литературы
 «Пособие по анализу на растворимость, издание 3-е»
Рой Хансон и Вивиан Грей
Опубликовано Dissolution Technologies (2005 г.)
www.dissolutiontechnologies.com
 «Фармацевтический анализ на растворимость»
Ред. Дж. Дрессман и Дж. Кремер
– Опубликовано Taylor and Francis
www.taylorandfrancis.com
 Общий раздел по анализу на растворимость (Фармакопея
США)
WHO Prequalification Programme
June 2007