Общая фармакология Фармакология Базисная Клиническая Клиническая фармакология Фармакокинетика Фармакодинамика Безопасность Фармакогенетика Фармакоэпидемиология Фармакоэкономика Разработка лекарств Рациональная фармакотерапия Фармакокинетика – судьба лекарства в организме человека Что организм делает с лекарством? Фармакокинетика 0 этап Освобождение от лекарственной формы, растворение І этап - Абсорбция (всасывание) ІІ этап Распределение ІІІ этап Метаболизм Пути введения лекарств в организм Энтеральный • оральный • в кишечник помощью зондов или фистул • сублингвальный • ректальный Парентеральный • • • • • внутрисосудистый подкожный внутримышечный аппликационный ингаляционный ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ • Системное (резобртивное) • Топическое (локальное, местное) Абсорбция Организм Лекарство размер молекулы липо/гидрофильно сть полярность рН площадь всасывающей поверхности рН среды степень гидратации состояние микроциркуляции Изучение «эффекта еды» для липофильных лекарств концентрация, мкг/мл 70 60 завтрак натощак 50 40 30 20 10 0 0 5 Жирный завтрак: 10 15 время, ч 20 Яичница из 2 яиц 2 ломтика бекона 2 тоста с маслом 120 грамм картофельного пюре 250 мл молока 1000 кал, 50 % из жира 25 30 Абсорбция Белкипереносчики Водная диффузия Эндо/ экзоцитоз Липидная диффузия - PGP (MDR-1) - MDR-5 pH сред организма Связывание с белками плазмы Кислые и нейтральные • альбумины Слабые основания • глобулины • липопротеиды • 1-кислый гликопротеид • форменные Превращение (биотрансформация) Биотрансформация (метаболизм) активный метаболит активный конъюгат неактивный метаболит неактивный конъюгат препарат Липофильное Гидрофильное Фаза I Фаза II Биотрансформация II фаза Лекарство ЭКСКРЕЦИЯ • часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ • метаболиты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки • метаболиты после биотрансформации в желудке и кишечнике Выводятся только : гидрофильные молекулы • полярные молекулы Важная роль отводится состоянию органов метаболизма и экскреции Влияние на CYP450/субстраты CYP450 ФАКТОРЫ ВЛИЯНИЯ 1A2 (активация) • шашлык • курение (смолы, а не никотин) • цветная капуста 2С9 (ингибирование) • Клюква 2E1 (активация) • Алкоголь 3A4 • Грейпфрут (ингибирование) • Зверобой (активация) СУБСТРАТЫ (ЛЕКАРСТВА) 1A2 • Кофеин • Тамоксифен • Парацетамол • Варфарин • АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин) 2С9 • Целекоксиб • Ибупрофен • Лозартан • S-варфарин 2E1 • Парацетамол 3A4 • Парацетамол • Амиодарон • Диазепам • Верапамил • Силденафил Взаимодействие лекарств и пищи Антагонисты кальция, статины, ингибиторы фосфодиэстеразы (силденафил), анксиолитики, иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус) Варфарин Антидепрессанты (ингибиторы МАО) Тетрациклины, препараты железа + Грейпфрутовый сок + Клюквенный сок + Сыр, соевый соус, куриная печень, квашенная капуста, изюм + Молочные продукты = = = Резкое увеличение токсичности! Риск кровотечений! Гипертонический криз, сопровождающийся аритмией и делирием! = Образование хелатных комплексов, отсутствие эффекта терапии. Взаимодействие лекарств и алкоголя Этиловый спирт Средства, угнетающие ЦНС (гипнотики, седативные, наркотические анальгетики) Потенцирование эффекта ЛС, угнетение ЦНС, ↓АД Цефалоспорины, нитроимидазолы, метронидазол, хлорамфеникол Дисульфирамопо добные реакции Ингибиторы МАО Коллапс, тахиаритмии Сердечные гликозиды, петлевые и тиазидные диуретики Фатальные тахиаритмии Фармакодинамика Что лекарство делает с организмом? ФАРМАКО ДИНАМИКА Механизм действия Фарм. эффекты главные Фарм. Эффекты побочные Виды «мишеней» для лекарств в организме РЕЦЕПТОРЫ ИОННЫЕ КАНАЛЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ ФЕРМЕНТЫ ГЕНЫ Взаимодействие веществ со специфическими рецепторами рецептор лиганд «Вещества не действуют, если не фиксируются» (П. Эрлих) Рецептор – активная группировка макромолекул, с которыми взаимодействует вещество; рецепторы, обеспечивающие проявление действия лекарства специфические Агонисты, или миметики; возбуждают рецептор (обладают химическим сродством и внутренней активностью) Полные агонисты (опиоидные рецепторы - морфин) Частичные агонисты (опиоидные рецепторы - бупренорфин) Антагонисты, или блокаторы; блокируют рецептор (есть химическое сродство, но нет внутренней активности) Конкурентные (связываются с активным центром рецептора) Неконкурентные (имеют другие участки связывания) Агонисты-антагонисты (на одни подтипы рецепторов действуют как агонисты, на другие – как антагонисты; пентазоцин – агонист δ- и κ-опиоидных рецепторов, но антагонист μ-опиоидных рецепторов) ионы Р Р Р G G Ф Р Ф клеточная мембрана Р ЯДРО синтез иРНК Оригинальные и генерические Традиционные и инновационные Пролекарства Синтетические и и природные лекарства Рецептурные и безрецептурные Орфанные и блокбастеры Лекарства Хиральные и чистые Нанолекарства Фитопрепараты Аллопатические и гомеопатические Хиральность ЛС или когда молекула смотрится в зеркало.. Оптическая стереоизомерия, или хиральность, присуща примерно 2/3 всех молекул, существующих в природе. Традиционная технология изготовления большинства лекарств предполагает получение рацематов (смеси L- и Dэнантиомеров в соотношении 1:1). Тенденция «chiral switch» («переключение на хиральные молекулы») На данный момент только 15% всех ЛС выпускаются в виде чистых энантиомеров. Хиральность и фармакологическая активность S-форма («чистый» антигипертензивный Эффект, в 1000 раз активнее R-энантиомера амлодипин рацемат (вызывает периферические отеки) L-форма – противокашлевое пропоксифен D-форма – средство наркотический центрального «Novrad» «Darvon» анальгетик действия D-форма (ЦНС ) кетамина гидрохлорид L-форма (ЦНС ) Насыщенность и динамизм фармацевтического рынка Количество лекарственных препаратов в мире более 350 тысяч (точно количество оценить практически невозможно). Арсенал практикующего врача 60-90 наименований. Отношение МНН и торговых названий в мире Особенность современной фармакотерапии Давно известные лекарства применяются по новым показаниям Дигоксин (субкардиотонические дозы) – эпилепсия, резистентная к антиконвульсантам Диакарб – синдром ночного апноэ Ацетилсалициловая кислота – лечение некоторых форм рака толстой кишки Особенность современной фармакотерапии Совершенствование лекарственных форм Улучшение фармакокинетических параметров и терапевтической эффективности (например, липосомы) От лекарственных форм с немодифицированным высвобождением к формам с модифицированным высвобождением (rapid release, slow release) Формы с улучшенными фармакокинетическими параметрами терапевтические лекарственные системы, в том числе самопрограммирующиеся (инсулинсодержащие системы, реагирующие на содержание инсулина в крови) терапевтические лекарственные системы с адресной доставкой лекарственных веществ Эволюция ферментных препаратов I поколение 1900 г. II поколение III поколение 1958 г. 1983 г. IV поколение 1991 г. Поколения ферментных препаратов для заместительной терапии I–II поколение III поколение 60-e годы 80-e годы Таблетки, покрытые оболочкой Спансулы c управляемой скоростью высвобождения Поколения ферментных препаратов для заместительной терапии IV поколение 90-e годы Минимикросферы Спасибо за внимание!