Лекция 2 Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II

Введение в эволюционную и
медицинскую геномику, часть II
Лекция 2
ФББ МГУ, весна 2008
Пример аллельного варианта в ApoE
The apolipoprotein E (ApoE) is a
plasma protein which, combined with
fat, becomes a lipoprotein. The
lipoprotein ApoE is responsible in part
for removing cholesterol from the
bloodstream. Variations in ApoE affect
cholesterol metabolism, which in turn alter chances of
having a heart attack or a stroke. Variations in ApoE are
also associated with altered odds of having Alzheimer's
and other diseases.
Пример аллельного варианта в ApoE
112
158
ApoE4 - - - - C - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Arg, Arg)
ApoE3 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Cys, Arg)
ApoE2 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - T - - - - - - (Cys, Cys)
Rs429358
Rs7412
ApoE2: associated with the type III hyperlipoproteinemia and with both
increased and decreased risk for atherosclerosis (5-40%)
ApoE3: the most common “standard” form overall (54-91%)
ApoE4: has been implicated in atherosclerosis and Alzheimer's disease,
impaired cognitive function, and reduced neurite outgrowth. Ancestral.
A haplotype map of the human genome
A haplotype map of the human genome
www.snpedia.com: effects of variations
* New model for prostate cancer based on 5 SNPs
* rs1815739 sprinters vs endurance athletes
* rs4420638 and rs429358 can raise the risk of Alzheimer's disease by more than 10x
* rs6152 can prevent baldness
* rs9939609 triggers obesity
* rs662799 prevents weight gain from high fat diets
* rs7495174 green eye color and rs12913832 for blue eye color
* rs7903146 in 3% of the population greatly increases the risk of type-2 diabetes
* rs12255372 linked to type-2 diabetes and breast cancer
* rs2395029 asymptomatic HIV viral load set point
* rs324650 influences intelligence and alcohol dependence
* rs1799971 makes alcohol cravings stronger
Классификация наследственных
заболеваний
- Моногенные заболевания с менделевским типом
наследования (Аутосомно-доминантные, аутосомнорецессивные)
- Моногенные заболевания, сцепленные с полом
(мутантный ген на X- или Y-хромосомах)
- Митохондриальные моногенные заболевания
- Болезни геномного импринтинга
- Болезни, вызванные экспансией тандемных повторов
- Хромосомные синдромы
- Сложные (мультифакториальные) заболевания
Аутосомно-доминантное наследование
(Синдром Марфана, хорея Гентингтона)
- Заболевание проявляется у гетеро- и гомозигот по мутантному
аллелю
- Мутантный аллель передается детям с вероятностью 50%
- Болезни характеризуются более мягкими проявлениями
- Эффект мутации условно описывается как “gain-of-function”
Аутосомно-рецессивное наследование
(Альбинизм, муковисцидоз)
- Заболевание проявляется только у гомозигот
- Если оба родителя гетерозиготны, то они здоровы, а вероятность
передачи заболевания ребенку -- 25%
- Болезни характеризуются более тяжелыми проявлениями
- Эффект мутации описывается как “loss-of-function”
Анализ родословных: обозначения
Анализ родословных: а.-р. тип
Анализ родословных: а.-д. тип
Анализ родословных: задача
Распространенность
моногенных заболеваний*
На 1000 новорожденных:
- Аутосомно-доминантные. . . . . . . . . . . . . 7.0
- Аутосомно-рецессивные . . . . . . . . . . . . . 2.5
- X-сцепленные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.4
- Все остальные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0.1
Итого: 10 на 1000, т.е. ~1%
С учетом взрослых: 24 на 1000 (2.4% населения)
* «Генетика» (под ред. В.И.Иванова) // М.,Академкнига, 2005
Оценка числа известных
моногенных заболеваний
“Sequencing the human genome, however, has revealed
redundant entries in lists of single-gene disorders,
whose actual number may be as low as 1,100” [1]
«В настоящее время число известных нозологий
наследственной природы у человека … составляет
около 3,500 – 4,000» [2]
(1) Human Genetics - Concepts and Applications // McGraw-Hill, 2003
(2) Геномика – медицине // М.,Академкнига, 2005
Откуда дровишки (сколько генов)?
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): 19,284
disease entries with links from 11,645 UniProt entries
(Feb. 2008) (только ~60% записей дают ссылку на
посл-сти)
UniProt (SwissProt): 12,944 disease-related a.a.
changes in 3,587 proteins (*)
HGMD (Human Gene Mutation Database), public
version (2008): 57,047 mutations in 2,183 genes
(*) “HumVar set”, Capriotti et al., Bioinformatics (2006)
Тем не менее:
Jimenez-Sanchez G, et al. “Human disease genes”
Nature (2001) 409:853-5: “…nearly 1,000
documented disease genes”
Antonarakis SE, McKusick VA. “OMIM passes the
1,000-disease-gene mark” Nat Genet (2000) 25:11
Эволюционные факторы и
аллели моногенных заболеваний:
1. Мутационный процесс
2. Отбор
•
против гомозигот по мутантному аллелю в случае а.-р. типа
наследования (фенилкетонурия)
• против гетерозигот в случае а.-д. наследования
(ахондроплазия)
• в пользу гетерозигот в случае а.-р. наследования
(серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия (охратоксин))
3. Дрейф генов
• инбридинг (Amish people)
•
«эффект основателя» (очаги локализации заболеваний)
Генетическая гетерогенность (различные мутации – одно
заболевание)
- Локусная
- Аллельная
(Следствие – фенотипическое разнообразие)
Клинический полиморфизм (мутации в одном гене
вызывают разные заболевания)
Различные мутации в гене андрогенового рецептора
вызывают тестикулярную феминизацию (нарушения
половой дифференцировки, повторы в первом экзоне) и
спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди
(поражение нейронов, замены в связывающих доменах)
The androgen receptor (AR), also known as NR3C4 (nuclear receptor
subfamily 3, group C, member 4), is a type of nuclear receptor which is
activated by binding of either of the androgenic hormones testosterone or
dihydrotestosterone.[1] The main function of the androgen receptor is as
a DNA binding transcription factor which regulates gene expression.[2]
Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”)
Средняя встречаемость: 1:6,000 новорожденных
Основной механизм: увеличение вязкости секрета бронхов,
кишечника, поджелудочной железы, семенников, придаточных
пазух носа. Развивается воспаление, отёк слизистой,
дальнейшее увеличение вязкости секрета. Существуют
легочная (15-20%), кишечная (10%), смешанная (75-80%)
формы заболевания
Белок: CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator), 1480
остатков,
транспорт
ионов хлора и натрия через
клеточную мембрану. Два АТФсвязывающих домена, два
ТМ-домена,
регуляторный домен
Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”)
Частоты встречаемости мутаций
в CFTR у белых американцев:
Mutation
Frequency
worldwide
ΔF508
G542X
G551D
66.0%
2.4%
1.6%
N1303K
W1282X
1.3%
1.2%
Всего для CFTR известно ~1,400 различных
мутаций, вызывающих муковисцидоз