КАК ОЦЕНИТЬ СУММАРНЫЙ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫЙ РИСК У АСИМПТОМНОГО ПАЦИЕНТА? ФИЛИППОВ Александр Евгеньевич Санкт-Петербургский государственный университет ММЦ «СОГАЗ» 2015 Хотя атеросклерозу и выделен целый раздел в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (I70), он, как правило, не учитывается в медицинской статистике заболеваемости и смертности. Клиника не ориентирована на диагностику и лечение собственно атеросклероза и о его наличии и степени выраженности судят по ассоциированной с ним сердечно-сосудистой патологии. ATP III Guidelines: Steps 1-8 Первая ступень: определение натощакового уровня ХС ЛПНП • <2,6 ммоль/л – оптимальный уровень; 2, 6 – 3,3 ммоль/л – почти оптимальный; 3,4 – 4,1 ммоль/л – погранично высокий; 4,2 – 4,9 – высокий; >/= 5,0 ммоль/л – очень высокий. Вторая ступень: исключение клинических форм атеросклероза: ИБС или ее эквивалентов Третья ступень: определение остальных «больших» ФР (помимо ХС ЛПНП) • Возраст >45 у мужчин, > 55 y женщин; Курение; Гипертензия; Низкий уровень ХС ЛПВП, Ранее развитие ИБС у родственников Четвертая ступень: определение величины риска по Фрамингемскому алгоритму • >20% -- высокий риск; 10-20% - промежуточный риск; <10% - низкий риск Пятая ступень: в случае выявления высокого риска инициация мероприятий по модификации образа жизни и лекарственная терапия Первичная профилактика Пациенты умеренного ССР: риск по SCORE ≥ 1% и < 5% (большинство людей среднего возраста относится к этой группе) Можно рассмотреть назначение гиполипидемической терапии (при ЛНП от 4.9 ммоль/л, IIa -A) Пациенты низкого ССР - риск по SCORE < 1% Популяционные стратегии направленные на коррекцию значимых факторов риска (государственные образовательные программы, запрет курения в общественных местах, увеличение физической активности подростков для снижение избыточной массы тела) При принятии конкретного решения о необходимости назначения гиполипидемической терапии врачам рекомендуется руководствоваться клиническими данными. ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ РИСКА PROCAME ! 64,3% В ¾ случаев осложнения атеросклероза (ИМ, внезапная смерть) развиваются у больных с низким риском (при данном наборе факторов риска и данной системе стратификации) Нужен поиск новых критериев риска The new Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) paradigm: Прямой скрининг наличия и силы атеросклероза путем структурного и функционального тестирования (справа) в отличие от традиционного подхода, в котором вероятность атеросклеротического заболевания рассчитывается непрямым путем оценки факторов риска заболевания (слева). Apo – аполипопротеин; BP – артериальное давление; CRP – C–реактивный протеин; CT – компьютерная томография; HDL – ЛПВП; IMT – толщина интима-медиа; LDL - ЛПНП; Lp(a) – липопротеин(a); Lp-PLA2 – липопротеин-ассоциированаая фосфолипаза A2; MRI - магнитно-резонансное изображение. Naghavi et al. SHAPE Task Force Report, 2006 Факторы, активно изучаемые в качестве кандидатов для включения в систему стратификации риска I. Другие липидные ФР • ЛВП, ТГ • ЛП (а) • Апо В, Апо А • ХС-не-ЛВП II.Наследственность • Генетические маркеры III. Биохимические маркеры воспаления и атеротромбоза как признака нестабильности АСБ : • вчСРБ • Гомоцистеин • ЛП ФЛПА2 IV. Признаки органического поражения сосудов: • доклинический атеросклероз (утолщение ТИМ, наличие АСБ в сонных артериях) • повышенная жесткость эластических сосудов (СПВ) • лодыжечно-плечевой индекс (АСБ в сосудах нижних конечностях) • коронарный кальций (коронарный атеросклероз) УСЛОВНЫЕ (условно причинные) ФАКТОРЫ РИСКА (S.M. Grundy, 1999) «….Роль подобных ФР в атерогенезе менее определенная. Нельзя исключить, что, по крайней мере, некоторые из них сопутствуют основным факторам риска, т.е. не являются независимыми. …..Тем не менее, подобные ФР имеют определенное практическое значение, в частности, с точки зрения уточнения риска конкретного больного». 34th Bethesda Conference: Can Atherosclerosis Imaging Techniques Improve the Detection of Patients at Risk for Ischemic Heart Disease? 2003. Цель исследования: Изучить возможности оценки суммарного 10летнего риска развития клинических осложнений атеросклероза у мужчин среднего возраста без клинических проявлений атеросклероза по условно причинным факторам риска ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРЕРАСЧЕТА СУММАРНОГО СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ В ТРАДИЦИОННЫЕ МОДЕЛИ НОВЫХ ПЕРЕМЕННЫХ (FRAM., 20%≤, > 20%; SCORE, 2011, 15%≤, > 15%) 207 свободных от ССЗ муж. от 37 до 64 лет, длительность наблюдения (медиана) 8,9 лет, 2414 наблюдений. ККТ: ИБС + эквиваленты ИБС (всего 20, или 9,7%) П.В.Бовтюшко, В.Г.Бовтюшко, А.Е.Филиппов и соавт., 2013 Результаты исследования Классификационные возможности моделей в оценке группового риска 9,7 ККТ 8,9 Фрамингемская модель 10 Модель SCORE 8 8,5 9 9,5 10 10,5 ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРЕРАСЧЕТА СУММАРНОГО СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ В ТРАДИЦИОННЫЕ МОДЕЛИ НОВЫХ ПЕРЕМЕННЫХ ( SCORE, 2011) Взаимосвязь маркеров субклинического атеросклероза - ТКИМ в 75-м пр-ле, с величиной риска (алгоритм SCORE, %, n = 2414) ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРЕРАСЧЕТА РИСКА ПО МАРКЕРАМ СУБКЛИНИЧЕСКОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА 51,3% Expected Normal Ȳ = - 0,21 + 0,29 * ТИМ ОБА + 0,16 * БЛ ОСА + 0,05 * БЛ БА 350 300 ? No of obs 250 200 150 100 50 0 0,0 Рис. 1. Классификация определившегося исхода (Ȳ ) по маркерам субклирничекого атеросклероза 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 Рис. 2. Гистограмма распределения прогнозируемых значений для параметра Ȳ («определившийся исход»). Наибольшее число ошибочных выводов по результатам классификации может быть получено при вероятности события от 0,1 до 0,3, или при «очень» низком риске. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИИ 10-ЛЕТНЕГО РИСКА РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА ПО УСЛОВНО ПРИЧИННЫМ ФР (ТИМ, АБ, ИМТ, УРОВЕНЬ ГЛИКЕМИИ, ГТГ, БЕССИМПТОМНАЯ ГИПРУРИКЕМИЯ) Ỹ = 0,089 + 1,185 * X, (R= 0,52, F = 77,32, p<0,0000) где Х - дискриминантная функция алгоритма статусметрии ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ = 83,2% СПЕЦИФИЧНОСТЬ = 80,2% Распределение прогнозируемых значений для зависимой переменной: ККТ (0-1) Expected Normal 80 График распределения остатков 4 3 70 2 Expected Normal Value 60 No of obs 50 40 30 1 0 -1 20 -2 10 -3 0 -0,3 -0,1 -0,2 0,1 0,0 0,3 0,2 0,5 0,4 0,7 0,6 0,9 0,8 1,1 1,0 Распределение прогнозируемых значений для параметра Ỹ (события) 1,3 1,2 1,5 1,4 1,6 -4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Residuals Распределения остатков от прогнозируемых значений Ỹ 1,2 «МИНОРНЫЕ» ФР АТЕРОСКЛЕРОЗА (в отсутствии «больших» модифицируемых ФР) ПАЦИЕНТ А.Б., 48 лет, ЭМК 53823. - Гипергликемия натощак (6,1 ммоль/л), - ГТГ (4,1 ммоль/л) - Гиперурикемия 562 ммоль/л, - ИМТ – 30 кг/м2 Рекомендации по анализу спектра липидов для характеристики дислипидемий перед началом лечения С-реактивный белок и риск ишемической болезни сердца P-CRP, mg/L Age, sex and statin adjusted P for Trend < 0.001 <1 1-3 >3 0.5 1.0 2.0 4.0 Hazard ratio (95% CI) Zacho et al. NEJM 2008 Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A2 (sPLA2) в контролируемых исследованиях Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 as a Novel Risk Marker for Cardiovascular Disease / A Systematic Review of the Literature M. Madiid, Tex Heart Inst J. 2010; 37(1): 25–39. Морфологические маркеры субклинического атеросклероза 2008 ASE Recommendations for Caroitid-Intima Media Thickness Scanning «Утолщение комплекса «интима-медиа» более 75-го процентиля (с учетом возраста, пола и расы) или выявление атеросклеротической бляшки, определяемой как фокальное утолщение более чем на 50% от прилегающей стенки артерии свидетельствует о повышенном риске развития ИБС и необходимости более агрессивных мероприятий по снижению риска» Показания к исследованию*: Пациенты в возрасте от 40 до 70 лет, имеющие: -средний (6%–20%) риск по алгоритму Framingham; -лица с фамильной историей раннего развития ИБС (по первой линии родства); - лица старше 60 лет с одним резко выраженным ФР, не являющиеся кандидатами для фармакотерапии; -женщины моложе 60 лет менее чем с 2 ФР ИБС. * Исследование не должно проводиться в случае, если результат не приведет к изменению терапии. Stein JS, Korcarz CE, Post WS. Use of Carotid Ultrasound to Identify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: Summary and Discussion of the American Society of Echocardiography Consensus Statement. Preventive Cardiology. Winter 2009. 3438. Морфологические маркеры субклинического атеросклероза 2007 ACC/AHA Expert Consensus on Coronary Artery Calcium (CAC) Score: • - Представляется оправданным исследование «коронарного кальция» у асимптомных пациентов промежуточного 10-летнего риска (от 10 до 20% по Фрамингемскому алгоритму), если: -это поможет классифицировать пациента из когорте высокого риска; и если ведение конкретного пациента может быть изменено. Оценка коронарного кальция не рекомендована пациентам группы высокого или низкого риска ACCF/AHA 2007 clinical expert consensus document on coronary artery calcium scoring by computed tomography in global cardiovascular risk assessment and in evaluation of patients with chest pain: a report of the American College of Cardiology Foundation Clinical Expert Consensus Task Force (ACCF/AHA Writing Committee to Update the 2000 Expert Consensus Document on Electron Beam Computed Tomography). Circulation. 2007;115(3):402-426. Алгоритм SHAPE по уточнению риска у мужчин >45 лет и женщин >55 лет с низким и умеренным риском Тест на доклинический атеросклероз Негативный тест (ККИ=0, ТИМ<N) Нет факторов риска Низкий риск Есть факторы риска Умеренный риск Позитивный тест (↑ККИ, ТИМ>N или АСБ) ККИ <100 ТИМ< 1 mm и нет АСБ Умеренно высокий риск →ЛНП<130 ККИ 100-399 ТИМ ≥ 1 мм АСБ< 50% ЛПИ<0,9 CРБ>4 Высокий риск →ЛНП<100 ККИ >399 ТИМ ≥ 1 мм АСБ ≥ 50% Очень высокий риск →ЛНП<70 2011 Риск будет выше, чем указано в таблице, в следующих случаях: наследственный анамнез преждевременного развития ССЗ повышение вчCРБ повышенные уровни ТГ повышение уровня ЛП(а) высокий уровень апо В повышенный уровень фибриногена, гомоцистеина у пациентов с наличием бляшек или увеличением ТКИМ ОСА по данным УЗИ абдоминальный тип ожирения низкий уровень физической активности при низком социально-экономическом статусе пациента «Наличие этих факторов повышает степень риска у пациентов обоих полов, всех возрастных групп и при любом исходном риске». КАКОЙ СТАТИН ВЫБРАТЬ? 24 «Ранние» исследования по статинам: CIS (симва- 20 до 40 мг против плацебо) , MAAS (симва- 20 мг против плацебо) LCAS (флува-, лескол против плацебо) показали, что при снижении ЛНП на 30-35% реально ЗАМЕДЛИТЬ прогрессирование атеросклероза. Рис. 7. Регрессия атеромы на фоне лечения статином в течение 2.5 лет: исходно 5.10.92 г (левый снимок) – стеноз 64%, 10.04.95 г. (правый снимок) – стеноз 31%, LCAS. Многоцентровые исследования по твердым КТ: снижение ЛНП на 30-35% ассоциируется со снижением ОР ССО атеросклероза на 2129% , среднее – 28% (4S, LIPID, ASCOT-LLA, CARDS) Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-1681. «Поздние» исследования по статинам: снижение ЛНП на 50% и более ассоциируется с возможностью РЕГРЕССА атеросклеротической бляшки Связь между содержанием ЛПНП и изменением в ОАП 2.0 1.5 Изменение в ОАП* REVERSAL1 правастатин 40мг CAMELOT2 плацебо 1.0 STRADIVARIUS6 плацебо 0.5 REVERSAL1 аторвастатин 80мг 0.0 Прогресс Регресс ILLUSTRATE5 аторвастатин + плацебо ASTEROID4 розувастатин 40mg -0.5 A-PLUS3 плацебо -1.0 SATURN7 аторвастатин 80мг SATURN7 розувастатин 40мг -1.5 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Содержание ЛПНП (мг/дл) Многоцентровые исследования по твердым КТ : снижение ЛНП на 50% и более сопровождается дополнительным снижением ОР ССО на 15- 21%, среднее – 16% (HPS, PROVE-IT, TNT, IDEAL, A-to-Z) Высоко интенсивная терапия статинами Первичная профилактика Вторичная профилактика Умеренно интенсивная терапия статинами Низко интенсивная терапия статинами Первичная профилактика Переход от стратегии титрования доз до «строгой» цели (2011 ESC/EAS) к стратегии адекватной фиксированной дозы (2013 АСС/АНА) Гиполипидемическая эффективность статинов (метаанализ VOYAGER, n = 32258) Симва- 40 мг: ЛНП 41% Аторва- 80 мг: ЛНП 48% Розува- 40 мг: ЛНП 55% Deedwania P., et al. Circulation 2007;115:700-707. РОЗУЛИП ® Розулип Оригинальный розувастатин РОЗУЛИП полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину *A single center, randomized, single dose, laboratory-blinded, two-way, crossover comparative bioavailability study. Algorithme Pharma Inc., Quebec, Canada РОЗУЛИП ® РОЗУЛИП ® Состав: активное вещество - розувастатин Показания к применению: • Гиперхолестеринемия (IIa, IIb или/и наследственная) • Гипертриглицеридемия • Для замедления прогрессирования атеросклероза • Профилактика основных сердечно сосудистых осложнений Форма выпуска: 5, 10 или 20 мг № 28 Возможный алгоритм оценки 10-летнего риска развития клинических проявлений атеросклероза у лиц с бессимптомным атеросклерозом 1. провести рутинное медицинское обследование пациента ... 2. исключить у пациента наличие ИБС и ее эквивалентов, …. 3. Оценить риск по модели SCORE 4) если он определен как высокий - инициировать мероприятия по назначению лекарственной терапии; Б) Если он определен как низкий или умеренный: М >45 + малоподвижный образ жизни - провести ультразвуковое исследование ОСА и/или БА с оценкой толщины комплекса «интима-медиа» БА, количества АБ в бассейне ОСА и ОБА - оценить уровень других «минорных» ФР атеросклероза (ИМТ, липидные – ТГ и ЛПВ; рутинная б/х панель – уровень гликемии, кратинин, мочевая к-та, вчСРБ, и рассчитать риск развития клинических осложнений атеросклероза по апостериорной модели; - инициировать мероприятия по лекарственной терапии и модификации образа жизни • «Вся научная истина обусловлена состоянием знаний на момент сообщения…» Osler, 1906