878-2235-1

Ассоциация полиморфизма гена CYP2C9 с ответом на терапию препаратами
сульфонилмочевины в Новосибирской области
Бондарь И.А.1, Шабельникова О.Ю.1,2, Филипенко М.Л.3,4, Соколова Е.А.3,4
1
– ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России»; 2 –
ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»; 3 – ФГБОУ ВПО
«Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»; 4 – ФГБУН
«Институт химической биологии и фундаментальной медицины» СО РАН, Новосибирск;
Препараты сульфонилмочевины (СМ) метаболизируются в печени через систему цитохрома P450
изофермента 2C9, кодируемого геном CYP2C9. Основная аллель этого гена CYP2C9*1, два других
несинонимичных варианта Arg144Cys (CYP2C9*2) и Ile359Leu (CYP2C9*3) связаны с различной
концентрацией в плазме и клиренсом препаратов СМ после приема внутрь.
Целью данного исследования было изучение ассоциации полиморфизма гена CYP2C9 с
ответом на терапию препаратами сульфонилмочевины в Новосибирской области.
Материалы и методы: Проведено одномоментное поперечное обследование 2000 больных
СД2 на базе передвижного лечебно-профилактического модуля (Диамобиль) в районах
Новосибирской области. Из 2000 обследованных с СД2 была сформирована группа из 750 больных
(194 мужчин и 556 женщин), получавших терапию СМ как в монотерапии, так и в сочетании с
метформином (МФ). Средний возраст обследованных 60,4±8,8 лет, длительность СД2 – 7,4±6,1 лет,
уровень HbA1c 8,8±2,0%, ИМТ 33,8±6,5 кг/м2. Среди всех 750 больных принимали гликвидон 15
(2%) человек, глибенкламид – 239 (31,9%), гликлазид МВ – 365 (48,7%), глимепирид – 131 (17,5%). В
зависимости от уровня HbA1c пациенты были распределены на группы. Группа больных, достигших
целевого уровня HbA1c на фоне терапии СМ (n=286), из них монотерапию препаратами СМ
получали 106 человек, комбинацию СМ с МФ – 180 пациентов. Группа больных, не имевших
целевого уровня HbA1c на максимальной дозе СМ (n=464), из них монотерапию препаратами СМ
получали 154 человек, комбинацию СМ с МФ – 310 пациентов. Уровень гликированного
гемоглобина (HbA1c) исследовали иммуно-турбодиметрическим методом на анализаторе BIO-RAD
D10. Выделение ДНК и генотипирование полиморфного локуса гена CYP2C9 проводили в
лаборатории Фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО
РАН с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqManзондов. Для статистической обработки использован пакет статистики «Genetics» программного
обеспечения R-project (www.r-project.org).
Результаты: Распределение генотипов полиморфного локуса CYP2C9 статистически значимо
не отклонялось от равновесия Харди-Вайнберга. При анализе в группах монотерапии СМ и
комбинации СМ с МФ статистически значимых различий генотипов полиморфного локуса CYP2C9 с
ответом на терапию препаратами СМ получено не было. Частота основного аллеля гена CYP2C9*1 в
группе с хорошим ответом на монотерапию СМ составила 0,83, в группе с плохим ответом на
монотерапию СМ – 0,82 (χ2=0,002, p=0,947); в группе с хорошим ответом на комбинацию СМ с МФ
составила 0,82, в группе с плохим ответом на СМ с МФ – 0,81 (χ2=0,02, p=0,888). Вариант Arg144Cys
(CYP2C9*2) в группе с хорошим ответом на монотерапию СМ составил 0,11, в группе с плохим
ответом на монотерапию СМ – 0,11 (χ2=0,002, p=0,947); в группе с хорошим ответом на комбинацию
СМ с МФ составил 0,09, в группе с плохим ответом на СМ с МФ – 0,11 (χ2=0,93, p=0,335). Вариант
Ile359Leu (CYP2C9*3) в группе с хорошим ответом на монотерапию СМ составил 0,06, в группе с
плохим ответом на монотерапию СМ – 0,07 (χ2=0,17, p=0,681); в группе с хорошим ответом на
комбинацию СМ и МФ был 0,09, в группе с плохим ответом на СМ с МФ – 0,08 (χ2=0,18, p=0,669).
Заключение. Таким образом, проведенное нами не выявило ассоциации полиморфного
локуса гена CYP2C9 с долгосрочным ответом на препараты СМ второго и третьего поколения в
Новосибирской области, однако, делать однозначный вывод, что такая ассоциация отсутствует,
преждевременно. Необходимо продолжить исследования в данном направлении с увеличением
размера выборки, анализом вида препаратов СМ и динамическим наблюдением за показателями
эффективности сахароснижающей терапии.
Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.
Ассоциация полиморфных локусов rs1867351 и rs45476695 гена SLC22A1 и полиморфного
локуса rs11212617 гена ATM с ответом на терапию метформином у больных сахарным
диабетом 2 типа в Новосибирской области
Бондарь И.А.1, Шабельникова О.Ю.1,2, Филипенко М.Л.3,4, Соколова Е.А.3,4
– ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России»; 2 –
ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»; 3 – ФГБОУ ВПО
«Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»; 4 – ФГБУН
«Институт химической биологии и фундаментальной медицины» СО РАН, Новосибирск;
1
Метформин (МФ) в настоящее время является препаратом первой линии в лечении сахарного
диабета 2 типа (СД2), однако существует значительная вариабельность гликемии в ответ на терапию
МФ.
Целью данного исследования являлось изучение ассоциации полиморфных локусов rs1867351 и
rs45476695 гена SLC22A1 и полиморфного локуса rs11212617 гена ATM с ответом на терапию
метформином у больных сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области
Материалы и методы: Проведено одномоментное поперечное обследование 2000 больных
сахарным диабетом 2 типа (СД2) на базе передвижного лечебно-профилактического модуля в
районах Новосибирской области. Средний возраст обследованных составил 54,4±8,9 лет, уровень
HbA1c 8,6±1,5%, ИМТ 35,2±6,2 кг/м2. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) исследовали
иммуно-турбодиметрическим методом на анализаторе BIO-RAD D10. Выделение ДНК и
генотипирование полиморфного локуса rs11212617 гена ATM проведено у 460 человек,
полиморфных локусов rs1867351 и rs45476695 гена SLC22A1 - у 83 человек, получавших терапию
МФ как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (СМ). Исследование
проводилось в лаборатории Фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной
медицины СО РАН с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих
TaqMan-зондов. Для статистической обработки использован пакет статистики «Genetics»
программного обеспечения R-project (www.r-project.org). В зависимости от уровня HbA1c пациенты
были распределены на группы. Первая группа – больные, имеющие целевой HbA1c на фоне терапии
МФ (n=103 (ген АТМ), n=32 (ген SLC22A1). Вторая группа – пациенты, не достигшие целевого
уровня HbA1c на максимальной дозе МФ (n=134 (ген АТМ), n=51 (ген SLC22A1).
Результаты: Распределение генотипов полиморфных локусов rs11212617 гена ATM и
rs1867351 и rs45476695 гена SLC22A1 статистически значимо не отклонялось от равновесия ХардиВайнберга. Частота редкого аллеля С полиморфного локуса rs11212617 гена ATM составила 0,41. Не
было выявлено статистически значимой ассоциации генотипа полиморнфого локуса rs11212617 с
типом ответа как в общей группе пациентов (OR = 0,94, 95% C.I. = [0,73-1,23], p = 0,67), так и в
подгруппах пациентов с монотерапией метформином (OR = 0,90, 95% C.I. = [0,65-1,25], p = 0,54) и
комбинированной терапией (OR = 1,02, 95% C.I. = [0,72-1,43], p = 0,92).
Частота редкого аллеля С полиморфного локуса
гена SLC22A1(rs1867351) была
статистически значимо выше в группе с хорошим ответом на терапию 0,22, по сравнению с
пациентами с плохим 0,06 (р=0,05). В группе монотерапии МФ достоверных различий частоты
аллеля С и генотипа СС полиморфного локуса гена SLC22A1(rs1867351) не установлено (р=0,99). Не
выявлено статистически значимых различий частоты аллеля С и генотипа СС полиморфного локуса
гена SLC22A1(rs45476695), как в группе монотерапии МФ (р=0,45), так и в группе комбинированной
терапии МФ и СМ (р=0,85).
Заключение. Таким образом, по результатам проведенного анализа наличие аллеля С и
генотипа СС полиморфного локуса rs1867351 гена SLC22A1 в группе больных получавших МФ в
сочетании с СМ было ассоциировано с более низким уровнем HbA1c. В остальных группах
ассоциации данного генотипа с уровнем HbA1c получено не было, что может быть обусловлено
небольшим количеством наблюдений. Не выявлено ассоциации полиморфного локуса rs11212617
гена ATM с ответом на терапию препаратами МФ в Новосибирской области.
Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.