роль вируса эпштейна-барра в патологии верхних отделов

УДК 616.988 : 616.3 : 618.9
О.А. Павленко, В.А. Щербак
РОЛЬ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРРА
В ПАТОЛОГИИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ
ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ
Читинская государственная медицинская академия,
672090, ул. Горького, 39 а, e-mail: macadem@mail.chita.ru, г. Чита
Инфекция вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) относится к
наиболее распространенным заболеваниям детского возраста. 50% детей заражаются до 5 лет, у большинства из
них болезнь протекает субклинически. В последние годы
пристальное внимание обращено к хронической форме
ВЭБ-инфекции, развивающейся у 20% лиц после острой фазы. Вирус Эпштейна-Барра относится к семейству
герпесвирусов, к подсемейству Gamma Herpesviridae рода Gymphocryptovirus. Геном его представлен линейной
двухцепочечной ДНК длиной 172 тысячи пар оснований,
заключен в капсид с икосаэдрическим типом симметрии
и окружен внешней оболочкой, содержащей гликопротеиды. Вирусная частица имеет форму сферы с диаметром
180 нм (рисунок).
ВЭБ является возбудителем инфекционного мононуклеоза. Кроме того, с ВЭБ у человека связаны некоторые
злокачественные новообразования: рак носоглотки, лимфома Беркитта (из ее клеток вирус был впервые выделен),
лимфогранулематоз, В-клеточные лимфомы.
Уровень антител к антигенам ВЭБ можно использовать
как дополнительный критерий при определении онкологического риска у пациентов с хроническими заболеваниями
желудка или легких [6]. Л.Н. Уразова и соавт. изучили возможности использования иммунного ответа на антигены
ВЭБ у лиц с данной патологией при проведении ранней
диагностики неоплазий. При сравнительном анализе ВЭБспецифического иммунитета пациентов с хроническими
заболеваниями и здоровых лиц было установлено, что
среднегеометрические титры антител к антигенам ВЭБ у
больных достоверно превышали аналогичные показатели
в контроле. В последующем у пациентов с аномально высоким уровнем ВЭБ-специфических антител диагностированы злокачественные новообразования [10].
Y. Zhang et al. наблюдали случай острого гастрита, ассоциированного с Эпштейн-Барр вирусной инфекцией с
диффузной атипичной лимфоидной гиперплазией слизистой желудка [20]. В этом случае лимфоидная гиперплазия
клиническими и гематологическими проявлениями симулировала лимфому. Компьютерная томография органов
брюшной полости обнаружила диффузное утолщение
желудочных складок и ретроперитонеальную лимфаденопатию. При эндоскопии желудка был диагностирован
острый пангастрит. В гастробиоптатах выявлена лимфоидная инфильтрация, охватывающая всю толщу слизистой оболочки. Гистологическая экспертиза исключила
аденокарциному желудка, лимфоэпителиомоподобный
рак. Микроскопия показала лимфоциты, иммунобласты,
плазмоциты. Иммуногистохимическая маркировка выявила CD20-позитивные лимфоциты, ВЭБ-положительные при гибридизации in situ.
Рез ю ме
Рассмотрены современные данные об этиологии и патогенезе желудочно-кишечных симптомов Эпштейн-Барр
вирусной инфекции у детей и роли вируса Эпштейн-Барр
в формировании патологии пищеварительного тракта.
Значительное внимание уделено оценке состояния иммунитета при наличии этой инфекции.
Ключевые слова: вирус Эпштейн-Барр, дети.
O.A. Pavlenko, V.A. Scherbak
ROLE OF EPSTEIN-BARR VIRUS
IN A PATHOLOGY OF THE UPPER PART
OF A DIGESTIVE TUBE IN CHILDREN
Chita state medical academy, Chita
Summar y
The article deals with present-day data concerning etiology
and pathogenesis of gastrointestinal symptoms in Epstein-Barr
virus infection in children, and role of epstein-barr virus of the
digestive tube in formation thereof. Considerable attention is
paid to the immunity status.
Key words: Epstein-Barr virus, children.
Ранее подобный случай описан Y. Kitayama [13]. При
гистологическом исследовании биоптата слизистой желудка больного с лихорадкой, диареей, спленомегалией
и лимфаденопатией обнаружены диффузная атипичная
лимфоидная инфильтрация, отсутствие Н. pylori, CD20+,
CD79a+ атипичные лимфоциты, ВЭБ (in situ) выявлен.
Вирус Эпштейна-Барра играет важную роль в патогенезе аутоиммунного гастрита у детей, являясь триггером
иммунопатологического процесса в слизистой оболочке
желудка, способствует образованию аутоантител к париетальным клеткам, снижению количества обкладочных
клеток в слизистой оболочке фундального отдела желудка. Париетальные клетки во всех случаях аутоиммунного
гастрита были гиперплазированы.
По данным Г.В. Волынеца, у детей, имеющих ДНКВЭБ в слизистой оболочке желудка, в 85% случаев диагностируется аутоиммунный гастрит [1, 2]. Н. pylori
наиболее часто (90% случаев) обнаруживается при неаутоиммунном гастрите. При обследовании детей хроническая ВЭБ-инфекция диагностирована у 72% пациентов.
При этом латентная фаза хронической ВЭБ-инфекции
установлена у 28,7% детей, активная фаза хронической
ВЭБ-инфекции выявлена у 71,3% пациентов. Реплика53
[17], NK-клетки (CD16), нейтрофилы [14], макрофаги. В
острой стадии заболевания вирусом заражен один из каждой тысячи В-лимфоцитов крови, после выздоровления
— один из каждого миллиона. По современным данным,
резервуаром вируса в организме являются В-лимфоциты, а не эпителиальные клетки. Ацикловир прекращает
выделение вируса со слюной, но не уничтожает его в Влимфоцитах [8].
В-лимфоциты и эпителиальные клетки имеют специфический рецептор для ВЭБ — CD21 (CR2), который
одновременно служит рецептором фрагмента компонента комплемента C3d. В зараженных эпителиальных клетках идет репродукция вируса. Инфицированные вирусом
В-клетки приобретают способность к неограниченной
пролиферации и синтезируют большое количество гетерофильных антител (поликлональная активация). При
этом снижается способность В-клеток к гибели через
апоптоз [18].
Эффективный иммунный ответ на внедрение ВЭБ
включает гуморальный и клеточный компоненты. При
первичной инфекции формируются нейтрализующие
ВЭБ антитела, антитела класса IgM и IgG к капсидному
антигену, позднее — к ранним, мембранным и ядерным
антигенам ВЭБ [18]. Основным механизмом иммунной
защиты считают вирус-специфические CD8, цитотоксические Т-лимфоциты [18, 19].
В первую неделю заболевания увеличивается количество Т-лимфоцитов, при этом отношение лимфоцитов
CD4/CD8 падает и становится меньше 1 (за счет увеличения доли лимфоцитов CD8). В подавлении инфекции
клеточный иммунитет играет более важную роль, чем гуморальный. Сначала пролиферацию зараженных В-лимфоцитов сдерживают Т-супрессоры, NK-лимфоциты и
неспецифические цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ).
Впоследствии появляются цитотоксические Т-лимфоциты, ограниченные по HLA. Они распознают ядерные
и латентные мембранные антигены вируса и разрушают
зараженные клетки. Как известно, IL-10 вызывает поликлональную активацию В-лимфоцитов, одновременно
угнетая синтез провоспалительных цитокинов и клеточный иммунитет, зависящий от Т-хелперов типа 1 (Тh1).
Это обусловливает иммунодефицитное состояние [12].
Формирование хронической ВЭБ-инфекции начинается, вероятно, со стадии презентации вирусного антигена
макрофагами. Низкий уровень Т-хелперов не приводит к
полному включению клеточных реакций, направленных
на элиминацию антигена [12].
У детей с хронической ВЭБ-инфекцией зарегистрировано нарушение функциональной активности Тh1, что
документировано снижением содержания интерферона-гамма. О недостаточности иммунного ответа по клеточному типу свидетельствует уменьшение общего пула
Т-клеток (CD3), количества лимфоцитов с рецепторами
к интерлейкину-2 (CD25) и NK-клеток (CD16). Содержание цитотоксических CD8-лимфоцитов повышено.
Цитотоксические CD8+ клетки участвуют в распознавании вирусопределяющих эпитопов на поверхности
инфицированных В-лимфоцитов и в регуляции роста
трансформированных вирусом клеток [10]. Отмечается
поликлональная активация В-лимфоцитов (CD20), которая сопровождается повышением их числа, а также
содержания IgA, IgM, IgG и циркулирующих иммунных
Вирус Эпштейна-Барра
ция вируса в слизистой оболочке желудка обнаружена
у 37,9% детей с хронической активной ВЭБ-инфекцией.
В клинических проявлениях аутоиммунного гастрита у
детей обращала на себя внимание частота встречаемости
синдрома хронической неспецифической интоксикации,
часто сопровождающейся субфебрилитетом.
Основной путь передачи ВЭБ — воздушно-капельный, фактор передачи — контаминированная вирусом
слюна. Возможно заражение через содержащие вирус
пищевые продукты, а также бытовым путем через руки
и предметы обихода. Предполагается также трансмиссивный путь передачи на основе территориального совпадения «лимфоидного пояса» (районы распространения
лимфомы Беркита) с зоной распространения москитов
рода Anopheles и Monsohia. Последние исследования
подтверждают версию о возможности переноса вируса
путем гемотрансфузии (с донорской кровью) и при других парентеральных вмешательствах [12]. Зафиксирован
также половой путь передачи ВЭБ. Инкубационный период ВЭБ-инфекции составляет 30-50 дн. [4].
Вирус размножается в эпителии ротоглотки и слюнных желез. Заражение В-лимфоцитов происходит при их
контакте с эпителиальными клетками, однако, согласно последним данным, ВЭБ способен непосредственно
проникать в крипты миндалин. Далее вирус разносится
кровью по всему организму. Пролиферация зараженных
В-лимфоцитов и специфических клонов Т-лимфоцитов
приводит к гиперплазии лимфоидной ткани. Местом персистенции вируса Эпштейна-Барра может быть костный
мозг. Доказательством этого является тот факт, что ВЭБпозитивные пациенты после пересадки костного мозга становятся ВЭБ-отрицательными. При обследовании детей с
хронической ВЭБ-инфекцией можно выявить интоксикационный, инфекционно-воспалительный, лимфопролиферативный и астеноневротический синдромы [9].
Основными клетками-мишенями для вируса Эпштейна-Барра являются В-лимфоциты [8], однако он может
поражать эпителий ротоглотки [18], протоков слюнных
желез, желудочно-кишечного тракта, эндотелий сосудов
и иммунокомпетентные клетки — Т-лимфоциты (CD3)
54
комплексов (ЦИК) в крови. Высказано предположение,
что атипичные мононуклеары являются трансформированными Т-лимфоцитами [7, 18], хотя окончательно их
происхождение не установлено. Лимфопролиферативный
трансформирующий потенциал ВЭБ связан с латентным
мембранным белком 1 (LMP1) — онкогеном. При изучении клеток Ходжкина и Рид-Штернберга обнаружено,
что они усиленно экспрессируют LMP1 и CD15, CD30,
CD 99 [3, 15].
По данным В.В. Ивановой [5], у 20-40% детей, перенесших острый инфекционный мононуклеоз (ОИМ) в
среднетяжелой или тяжелой форме, в течение длительного
времени (1 г. и более) сохраняются характерные симптомы
болезни (лимфопролиферативный синдром) и постинфекционная астения, а иногда развиваются рецидивы ОИМ.
Это свидетельствует о переходе ВЭБ-инфекции в хроническую форму, что подтверждено результатами серологического и иммуноцитохимического методов обнаружения
антигенов ВЭБ, а также данными иммунологического мониторинга пациентов. Риск исхода ОИМ в хроническую
ВЭБ-инфекцию возрастает параллельно изначальной вирусной нагрузке, которая и определяет различную тяжесть
клинических проявлений инфекции. Среднетяжелая форма
ОИМ является прогностически наименее благоприятной,
обусловливая больший риск установления хронической
ВЭБ-инфекции даже по сравнению с тяжелой формой заболевания, чему соответствует максимальная экспрессия
антигенов ВЭБ в постинфекционном периоде. У больных
тяжелой формой иммунный ответ более эффективен из-за
подключения дополнительных резервов защиты. Низкие
концентрации ФНО-альфа и интерферона-гамма при повышенном уровне IL-4 на 1 нед. болезни являются маркером дефицита клеточного иммунитета с риском развития
рецидивов ОИМ и могут служить основанием для назначения иммунокорригирующей терапии.
Для обследования больных с герпетической инфекцией разработана тест-система на основе выявления низкоавидных Ig-антител. Авидность — степень прочности
связывания антитела с антигеном [11].
Таким образом, хорошо изучена только одна из форм
ВЭБ — инфекционный мононуклеоз. Однако хроническая ВЭБ-инфекция, особенно у детей, практически не
исследована. Она характеризуется широким распространением, длительным течением, возможностью развития
онкозаболеваний, трудностью диагностики и лечения.
Диагностика хронической ВЭБ-инфекции должна быть
основана на выделении групп риска, ведущих клинических синдромов и исследовании иммунного статуса.
Следовательно, необходимо изучение роли вируса Эпштейна-Барра в развитии патологии верхних отделов
пищеварительного тракта, ибо распространенность этой
патологии очень велика, а лечение с применением только антихеликобактерных препаратов (в настоящее время
Helicobacter pylori считается основным этиологическим
фактором) не всегда эффективно и нередко ведет к дисбиозу кишечника.
Ли т ер ат у р а
1. Волынец Г.В., Клембовский А.И., Новикова А.В. //
Рос. педиатр. журн. - 2006. - №4. - С. 32-44.
2. Волынец Г.В. // Вопросы современной педиатрии.
- 2006. - Т. 5, №3. - С. 15 - 21.
3. Гурцевич В.Э., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н. и др. //
Вопр. вирусологии. - 2006. - №2. - С. 35-39.
4. Дранкин Д.И., Залу Н.А. // Журнал микробиол. 2002. - №1. - С. 26-32.
5. Иванова В.В. и др. // Инфекционные болезни. 2004. - Т.2, №4. - С. 5-12.
6. Кузнецова Т.И., Уразова Л.Н., Коломиец С.А. и др.
// Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №4. - С.
37-41.
7. Поляков В.Е., Лялина В.Н., Воробьева М.Л. и др. //
Эпидемиол. и инфекционные болезни. - 1998. - №6. - С.
50-55.
8. Семенов Б.Ф., Варгин В.В. // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Вирусология. - 1999. - Т. 17. - 183 с.
9. Симованьян Э.Н., Сизякина П.П., Сарычев А.М. и
др. // Consilium Medicum. - 2006. - №2. - С. 2-4.
10. Уразова О.И. // Инфекционные болезни. - 2004. Т.2, №4. - С. 17 - 21.
11. Эбралидзе Л.К., Ведунова С.Л., Мальцева Н.Н. и
др. // Вопр. вирусологии. - 2004. - №2. - С. 46-49.
12. Henle W., Henle G., Harrison F. et al. // N. Engl. J.
Med. - 1998. - Vol. 282. - P. 1068-1071.
13. Kitayama Y., Honda S., Sugimura H. // Gastrointest.
Endosc. - 2000. - Vol. 52, №2. - P. 290-291.
14. Larochelle В., Flamand L., Gourde P. et al. // Blood.
- 1998. - Vol. 92, №1. - P. 291-299.
15. Lee I.S., Shin Y.K., Chung D.H. et al. // Leuk.
Lymphoma. - 2001. - Vol. 42, №4. - P. 587-594.
16. Maeda I., Kohara Y., Yamamoto M.L. et al. // Curr.
Biol. - 2001. - №11. - P. 171-176.
17. Roberge Ch., McColl S., Larochelle В. et al. // J.
Immimol. - 1998. - Vol. 160, №5. - P. 2442-2448.
18. Sumaya C.V., Jenson H.B. // In: Manual of Clinical
Lab. Immunology. Ed. Rose Nr., E.C. Masario et al. - 1992.
- Vol. 85. - P. 568-575.
19. Wilson D., Redchenko J., William N. et al. // Int.
Immunol. - 1998. - №8. - P. 149- 157.
20. Zhang Y., Molot R. // Archives of Pathology and
Laboratory Medicine. - 2003. - Vol. 127, №4. - P. 478-480.
Координаты для связи с авторами: Павленко Олеся
Александровна — аспирант ЧГМА, тел.: 8-924-474-64-70,
e-mail: fenix-09.06@mail.ru; Щербак Владимир Александрович — доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии ФПК и ППС ЧГМА.
55