Миелоидные иммуносупрессорные клетки

II Международный конгресс по внутрибольничным инфекциям
Иммунопатогенез инфекций,
связанных с оказанием медицинской
помощи (ИСОМП)
В.М.Писарев, А.В.Тутельян
Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Биологическая основа иммунопатогенеза
ИСОМП
Грам-, грам+
-вентиляция, катетеры
бактерии
-инструменты, руки
- энтеральное питание
- особенности
профессии
Генетические
факторы иммунитета
(иммуногеном)
Вирусы
Адаптивный
иммунный ответ
Врожденный
иммунный ответ
Молекулярный профиль
иммунома
(иммунофеном)
Восприимчивый
организм
Молекулярногенетический стресс
Молекулярные основы врожденного иммунитета
Реагирующие
клетки
Стимулы
• Патогенассоциированные
молекулярные
структуры
(паттерны,
ПАМП) - ЛПС,
мурамил-пептидпроизводные,
флагеллины,
пептидогликаны
и др.
•
•
•
•
Клетки эпителия
Макрофаги
Гранулоциты
Дендритные
клетки
• Стволовые клетки
• Малодифференцированные миелоидные
клетки-супрессоры
• ЕК клетки
Форма
реакции
• Фагоцитоз
• Продукция
цитокинов,
хемокинов
• Активные
радикалы
кислорода
(окиси азота)
• Противомикробные пептиды
(PRP-пептиды,
катионные
пептиды)
• Лактоферрин
• Уничтожение
Толл-подобные рецепторы (TLR)
•
•
•
•
Рецепторы, распознающие паттерны (структуры, ПАМП) бактерий и вирусов
Сигнализирование посредством активации рецепторов TLR приводит к
активации фактора транскрипции NFkB, интерферон-регулирующего фактора
(IRF) и продукции цитокинов и интерферонов.
Активация клеток эпителия, макрофагов, ЕК клеток и Т клеток обеспечивает
иммунную защиту против бактерии/вируса.
Активация иммуносупрессорных клеток (малодифференцированных
миелоидных прекурсоров и мезенхимных стволовых клеток) определяет
оптимизацию воспалительной реакции (подавление гипереактивности).
Липополисахариды,
др. лиганды
TLR4
СD14
Цитокины
Радикалы
кислорода
NFkB
IRF
Интерфероны
Хемокины
Синдром
системного
воспалительного
ответа
Синдром
Металлопротеиназы
компенсаторного
Метаболиты
арахидоновой к-ты противовоспалитель
ного ответа
рецепторы
•
•
•
Интернализация рецепторов C5a сопровождает прогрессирование сепсиса.
Рецепторы C5aR, распознают компонент комплемента С5а, активирующийся при
реакции АГ-АТ, шапероны Грам – бактерий (белок skp) и белки апоптотических
клеток (RP S19).
Сигнализация через С5аR:
(а) индуцирует апоптоз клеток иммунной системы при септической
инфекции, обеспечивая иммунопаралич.
(б) вызывет гиперактивацию клеток и гиперпродукцию медиаторов
воспаления
(в) может усиливать сигналы через TLR4
(г) С5а рецептор экспрессирован на МИК и сигнализирование может
усиливать экспрессию TLR2
2
С 3
3
NFkB
IRF
p38
MAP
K
Липополисахариды,
др. лиганды
Радикалы
кислорода
Металлопротеиназ
ы
Интерфероны
Метаболиты
Цитокины
арахидоновой к-ты
Хемокины
Врожденный иммунитет стимулирует развитие
адаптивного иммунитета
Т клетки
В клетки
GP1b
Тромбоцит
Дендритные
клетки/мак
рофаги
Тромбоцит
Тромбоцит
Бактерия
Тромбоцит
Антиген-специфические иммунные реакции
(продукция антител, цитокинов, цитотоксических
лимфоцитов)
Защита Грам+ бактерий
тромбоцитами от захвата
нейтрофилами – доставка
в дендритные клетки для
наиболее эффективного
представления антигена
Секретируемые цитокины популяций Т клеток системы
адаптивого иммунитета при стимуляции антигеном
•
•
•
•
Th1
ИЛ-2, интерферон-гамма
Th2
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13
Th3 (Treg) TGFb, ИЛ-10
Th17
ИЛ-17
Активация макрофагов
ИЛ-1
ИЛ-6
Цитокины воспаления,
ИЛ-8
ферменты
ФНО-альфа
Металлопротеазы
Развитие сепсиса при ИСОМП
ИСОМП
• Бактериемия, продукты бактерий (ЛПС)
• Гиперкоагуляция
• Стимуляция врожденного иммунитета
Синдром СВО
• СВО – системный воспалительный ответ (SIRS)
• T >38,5 или <36, тахикардия, частота дыхание,
лейкоцитоз или лейкопения
• Толл-рецепторы, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО
• Корреляция с ранней смертностью
Синдром КПО
• КПО – компенсаторные противовоспалительные
реакции(CARS)
• Растворимые ФНО-Р, ИЛ-1Р, имуносупрессорный цитокин
ИЛ-10
• Иммуносупрессорные клетки (незрелые миелоидные
клетки, Трег)
• Поздняя смертность
MARS=SIRS+CARS
Регуляторная функция врожденного
иммунитета
Gp130STAT3
Белки
острой фазы
Цитокины
Противомикробный
эффект
лактоферрин
Выживаемость
при сепсисе
Подавление
воспаления
Миграция и
аккумуляция
МИК
Подавление
адаптивного
иммунитета
• МИК - Миелоидные иммуносупрессорные клетки
Миелоидные иммуносупрессорные клетки
D. Gabrilovich and S. Nagaraj. Nat Rev
Immunol. 2009 March ; 9(3): 162–174.
Т
клетка
Пероксинитрит
ONOO
Нитрование
Неотвечаемость на антиген остатков тирозина
рецептора Т
Srinivas Nagaraj, Kapil Gupta, Vladimir Pisarev et al., Nature Medicine, клетки
2007 July
13(7): 828–835.
Сигнализирование через С5а-рецептор экстренно мобилизует
доступность Толл рецептора-2 на поверхности миелоидных
иммуносупрессорных клеток GR1+, CD11b+, S100A8/A9+ .
TLR2(% к контролю)
300
P<0.05 (непарный t
тест Стьюдента)
200
100
0
C5a, 1 ng
C5a, 1 0 ng
C5a, 100 ng
V.M. Pisarev, G.P.Hemstreet, S.Sherman. Inflammation Res. (2011) , 60 (1), 47-48.
Особенности внутрибольничных
инфекций при травме, ожогах
•
•
•
•
Длительность нахождения в стационаре (2х)
Смертность (1,5х-2х)
Сепсис (смертность - 6х)
Механизмы – стресс, “шторм цитокинов”,
иммуносупрессия
• Биомаркеры развития сепсиса – лактат, кальцитонин,
соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (падение
индекса), HMGB1 (белок, уровень экспрессии) и др.
• Больные могут нуждаться в иммуномодуляции
• Требуются мультицентровые клинические
исследования по валидизации иммунотропных
профилактических и лечебных мероприятий
Внутрибольничные инфекции легких:
аэропатогены
• Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) вентилляционная пневмония, наиболее высокая
смертность (35-50%), ассоциируется с развитием
ХОБЛ
• Респираторно-синцитиальный вирус, RSV:
провоцирует астму, ХОБЛ
• Стафилококковая пневмония (S. aureus) : 20%-30%
всех нозокомиальных инфекций
• Особенность аэропатогенов –индукция Th2 реакций
(ИЛ-13)
Иммуномика септических осложнений ИСОМП
• Прокальцитонин – проходит клинические испытания для
определения длительности противомикробной терапии,
возможно – предскажет летальность.
• Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (>10) предскажет
бактериемию у больных с подозрением на сепсис (ROC 0.73).
• ИЛ-6 – предсказательный биомаркер-кандидат для прогноза
тяжести сепсиса, дисфункции органов, смертности.
• Показатели иммуносупрессии (иммунопаралича) – экспрессия
HLA-DR, CXCR1 (фракталкин)
• Высокий уровень СD64 на нейтрофилах
• Уровень эндотелиальных клеток-предшественников (СD146+)
ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.
• Апоптоз макрофагов (СD14+Annexin V+) –плохой прогноз.
• Уменьшение цитокинов ФНО, ИЛ-6 при сепсисе ассоциируется
с усилением смертности при ИСОМП.
Перспективы
 Валидизация потенциальных биомаркеров-кандидатов для
выявления тех больных с ВБИ, кому в первую очередь могут
быть показаны высокотехнологичная помощь или включение
в группу клинических исследований с использованием
инновационных методов лечения.
 Мультипараметрический подход: создание серии
прогностических биомаркеров для использования в
комбинации, в т.ч. с использованием ДНК типирования
полиморфных аллелей, ассоциирующихся с прогнозом при
сепсисе
 Организация Консорциума по биомаркерам ВБИ для
разработки протокола исследования и клинической
мультицентровой валидизации панели биомаркеров