МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
II. Энциклопедия молекулярных генов и нуклеотидных полиморфизмов
И.Ю. Торшин, О.А. Громова
Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва
Российский сателлитный центр института Микроэлементов ЮНЕСКО, РГМУ, Москва
Объединены наиболее достоверные результаты генетических ассоциативных
исследований сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Данная, вторая часть
статьи представляет описания индивидуальных молекулярных генов и их полиморфизмов.
Гены сгруппированы в восемь условных категорий: система гемостаза, атеросклероз
(воспаление), атеросклероз (липопротеины), метаболизм жировой ткани, вазоконстрикция и
вазодилатация, ренин-ангиотензиновая система, баланс электролитов, и ремоделирование
сосудов.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания,
нуклеотидный полиморфизм, генетическая эпидемиология, ассоциативные исследования,
генетическое тестирование, биоинформатика.
MOLECULAR PHYSIOLOGY OF VASCULAR DISEASE
II. Encyclopedia of molecular genes and nucleotide polymorphisms
I.J. Torshin, O.A. Gromova
Lomonosov Moscow State University, Moscow
Russian Satellite Center of UNESCO Microelements Institute, Moscow
We sum the most reliable results of genetic association studies of cardiovascular and
cerebrovascular diseases. This, second part of the article presents the descriptions of the
individual genes and their molecular polymorphisms. Genes are grouped into eight functional
categories: hemostasis, atherosclerosis (inflammation), atherosclerosis (lipoproteins), adipose
tissue metabolism, vasoconstriction/vasodilatation, renin-angiotensin system, balance of
electrolytes and vascular remodeling.
Keywords: Cardiovascular disease, cerebrovascular disease, nucleotide polymorphism,
genetic epidemiology, association studies, genetic testing, bioinformatics.
Введение
В первой части этой статьи, мы использовали трехчастную классификацию молекулярных
генов, задействованных в патофизиологии сосудистых заболеваний: (а) сердечно-сосудистая
система и другие системы органов, (б) система гемостаза, (в) люмен и структура сосудов. При
более подробном рассмотрении, гены могут быть подразделены на восемь более специфических
категорий (рисунок). Таким образом, гены, отнесенные к сердечно-сосудистой системе,
подразделяются на 3 категории: гены метаболизма жировой ткани, гены баланса электролитов и
гены ренин-ангиотензиновой системы. Гены системы гемостаза по-прежнему остаются в одной
категории и включают гены коагуляционной и фибринолитической ветвей, а также гены
интегринов. Гены, отнесенные к люмену и структуре сосудов, подразделяются на 4 категории:
атеросклероз (воспаление), атеросклероз (липопротеины), вазоконстрикция и вазодилатация, и
ремоделирование сосудов.
Как видно рисунка, три категории из восьми содержат наибольшие количества генов с
подтвержденными ассоциациями генотип-фенотип – система гемостаза, атеросклероз (воспаление)
и атеросклероз (липопротеины). Ниже приводятся описания этих трех, а затем остальных
категорий. В пределах каждой категории, гены описаны в алфавитном порядке. Поскольку в ходе
данной работы был проанализирован достаточно большой объем публикаций (почти 3000),
приводимый список литературы является выборочным и всего лишь иллюстрирует конкретные
примеры ассоциаций.
Ремоделирование
сосудов, 6
Баланс
электролитов, 7
Ренинангиотензиновая
система, 4
Система
гемостаза, 25
Вазоконстрикциявазодилатация, 10
Метаболизм
жировой ткани, 5
Атеросклероз
(липопротеины), 18
Рисунок. Восемь функциональных категорий генов.
Атеросклероз
(воспаление), 20
Примечание. Для каждой из категорий указано количество генов, описываемых в данной статье.
Система гемостаза
Гемостаз - это физиологический процесс, посредством которого происходит остановка
кровотечения. Система гемостаза представляет собой совокупность молекулярных механизмов
приводящих к остановке кровотечений, а также обеспечивающих сохранение жидкого состояния
крови и целостности кровеносных сосудов. Гемостаз может быть подразделен на 4 основных
этапа:
1. Локальная вазоконстрикция для ограничения кровяного потока в месте повреждения;
2. Активизация тромбоцитов и образование первоначального тромба на месте повреждения;
3. Перекрестное сшивание первоначального тромба посредством фибриновых нитей
(коагуляция);
4. Частичное, а затем полное растворение фибринового сгустка для восстановления
нормального потока крови (фибринолиз).
В данном случае, под генами системы гемостаза мы понимаем гены, вовлеченные в этапы
2-4. Процессы коагуляции (этап 3) и фибринолиза (этап 4) занимают особое место в гемостазе, так
как именно они приводят к образованию устойчивых тромбов, которые при соответствующих
условиях, и являются непосредственными причинами сердечно-сосудистых и цереброваскулярных
инцидентов. Считается, что процесс коагуляции подразделяется на два основных пути: «внешний»
механизм инициации коагуляции и «внутренний» механизм инициации коагуляции. «Внешняя»
инициация коагуляции происходит при значительном повреждении (разрыве) сосуда, которое ведет
к проникновению тканевого фактора свертывания (ген F3) в кровяное русло. Вслед за этим
образуется комплекс F3-F7a – комплекс, активирующий факторы F9 и F10. В свою очередь, F10a и
кофактор F5a образуют протромбиназный комплекс, который затем активирует тромбинцентральный компонент молекулярного каскада коагуляции крови. В результате, активированный
тромбин катализирует преобразование фибринoгена (гены FGB, FGA) в фибрин. Разложение
фибринового сгустка - функция фермента под названием плазмин. Плазмин образуется из
плазминoгена тканевым активатором плазминогена и урокиназой. Действие тканевого активатора
плазминогена может быть приостановлено специфическим белком ингибитором (ген PAI1).
«Внутренний»
механизм
коагуляции
срабатывает
при
отсутствии
значительного
повреждения ткани и представляет собой реакцию на присутствие любой чужеродной
поверхности в кровяном русле или стенке сосуда (например, при контакте с коллагеновыми
волокнами соединительной ткани сосудов при микроповреждениях эндотелия). Этот механизм
коагуляции включает преобразование прекалликреина в калликреин и активизацию фактора
свертывание F12 (т.н. «фактор Хагемана»). F12 активирует фактор F11, который, в свою очередь,
активирует F9, F8 и F10. Хотя иногда говорится, что внутренний механизм коагуляции имеет
"незначительную роль" в гемостазе,
абнормальные состояния стенок сосудов, возникающие,
например, вследствие атеросклероза или воспаления, могут приводить к активизации свертывания
через внутренний механизм и увеличивать вероятность тромботических инцидентов [86]. Более
того, сравнительно недавние исследования показывают, что понятия «внутреннего» и
«внешнего» механизмов инициации не более чем просто удобные категории и не отражают
реальной сложности физиологии коагуляции. Дело в том, что эти два якобы независимых пути
весьма взаимосвязаны. Например, белок-белковый комплекс F3-F7a не только активизирует F10
но также фактор F9 «внутреннего» механизма коагуляции [6]. Серьезные кровотечения, связанные
с дефицитом F8 и F9, также позволяют предположить, чтобы только «внешний» механизм не
является достаточным для поддержания нормального гемостаза [21, 23].
ANXA5 (OMIM 131230). Аннексины вовлечены в экзоцитоз и эндоцитоз. Потенциальная
роль гена аннексин-5 состоит во внутриклеточной передаче сигнала при воспалении и
дифференциации клеток. Аннексин-5 также является антикоагулянтным белком, который
косвенно ингибирует тканевой фактор коагуляции (F3). Полиморфизм -1 C/T в аннексине-5 был
ассоциирован с уменьшенным риском инфаркта миокарда [74].
CD36 (OMIM 173510). Тромбоспондин рецептор-4 - основной гликобелок на поверхности
тромбоцитов. CD36 связывается с коллагеном, тромбоспондином, фосфолипидами и окисленным
липопротеидами низкой плотности. Промотерный полиморфизм -53 G/T был, с одной стороны,
ассоциирован с атерогенным липидным профилем и, с другой стороны, с защитой от
церебральной малярии [43, 66].
F2 (OMIM 176930). Протромбин является ключевым белком каскада коагуляции из
которого образуется тромбин, превращающий фибрин в фибририноген. Протромбин также играет
роль в поддержании целостности сосудов. Полиморфизм 20210 G/А был ассоциирован с
повышенным уровнем протромбина в плазме и считается весьма значимым генетическим
фактором риска венозных тромбозов [101].
F3 (OMIM 134390). Фактор свертывание 3 (тканевой фактор) - рецептор для фактора-7
взаимодействие с которым приводит к запуску внешнего механизма коагуляции. Полиморфизм 1208 I/D был связан с уменьшением уровней фактора-3 в плазме и пониженным риском венозного
и артериального тромбозов [2].
F5 (OMIM 227400). Фактор-5 необходим как кофактор активации фактора Xa, который, в
свою очередь, активизирует протромбин. Полиморфизм, известный как вариант "Ляйден"
(R506Q), считается одним из наиболее значимых факторов генетического риска тромбозов у
европеоидов [101].
F7 (OMIM 227500). Витамин-К-зависимый фактор свертывания VII связывается с F3 и в
дальнейшем активизирует «внешний» механизм коагуляции при значительном повреждении
сосудов. Повышенная активность фактора VII связана с возрастанием риска тромбозов.
Полиморфизм R353Q ассоциирован с пониженными уровнями фактора VII в плазме, что
соответствует понижению риска тромбозов, инфарктов и инсульта [20].
F10 (OMIM 227600). Витамин-К-зависимый фактор свертывания X активизируется
фактором IXa (внутренний механизм коагуляции) или фактором VIIa (внешний механизм). FXa
преобразует протромбин в тромбин. Высокие уровни FX в плазме связанны с возрастающим
риском тромбозов. Анализ эффектов полиморфизмов фактора F10 - перспективное направление в
исследовании генетических аспектов сосудистых заболеваний.
F12 (OMIM 234000). Фактор XII активирует факторы свертывания VII и XI. F12 также
участвует на фибринoлизе, генерации брадикинина и ангиотензина. Полиморфизм 46C>T связан с
уровнями F12 в плазме [33, 77].
F13A1 (OMIM 134570). Будучи активирован посредством протеолиза, фактор XIII
(фибринстабилизирующий фактор) приобретает активность фибринoлигазы и формирует
перекрестные связи фибриновых молекул стабилизируя таким образом тромб. Биологически
активная форма состоит из глобул двух типов: α и β. Полиморфизм V34L в α-глобуле был
ассоциирован с уменьшенным риском венозного тромбоза, инфаркта миокарда и инсульта [38].
FGA (OMIM 134820). Фибринoген - центральный компонент каскада коагуляции а также
белок острой фазы воспаления. Этот гликобелок состоит из трех типов глобул (α, β и γ) и
полиморфизм 2224 G/А фибриногена-α был ассоциирован с повышенной инцидентностью
инфаркта миокарда [46].
FGB (OMIM 134830). Повышенные уровни фибринoгена-β в плазме соответствуют
повышенному риску СЗ. Полиморфизм -455 G>A был связан с увеличением уровня фибриногена
[48].
GP1BA
(OMIM
138720).
Гликобелок
Ib
-
основной
рецептор
тромбоцитов,
взаимодействующий с коагуляционным фактором фон Виллебранда. Гликобелок Ib вовлечен
также в агрегацию и клеточную адгезию тромбоцитов. Этот гликобелок состоит из 4 глобул:
GPIba, GPIbb, GPIX и GPV. Полиморфизмы T145M и -5 T>C в гене GP1BA (α-глобула) были
ассоциированы с СЗ [86].
ITGA2 (OMIM 192974). Интегрин альфа-2 тромбоцитов (гликобелок IIa) - основной
тромбоцитарный рецептор коллагена. Полиморфизмы ITGA2 были ассоциированы с ишемической
болезнью сердца (ИБС) и, в частности, с инфарктом миокарда [59].
ITGB3 (OMIM 173470). Интегрин β-3 тромбоцитов (гликобелок IIIa) является самым
размноженным белком на поверхности тромбоцита. Гликобелок IIIa служит в качестве рецептора
для фибринoген-вызванной агрегации тромбоцитов. Полиморфизм L33P был ассоциирован с
тромбозами и ИБС [86, 69].
PAI1 (OMIM 173360). Ингибитор-1 активатора плазминогена ингибитор фибринолиза, а
также маркер воспаления. Промотерный полиморфизм 5G/4G был связан с повышением уровня
PAI-1 и тромбоэмболии [86].
PLAT (OMIM 173370). Тканевой плазминоген активатора (PLAT) активирует плазминоген,
превращая его в плазмин, ключевой фермент фибринoлиза. Соответственно, изменение уровня
PLAT влияет на скорость растворения тромбов. Полиморфизм -7351C>T - потенциальный фактор
риска для инсульта [30].
PROC (OMIM 176860). Белок C активируется тромбин-тромбомодулиновым комплексом
на поверхности эндотелия. Промотерные полиморфизмы -654 T>C, -641 A>G ассоциированы с
уровнем белка C в плазме и возрастанием тромботического риска [82].
PROS1 (OMIM 176880). Витамин K-зависимый белок S тормозит образование кровяного
сгустка,
специфически
связывая
активированный
белок
C.
Полиморфизмы
в
PROS1
ассоциированы с тромботическими осложнениями [14].
SELP (OMIM 173610). P-селектин - молекула межклеточной адгезии между лейкоцитами и
эндотелием, лейкоцитами и тромбоцитами. Полиморфизм Thr15Pro P-селектина был ассоциирован
с венозными тромбоэмболиями [3].
SELPLG (OMIM 600738). Лиганд P-селектина является высокоспецифичным рецептором
гликобелка P-селектина. Лиганд P-селектина присутствует на поверхности нейтрофилов,
тромбоцитов, T-клеток, моноцитов и играет критическую роль в адгезии клеток к тромбоцитам
или эндотелию. Различные полиморфизмы в SELPLG ассоциированы с уменьшенным уровнем
PSGL1, что ведет к уменьшению риска цереброваскулярных заболеваний [87].
TAFI (OMIM 603101). Тромбин-активируемый ингибитор фибринoлиза, известный также
как 'карбоксипептидаза B2', подавляет фибринoлиз, удаляя C-концевые лизиновые и аргининовые
остатки, необходимые для связывания и активации плазминогена. TAFI белок активируется
тромбином и плазмином в присутствии томбомодулина как кофактора. Высокие уровни TAFI в
плазме являются одним из факторов риска венозного тромбоза. Полиморфизмы гена TAFI
(включая 505 G/A) влияют на уровни белка TAFI и
ассоциированы со стенокардией [57].
Потенциально, полиморфизмы TAFI также могут объяснять различную восприимчивость к
бактериальным агентам, таким как Neisseria.
TFPI (OMIM 152310). Ингибитор механизма тканевого фактора коагуляции является
важным
регулятором
внешнего
механизма
свертывания
крови.
Полиморфизм
V264M
ассоциирован с низким уровнем TFPI в плазме и коронарными синдромами [54].
THBD (OMIM 188040). Тромбомодулин - гликобелок на поверхности эндотелиальных
клеток, который формирует комплекс с тромбином. Взаимодействие тромбина и тромбомодулина
изменяет специфичность тромбина и приводит к активации белка C, который деградирует
активированные прокоагулянтные факторы V и VIII. Другими словами, тромбомодулин как бы
преобразует часть тромбина в антикоагулянт. Дефекты в гене THBD ведут к возрастанию
склонности в тромбозам; полиморфизм A455V ассоциирован с увеличенным риском инфаркта
миокарда [64].
THBS1 (OMIM 188060). Тромбоспондин-1 вовлечен в межклеточную адгезию, а также
клетко-внеклеточную матриксную адгезию. Белок связывает фибриноген, фибронектин, ламинин,
коллаген V, интегрины альфа-V/бета-1 и задействован в процессах агрегации тромбоцитов и
ангиогенеза. Полиморфизм N700S в THBS1 ассоциирован с ранним инфарктом миокарда [104].
THPO (OMIM 600044). Мегакариоцитопоэз – процесс клеточной трансформации
приводящий, в конечном счете, к производству тромбоцитов. Тромбопоэтин действует как
стимулятор колоний мегакариоцитов. Полиморфизмы в тромбопоэтине были связаны с ранней
ИБС [50].
Атеросклероз: воспаление
Процесс депонирования холестерина из липопротеиновых частиц на стенках кровеносных
сосудов далеко не единственный патофизиологический процесс, приводящий к образованию
атеросклеротических отложений в сосудах. Если, например, неправильное питание не адресуется в
курсе лечения, то холестериновые депозиты, которые, первоначально, всего лишь тонкие полоски
достаточно мягкого жира, начинают отвердевать, адсорбируя, в частности, более жесткий
волокнистый белковый материал из кровяного русла. Этот материал армирует исходные полоски
жира и, далее, начинается ульцерация эпителия. Это, приводит к нарушению целостности сосудов
что, в свою очередь, активирует тромботические процессы и люмен сосуда, загрязненный всей
этой «рухлядью», начинает привносить значительные ограничения потоку крови через сосуд.
Помимо этой общей схемы атеросклеротического процесса, приводящего к тромбозу,
существует ряд других факторов, определяющих склонность к образованию атеросклеротических
бляшек. Эти факторы связаны, прежде всего, с процессами воспаления и иммунного ответа.
Причины воспаления, прямые или косвенные, включают бактерии, неправильное питание,
деструктивные привычки, а также генетические предрасположенности. Существует несколько
различных механизмов, приводящих к воспалению, например, повышенная концентрация аниона
перекиси, окисление фосфолипидов, хемотаксис цитокинами, клеточная адгезия лейкоцитов и т.п.
и самые различные гены, экспрессирующиеся в самых разных типах клеток вовлечены как в
процессы воспаления, так и в процессы иммунной реакции на воспаление. Полиморфизмы ряда
этих генов были ассоциированы с сосудистыми заболеваниями.
CBS (OMIM 236200). Цистатионин-β синтаза катализирует преобразование L-серина и
L-гомоцистеина в цистатионин. Фермент наиболее обильно экспрессируется в цитоплазме клеток
печени и поджелудочной железы. Гипергомоцистеинемия - установленный фактор риска для
развития атеросклероза; полиморфизм 833T/C в CBS1 был ассоциирован с ИБС [89].
CD14 (OMIM 158120). Антиген дифференциации моноцитов – богатый лейцином
гликобелок, экспрессируемый в моноцитах, макробактериофагах и гранулоцитах. CD14
функционирует как посредник при активации макробактериофагов эндотоксинами оболочки
грамм-негативных бактерий. Полиморфизмы -260C/T и -159T/C ассоциированы с повышением
артериального стеноза [19].
CRP (OMIM 123260). C-реактивный белок - основной белок острой фазы присутствующий
в плазме. CRP является маркером начинающегося воспаления и, возможно, имеет роль в
патогенeзе атеросклеротических повреждений. Уровни CRP в плазме позволяют предсказывать
повторный инфаркт миокарда; полиморфизм 1059 G>C ассоциирован с атеросклерозом [44].
CSF1 (OMIM 120420). Фактор стимуляции колоний макробактериофагов используется для
управления размножением, дифференциацией и функцией макробактериофагов. Белок CSF1,
вероятно, вовлечен в образование первоначальных жировых отложений, а также в прогрессию
атеросклероза к армированию волокнистым белковым материалом. Уровни CSF1 в плазме
согласуются с атеросклерозом. Функциональные полиморфизмы в этом гене существуют, но пока
не были ассоциированы с сосудистыми заболеваниями.
CSF2 (OMIM 138960). Фактор стимуляции колоний гранулоцитов и макробактериофагов это цитокин, вовлеченный в управление размножением, дифференциацией и функцией как
гранулоцитов, так и макробактериофагов.
Полиморфизм I117T в CSF2 был ассоциирован с
усилением коронарного атеросклероза и постоперационной реваскуляризацией [55].
CYBA (OMIM 608508). Цитохром B-α, известный также как "P22phox" и "NADH/NADPH
фагоцит оксидаза", имеет критическую роль в генерации аниона перекиси в микробицидной
оксидазной системе фагоцитов. Генерация перекисного аниона вовлечена в патогенез гипертонии
и атеросклероза; полиморфизмы гена CYBA, включая C242T, были ассоциированы с ИБС [63].
ICAM1 (OMIM 147840). Молекула межклеточной адгезии 1 экспрессируется в
эндотелиальных клетках и клетках иммунной системы. Продукция белка ICAM-1 ('CD54')
стимулируется цитокинами. Белок играет важную роль в межклеточной адгезии, образующей слой
эндотелия. Высокий уровень ICAM-1 в плазме и полиморфизм K469E были ассоциированы с
атеросклерозом, инсультом, а также с послеоперационным инфарктом миокарда [72].
IGF1 (OMIM 147440). Инсулиноподобный фактор роста-1 опосредствует адгезию
лейкоцитов на эндотелии. Уровни IGF-1 были связаны с повышением риска атеросклероза,
промотерный полиморфизм -1411 C>T был ассоциирован с инфарктом миокарда, а полиморфизм
192del2 был ассоциирован с более высокой инцидентностью инфаркта миокарда при диабете-2
[100].
IL1A (OMIM 147760). Интерлейкин 1a – наиважнейший провоспалительный цитокин,
производимый моноцитами и макробактериофагами. Этот цитокин выпускается в ответ на
повреждение или некроз клеток. IL-1 стимулирует размножение тиоцитов и B-клеток. Уровень IL1 в атеросклеротических бляшках увеличен; полиморфизмы в гене IL1A ассоциированы с
прогрессирующим периодонтитом [39]. Системное воспаление превалирует при периодонтите и
приводит к атерогенeзу [13]
IRS1 (OMIM 147545). Субстрат инсулин-рецептора 1 вовлечен во внутриклеточный
контроль эффектов стимулирования инсулином. При ожирении инсулин-резистентность часто
сопровождается атеросклерозом. Различные
полиморфизмы в IRS1 были ассоциированы с
инсулин-резистентностью и ИБС. Вариант G972R может вкладывать в возникновение
атеросклероза, порождая эндотелиальную дисфункцию, так как G972R приводит к стабилизации
белок-белкового контакта
IRS-1 с рецептором инсулина и,
таким образом
тормозит
самофосфорилирование рецептора [52].
MBL2 (OMIM 154545). Манноза-связывающий лектин является рецептором маннозы и Nацетилглюкозаминов бактериальных патогенов. Белок MBL2 активирует каскад комплемента.
MBL2 5'LYQA секреторный гаплотип связан с повышением риска послеоперационного инфаркта
миокарда [11].
(OMIM
MTHFR
607093).
Метилeнтетрагидрофолат
редуктаза
катализирует
преобразование 5,10-метилeneтетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Активность MTHFR
влияет на уровни фолатов в плазме крови. Дефекты метаболизма фолатов ведут к понижению
уровня фолиевой кислоты и высокому уровню гомоцистеина (гипергомоцистеинемия). Оба этих
нарушения влияют на многие органы и ткани, включая почечную ткань, мозг и эндотелий.
Существует широкий спектр клинической манифестации дефицита фолиевой кислоты, от
врожденных дефектов (дефект нервной трубки плода) и неврологических расстройств (болезнь
Альцгеймера) до различных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Вариант
677T полиморфизма 677 C/T соответствует понижению термической стабильности белка и
ассоциирован с гипергомоцистеинемией, тромбозами, атеросклерозом и другими сердечнососудистыми заболеваниями [36].
(OMIM
PON1
органофосфатов,
липопротеина
также
низкой
168820).
Параоксоназа-1,
нейтрализует
плотности,
помимо
воспалительное
защищая,
таким
детоксикации
действие
образом
ятрогенных
липидов
сосуды
от
окисленного
атеросклероза.
Полиморфизмы в PON1 модулируют активность фермента и экспрессию гена (55 L/M, 192 Q/R и 107 C/T) и были ассоциированы с не-Альцгеймеровской деменцией [1] и ССЗ [16].
PON2 (OMIM 602447). Параоксоназа-2 присутствует, по большей части, в печени. Как и
PON1, этот мембранно-связанный белок предотвращает оксидацию липопротеинов низкой
плотности. Также, активность PON2 может тормозить индукцию хемотаксиса моноцитов.
Полиморфный вариант 311S был ассоциирован с более низким риском ИБС и инсульта [80].
PPARA
(OMIM
170998).
Пероксисомный
пролифератор-запускаемый
α-рецептор.
Пероксисомные пролифераторы – вещества, стимулирующие увеличение в размере и в числе
пероксисом внутри клеток. Воздействие пероксисомных пролифераторов (таких как, например,
гиполипидемические
лекарства
и/или
жирные
кислоты)
опосредуется
специфическими
внутриядерными рецепторами типа PPAR, которые влияют на экспрессию ряда генов,
вовлеченных в иммунный ответ и воспаление. Полиморфизмы L162V и V227A в PPARA влияют
на уровни липопротеинов в плазме [99] и могут повышать восприимчивость к образованию
атеросклероза.
SAA1 (OMIM 104750). Плазменный амилоид типа «А» - один из основных белков острой
фазы, а также компонент частиц липопротеидов высокой плотности. Уровень SAA в плазме может
увеличиться в несколько раз в ответ на инфекции и воспаление. Белок SAA присутствует в
атеросклеротических
бляшках;
полиморфизм
V52A
был
ассоциирован
с
системными
амилоидозами [4] и с увеличением риска атеросклероза.
SELE (OMIM 131210). E-селектин начинает экспрессироваться в эндотелиальных клетках
в ответ на воспаление. Белок отвечает за клеточную адгезию лейкоцитов на артериальном
эндотелии. Высокие уровни ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, а также полиморфизм 98 G>T гена
SELE влияют на уровни липидов уровни, а также на риск послеоперационного инфаркта миокарда
[72].
TNFA (OMIM 191160). α-фактор некроза - провоспалительный цитокин, производимый
макробактериофагами и моноцитами. По крайней мере 3 промотерных полиморфизма гена TNFA
были ассоциированы с увеличением воспаления и повышением риска атеросклероза [47].
Атеросклероз: липопротеины
Десять основных apoлипопротеинов (A1, A2, A4, B48, B100, C1, C2, C3, D и E)
синтезируются и выделяются печенью и тканью тонкого кишечника. Липиды, полученные из
пищи, преобразуются в тонкой кишке в 200-500нм частицы, известные как "хиломикроны". На
99% (по объему) эти жировые частицы состоят из триглицеридов, в то время как аполипопротеин
apoB-48 формирует амфипатическую оболочку с внешней гидрофильной поверхностью. Другие
apoлипопротеины, включенные в хиломикроны, это APOC3, APOE и APOC2. Хиломикроны
перемещаются вместе с потоком крови и доставляются во все ткани, имеющие потребность в
жирных кислотах.
Когда употребляемые пищевые продукты содержат больше жиров, чем требуется
организму, избыток триглицеридов и холестерина экспортируется из печени в кровь в форме 80100нм частиц липопротеинов очень низкой плотности, стабилизируемых, по большей части,
изоформой ApoB100 и ApoE, а также APOC3 и APOC2. Частицы липопротеинов очень низкой
плотности
достигают
отложений
жировой
ткани,
где
триглицериды
отщепляются
от
липопротеинов очень низкой плотности посредством фермента LPL (липопротеиновая липаза).
Отщепление триглицеридов от липопротеинов очень низкой плотности ведет к преобразованию
их частиц в 20-30нм частицы липопротеинов низкой плотности. Каждая частица липопротеинов
низкой плотности облекается в фосфолипидную оболочку и стабилизируется одной молекулой
ApoB100. Частицы липопротеинов низкой плотности содержат большой процент холестерина,
который они доставляют к периферийным тканям, требующим холестерин. Рецепторы
липопротеинов низкой плотности соответствующих клеток периферийных тканей распознают
частицы липопротеинов низкой плотности посредством взаимодействия с APOB100.
В то же время, печень синтезирует небольшие (8-20нм) частицы липопротеинов высокой
плотности, которые содержат целый спектр apoлипопротеинов: APOA1, который активирует
фермент LCAT (лецитин холестерин ацилтрансфераза, катализирующая образование холестерина
из лецитина); APOC2, активирующий LPL; APOC3, деактивирующий LPL; APOD, а также APOE,
который инициирует забор частиц липопротеинов очень низкой плотности из кровяного потока.
Частицы липопротеинов высокой плотности служат в качестве «сборщиков» холестерина из тока
крови, который они несут обратно в печень. Затем частицы липопротеинов высокой плотности
деградируются печенью и избыточный холестерин трансформируется в желчь или, снова,
перепаковывается в липопротеины очень низкой плотности.
Если нормальное функционирование вышеописанного механизма переработки жиров
выводится из баланса или за счет потребления избытка жиров (вследствие несбалансированной
диеты), или же из-за определенных генетических дефектов, то возникают различные патогенные
состояния, приводящие, в большинстве случаев, к депонированию холестерина на стенках сосудов
- начальной стадии атеросклероза. Несмотря на то, что существует множество различных генов,
вовлеченных в соответствующие молекулярные каскады метаболизма жиров, полиморфизмы
только немногих из этих генов были достоверно ассоциированы с атеросклерозом и сосудистыми
заболеваниями. Образование атеросклеротических бляшек зависит, в частности, от уровней
различных липидов и липидных частиц в кровяном потоке, а также от характера взаимодействий
липидных частиц со стенками сосудов.
ABCA1 (OMIM 600046). ATP-связывающий кассетный транспортер 1 - трансмембранный
канал, функционирующий как притоковый насос для холестерина, а также регулирующий
удаление клеточных липидов. Повышенная активность или экспрессия ABCA1 приводит к
антиатерогенному липидному профилю. Полиморфизмы G-191C, C-17G, R219K и др. были
ассоциированы со степенью атеросклероза, уровнями триглицеридов и ССЗ [103].
APOA1 (OMIM 107680). Apoлипопротеин A1 - основной apoлипопротеин частиц
липопротеинов высокой плотности. Полиморфизмы -76 G>A и +83C>T в промотере гена APOA1
были ассоциированы с уменьшенной активностью промотера, более низкими уровнями APOA1 и
липопротеинов высокой плотности [93].
APOB
(OMIM
107730).
Apoлипопротеин
B
–
основной
белковый
компонент
липопротеинов низкой плотности (ApoB100, печеночная форма). Полиморфизмы Sp Ins/Del, T71I,
XbaI и другие были ассоциированы с ИБС и, в частности, с инфарктом миокарда [49].
APOC3 (OMIM 107720). Apoлипопротеин C3 - основной компонент частиц липопротеинов
очень низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Промотерные полиморфизмы 455T/C и -482C/T ассоциированы с повышенными уровнями APOC3 и триглицеридов в плазме, с
пониженными уровнями липопротеинов высокой плотности и увеличением риска ИБС [65].
APOE (OMIM 107741). Apoлипопротеин E - компонент частиц липопротеинов очень
низкой плотности и липопротеинов высокой плотности.
Полиморфизм E2 (Arg158Cys)
ассоциирован с более низкими уровнями общего холестерина в плазме, в то время как другой
полиморфизм, E4 (Cys112Arg) был ассоциирован с повышением
уровня холестерина,
возрастающим риском болезни Альцгеймера, атеросклероза и инфаркта миокарда [60].
CETP (OMIM 118470). Транспортный белок холестериновых эфиров вовлечен в перенос
нерастворимых
холестерин-эфиров между различными типами липопротеиновых частиц.
Полиморфизм TaqB в CETP был ассоциирован с преждевременным инфарктом миокарда у
курильщиков [22].
CYP7A1 (OMIM 118455). Холестерин 7-альфа-гидроксилаза катализирует первый этап
синтеза желчных кислот - гидроксилирование холестерина. Полиморфизм -204 A>C ассоциирован
с изменениями в уровнях липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [37].
FABP2 (OMIM 134640). Белок, связывающий жирные кислоты 2, вовлечен во
внутриклеточный транспорт и метаболизм жирных кислот; полиморфизмы гена влияют на
чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы [58].
LDLR (OMIM 606945). Рецептор липопротеинов низкой плотности опосредует их
эндоцитоз.
Полиморфизмы
T2052C,
C1866T
и
другие
были
ассоциированы
с
гиперхолестеролемией и ИБС [28].
LIPC (OMIM 151670). Печеночная липаза является важным компонентом метаболизма
липопротеинов высокой плотности. Промотерные полиморфизмы -514C/T (-480C/T) и -250G/А
ассоциированы с гиперхолестеринемией [83].
LIPG (OMIM 603684). Эндотелиальная липаза метаболизм липопротеинов (метаболизм
липопротеинов высокой плотности). Полиморфизм 584C/T в гене LIPG связан с уровнями
холестерина липопротеинов высокой плотности и ассоциирован с инфарктом миокарда [79].
LOX1 (OMIM 602601). Лектино-подобный рецептор окисленного липопротеина низкой
плотности
(«сборщик типа E1", OLR1) связывает и деградирует окисленные формы
липопротеинов низкой плотности. Окисленный липопротеин низкой плотности приводит к
воспалительным реакциям и преципитации атеросклероза. Полиморфизмы +1073C/T и G501C в
гене LOX1 ассоциированы с болезнью Альцгеймера и с инфарктом миокарда [85].
LPA (OMIM 152200). Apoлипопротеин(a) – основной компонент липопротеина(a) или
"Lp(a)". Lp(a) представляет собой липопротеин низкой плотности-подобные частицы с белком
apo(a), ковалентно присоединенным к apoB. Считается, что высокий уровень Lp(a) в плазме
является фактором риска ИБС. Полиморфизмы и варианты повторов крингл-IV сильно влияют на
уровни липидов [88], таким образом регулируя риск ИБС.
LPL (OMIM 238600). Липопротеиновая липаза активируется apoлипопротеином C2 и ее
основная функция - это гидролиз триглицеридов при внутриклеточной переработке липидов,
опосредованной липопротеин-рецепторами.
Полиморфизмы D9N и N291S ассоциированы с
повышением уровней триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, низким уровнем
липопротеинов высокой плотности и возрастанием риска болезни Альцгеймера, а также ИБС [96].
LRP1 (OMIM 107770). Липопротеин низкой плотности-связанный белок 1 вовлечен в
очистку плазмы от остатков хиломикронов. LRP1 белок - основной рецептор APOE, который
также взаимодействует с LPL. Белок может также функционировать как регулятор коагуляции,
участвуя
в
образовании
комплексов
между
плазминоген-активаторами
и
эндогенными
ингибиторами. Полиморфизмы -25 C>G и C766T в гене LRP1 ассоциированы с неврологическими
расстройствами (болезнь Альцгеймера), а также могут приводить к повышенному риску инсульта
[76].
MTTP (OMIM 157147). Микросомный белок переноса триглицеридов участвует в
транспорте триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов между фосфолипидными
частицами. Найденный в микросомной фракции печени и тонкого кишечника, этот белок имеет
важную роль при сборке липопротеиновых частиц. Полиморфизмы в промотерной области (в
частности, -493 G/T) были ассоциированы с повышенным воспалением и фиброзом тканей [18].
SCARB1 (OMIM 601040). Рецептор-сборщик класса 1- это липопротеин высокой
плотности рецептор. Вариант "exon-1" ассоциирован с возрастанием уровня холестерина
липопротеина высокой плотности, понижением уровня холестерина липопротеинов низкой
плотности и изменением риска болезни периферийных артерий [73].
SREBF1 (OMIM 184756). SRE (стерин-регулирующие элементы) представляют собой
короткие последовательности в ДНК, опосредующие транскрипционные эффекты стериновых
гормонов. После активирующего протеолиза, белок, под названием SRE-связывающий фактор
транскрипции, транспортируется в клеточное ядро и активирует транскрипцию генов, содержащих
SRE. В частности, SREBF1 связывается с последовательностью SRE в гене LDLR. Полиморфизмы
в SREBF1 были ассоциированы с изменением уровней общего холестерина и холестерина
липопротеинов низкой плотности [40].
Метаболизм жировой ткани
Жировая (адипозная) ткань является одной из разновидностей соединительной ткани,
сформированной специальными клетками- адипоцитами. Основная функция жировой ткани - это
сохранение энергии в форме жиров. Адипоциты (клетки жировой ткани) играют важную роль в
поддержании уровней триглицеридов и несвязанных жирных кислот, а также в регуляции
инсулин-резистентности. Ожирение представляет собой диспропорциональный рост жировой
ткани и является одним из существенных факторов риска сосудистых заболеваний. Жировая ткань
также служит в качестве важного эндокринного органа, производя такие недавно обнаруженные
гормоны как, например, лептин, резистин и цитокин TNF-альфа [35]. Несвязанные жирные
кислоты высвобождаются из липопротеиновых частиц посредством липопротеин липазы (LPL) и
внутри адипоцитов превращаются в триглицериды путем этерификации. Обратный процесс,
липолиз, заключается в расщеплении триглицеридов, сохраненных внутри адипоцитов, и выпуск
несвязанных жирных кислот в кровяное русло.
ADRB3 (OMIM 109691). Адренергический рецептор β-3 расположен, главным образом, в
адипоцитах и необходим для регуляции липолиза и термогенеза посредством автономной нервной
системы. Полиморфизм W64R в ADRB3 ассоциирован с повышением уровня триглицеридов,
ожирением и гипертонией [53].
GCCR (OMIM 138040). Глюкокортикоидный рецептор GCCR (NR3C1) выступает в
качестве фактора транскрипции и связывается на специальных участках ДНК (глюкокортикоидрегулирующие элементы, GRE), расположенных в промотерах многих генов. Белок может также
выступать в качестве модулятора других факторов транскрипции. Ген GCCR экспрессируется во
многих тканях и уровнях GCCR, влияет на размножение и дифференциацию клеток. Полиморфизм
N363S в GCCR влияет на уровень холестерина в плазме и риск ожирения [27].
LEP (OMIM 164160). Лептин - адипоцит-специфический гормон, который регулирует
массу жировой ткани через гипоталамус. Лептин имеет критическую роль в регулировании массы
тела, стимулируя расход энергии. Уровни лептина также могут стимулировать агрегацию
тромбоцитов. Пациенты с ИБС характеризуются повышенным уровнем лептина в плазме крови.
LEP полиморфизм A19G ассоциирован с уменьшением уровня инсулина плазмы [41],
увеличением уровня лептина и ожирением.
LEPR (OMIM 601007). Гормон лептин действует через лептин рецептор. LEPR
полиморфизмы Q223R и R109K ассоциированы с гиперлипидемией, чувствительностью к
инсулину и ожирением [90].
PPARG (OMIM 601487). Пероксисомный пролифератор-запускаемый γ-рецептор регулятор дифференциации адипоцитов; полиморфизмы PPARG P12A и C161T ассоциированы с
ожирением, атеросклерозом и риском ИБС [92].
Вазоконстрикция и вазодилатация
Вазоконстрикция - сужение люмена кровеносного сосуда. Вазоконстрикция приводит к
увеличению кровяного давления. Биохимические факторы, вызывающие вазоконстрикцию,
известны как вазоконстрикторы или вазопрессоры. Многие вазоконстрикторы также вызывают
расширение зрачка. Вазоконстрикция, по большей части, является результатом возрастания
внутриклеточной концентрации и Ca2+, которое приводит к сжатию гладкой мускулатуры и, таким
образом, сжатию сосуда. Противоположный процесс, вазодилатация, есть расширение люмена
кровеносного сосуда вследствие расслабления гладкой мускулатуры. Эти два процесса
модулируются автономной нервной системой и надпочечниками, выделяющими катехоламины
эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).
ADRB1 (OMIM 109630). Адренергические рецепторы альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2
опосредуют физиологические эффекты эпинефрина и норэпинефрина. Варианты S49G и R389G в
ADRB1 ассоциированы с острым инфарктом миокарда [29].
ADRB2 (OMIM 109690). Варианты Argl6Gly, Gln27Glu ADRB2 ассоциированы со
склонностью к астме и гипертонии [70]. Эти полиморфизмы также могут регулировать ответ на
физические нагрузки [51].
EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 – вазоконстрикторный пептид, производимый
сосудистым эндотелием. Полиморфизм Kl98N ассоциирован с увеличением вазоконстрикции и
кровяного давления [94].
ECE1 (OMIM 600423). Эндотелин-преобразующий фермент 1 протеолизует эндотелин-1 в
биологически активные формы. Изменение экспрессии данного гена может повлиять на жесткость
артериальных стенок и кровяное давление. Промотерный полиморфизм в ECE1 был ассоциирован
с гипертонией [17].
EDNRA (OMIM 131243). Эндотелин-1 оказывает свои эффекты через два рецептора, типа
«A» и типа «B». Полиморфизм гена EDNRA 1363 C>T ассоциирован с изменениями кровяного
давления [62].
GNAS1
(OMIM
139320).
Гуанин
нуклеотид-связывающий
белок
(G-белок)
α-
стимулирующей активности является необходимым для активации внутриклеточной передачи
сигнала через аденилил циклазу в гладкой мускулатуре сердца и сосудов. Полиморфизм T393C
был ассоциирован с гипертонией [9] и может позволить объяснить некоторые из различий в
ответах пациентов на лечение β-блокаторами.
GNB3 (OMIM 139130). Полипептид β-3 G-белка – это β-глобула гетеротримерного Gбелка, который передает сигнал от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам.
Полиморфизм C825T в GNB3 ассоциирован с вазоконстрикцией и гипертонией [5].
NOS3 (OMIM 163729). Эндотелиальная синтаза окиси азота. Уровни двухвалетной окиси
азота (NO) влияют на стенки сосудов, агрегацию тромбоцитов, размножение клеток гладкой
мускулатуры сосудов и клеточную адгезию лейкоцитов. Окись азота синтезируется различными
изоформами NO- синтазы (NOS): NOS1, NOS2, NOS3. Полиморфизмы гена NOS3 ассоциированы
с повышенными уровнями окиси азота и риска сердечно-сосудистых заболеваний [81].
PTGIS (OMIM 601699). Простациклин-2 является сильным вазопрессором и эндогенным
ингибитором агрегации тромбоцитов. Простациклин синтаза катализирует изомеризацию
простагландина H2 в простациклин. Полиморфизм 1117 C>A ассоциирован с повышенным
кровяным давлением [98].
PTGS2 (OMIM 600262). Простагландин-эндопероксид синтаза 2, также известная как
циклооксигеназа 2, является ключевым ферментом биосинтеза простагландинов. Активность
PTGS2 связывается с такими физиологическими событиями как, например, повреждение ткани,
воспаление и размножение клеток. Противовоспалительное действие аспирина основано на
ковалентном связывании салициловой кислоты в активном центре циклооксигеназы 2.
Промотерный полиморфизм в PTGS2 ассоциирован с толщиной интимы сосудов, уровнями
воспаления и цереброваскулярной ишемией [10].
Ренин-ангиотензиновая система
Ренин-ангиотензиновая
система
вазоконстрикции/вазодилатации и
занимает
особое
место
в
регуляции
поэтому отнесена нами к особой категории. Ренин-
ангиотензиновая система регулирует долгосрочное кровяное давление. Система активируется при
значительном уменьшении объема крови или падении кровяного давления. При уменьшении
объема
перфузии
юкстагломерулярного
аппарата
почек
юкстагломерулярные
клетки,
регулирующие почечный кровяной поток и скорость гломерулярной фильтрации, выпускают
фермент ренин. Ренин протеолизует неактивный пептид ангиотензиноген, преобразовывая это в
ангиотензин I. Aнгиотензин I затем трансформируется в ангиотензин II посредством ангиотензинпреобразовывающего фермента (АПФ, АСE). Aнгиотензин II – один из самых сильных
вазоконстрикторов. В почках, ангиотензин II приводит к сжатию гломерулярных артериол,
изменяя, таким образом, скорость фильтрации. В коре надпочечников, ангиотензин II вызывает
выделение альдостерона. Альдостерон, в свою очередь, влияет на почечные канальцы, что
приводит к реадсорбции большего количества ионов натрия и воды из мочи за счет вытеснения
ионов калия в почечные канальцы. Альдостерон также влияет на центральную нервную систему,
увеличивая аппетит человека к соли и вызывая чувство жажды. В клинической практике, ренин-
ангиотензиновая система управляется с целью снижения высокого кровяного давления.
Разнообразные ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента используются для того, чтобы
уменьшить образование более сильного вазопроессора
ангиотензина II из более слабого
вазопрессора ангиотензина I.
AGT (OMIM 106150) Ангиотензиноген - предшественник вазопроессоров ангиотензина I и
ангиотензина II. Помимо вазопрессии, ангиотензины также могут вызывать воспалительные
реакции на стенках сосудов. Высокий уровень AGT в плазме ассоциирован с артериальной
гипертонией, утолщением интимы каротидной артерии, жесткостью аорты и, в общих чертах, с
ИБС; полиморфизмы T174M и M235T в гене AGT ассоциированы с повышенным уровнем AGT и
гипертонией [61].
АСE
(OMIM
106180)
Ангиотензин-преобразующий
(АПФ)
фермент
превращает
ангиотензин I в ангиотензин II путем протеолиза. АПФ был найден во многих тканях, включая
почки и сердце. Присутствие полиморфизма I/D (вставка/удаление) согласуется с уровнями АПФ в
плазме; гомозиготы DD соответствуют повышенному уровню АПФ. Во многих исследованиях,
DD вариант был ассоциирован с инфарктом миокарда [34], также инсультом и соле-зависимой
гипертонией.
AGTR1 (OMIM 106165) Ангиотензин-рецептор 1 - основной рецептор ангиотензинов,
встречающийся, в частности, в печеночных и почечных клетках. Рецептор опосредует сердечнососудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизм A1166C в AGTR1 был ассоциирован с ИБС
вообще и с инфарктом миокарда и гипертонией в частности [7, 8].
REN (OMIM 179820) Ренин протеолизует ангиотензиноген в ангиотензин I. Полиморфизм
-5312 C/T в гене REN ассоциирован с повышенным кровяным давлением [56].
Баланс электролитов
Функционирование ренин-ангиотензиновой системы тесно связано с электролитами тела.
Электролиты, катионы и анионы, играют непосредственную роль в поддержании гомеостаза.
Клетки используют электролиты для поддержки градиентов напряжения на клеточной мембране,
таким образом, регулируя сердечные и неврологические функции, баланс жидкостей, поставку
кислорода, кислотно-основной баланс и многие другие процессы. Почки поддерживают
постоянные концентрации электролитов в крови, несмотря на изменения в теле. Нарушения
баланса электролитов могут возникать вследствие чрезмерного или недостаточного потребления, а
также чрезмерного или недостаточного удаления электролитов через почки. Наиболее серьезные
сбои баланса электролитов включают аномальные уровни ионов натрия, калия, и/или кальция.
ADD1 (OMIM 102680) Альфа-аддуцин стимулирует сборку спектрин-актиновых сетей в
цитоскелете клеточной мембраны. Белок был найден в большинстве тканей, в частности, белок
регулировал внутриклеточную передачу сигнала в клетках почечных канальцев. Полиморфизм
G460W ассоциирован с солезависимой гипертонией [12].
CYP11B2 (OMIM 124080) Цитохром 11B2 синтезирует альдостерон и 18-оксокортизол.
Альдостерон уменьшает почечное выделение ионов натрия и стимулирует выделение ионов калия.
Альдостерон синтезируется из холестерина в надпочечной железе в ответ на увеличение уровня
ангиотензина II или уровня калия в плазме крови. Полиморфизм C-344T в CYP11B2 был
ассоциирован с возрастающими уровнями альдостерона, гипертонией, инфарктом миокарда [84].
HSD11B2 (OMIM 218030) Кортизол - кортикостероидный гормон, вовлеченный в
физиологический ответ на стресс. Кортизол увеличивает кровяное давление и уровень сахара в
крови. Фермент 11-гидроксистероид дегидрогеназа преобразует кортизол в неактивный кортизон,
модулируя,
таким
взаимодействия
образом,
между
внутриклеточные
альдостерон-рецепторами
уровни
и
глюкокортикоидов
глюкокортикоидами.
и
В
ингибируя
наибольшем
количестве данный белок был найден в почках, поджелудочной железе и простате.
Полиморфизмы в гене HSD11B ассоциированы с гипертонией и, в частности, с солезависимой
гипертонией [95].
NPPA (OMIM 108780) Натриуретические пептиды A и B - сердечные гормоны, имеющие
ключевые роли в сердечно-сосудистом гомеостазе. Чрезвычайно высокие концентрации обоих
пептидов в крови свидетельствуют о параличе сердца. Полиморфизмы 2238 T/C и G664A гена
пропептида NPPA ассоциированы с кровяным давлением, ИБС и инсультом [75].
NPPB (OMIM 600295) Натриуретический пептид B - сердечный гормон, производимый
желудочками
сердца
Физиологическая
и
вовлеченный
активность
пептида
в
управление внеклеточным объемом
приводит
к
натриурезу,
диурезу,
жидкости.
вазодилатации,
ингибированию секреции ренина и альдостерона. Полиморфизм -381 C/T В ген пропептида NPPB
ассоциированы с уровнями гормона [42], гипертонией и коронарными спазмами.
SCNN1B (OMIM 600760) Натрий-вентильный канал 1 β (амилорид-чувствительный
эпителиальный натрий-канал, ENaC) опосредует диффузию ионов натрия из люмена через
эпителиальный слой стенки сосуда. Этот ионный канал также управляет поглощением натрия в
почках. Полиморфизм W493R в SCNN1B ассоциирован с возрастанием риска инсульта [26].
VDR (OMIM 601769) Рецептор витамина D - внутриядерный гормон-рецептор для
витамина D3. Кожа обеспечивает тело витамином D на 80-100%. Возраст, широта, пребывание на
солнце, время года, пигментация, а также VDR полиморфизмы - все эти факторы влияют на
производство витамина D в коже. В частности, VDR также влияет на токсикокинетику свинца.
Полиморфизмы VDR были ассоциированы с изменениями в плотности костей, уменьшенными
уровнями активного витамин D в плазме и могут обуславливать тяжесть протекания ИБС [91].
Полиморфизмы в гене VDR ассоциированы с гипертонией, риском инфаркта миокарда [67] и
агрессивным периодонтитом [68].
Ремоделирование сосудов
Состояние кровеносных сосудов отражается в этиологии или протекании практически
любого заболевания. Ангиогенeз включает образование и рост новых сосудов и этот процесс
связан с аэробным упражнением и упражнениями на выносливость. Состояние кровеносных
сосудов в значительной степени зависит от механических свойств соединительной ткани,
образующей внешний слой сосуда. В частности, механическая структура соединительной ткани
может ремоделироваться посредством различных металлопротеиназ.
GJA4
(OMIM
121012).
Белок
альфа-4 промежутка
(коннексин
37)
опосредует
взаимодействия между эндотелием и слоем гладкой мускулатуры. Уровень белка повышается в
течение раннего атеросклероза; полиморфизм C1019T ассоциирован с риском атеросклероза и
ИБС [24].
HIF1A (OMIM 603348) Фактор-1 индуцируемый гипоксией (HIF1) – транскрипционный
фактор, играющий существенную роль во внутриклеточных и системных гомеостатических
реакциях на состояние гипоксии, включая регулирование генов энергетического метаболизма и
ангиогенеза. Полиморфизм T418I в HIF1 ассоциирован с курсом ИБС [25].
MMP1 (OMIM 120353) Матриксная металлопротеиназа 1 (фибробласт коллагеназа), а
также другие матриксные металлопротеиназы деградируют внеклеточные матрицы. Полиморфизм
-1607 G/GG В MMP1 ассоциирован с нарушениями функции легких [31], ревматоидным артритом
[78] и болезнью Альцгеймера [15].
MMP3 (OMIM 185250) Матриксная металлопротеиназа 3 (стромелизин) деградирует
фибронектин, ламинин, и коллаген-IV, но не коллаген-I. Промотерные полиморфизмы в
матриксной металлопротеиназе 3 ассоциированы со степенью атеросклероза и риском повторного
инфаркта миокарда [45].
MMP9 (OMIM 120361) Матриксная металлопротеиназа 9 (желатиназа B) находится, по
большей части, в макробактериофагах. Этот фермент деградирует коллагены IV и V внеклеточной
матрицы. Уровни матриксной металлопротеиназы 9 в плазме согласуются со степенью
атеросклероза при ИБС; полиморфизм -1562 C/T также был ассоциирован с атеросклерозом [102].
MMP12 (601046) Матриксная металлопротеиназа 12 (макробактериофаг эластаза)
деградирует эластины. Полиморфизм 82/G в матриксной металлопротеиназе 12 связан с сужением
люмена [32], аневризмой аорты и артериальной жесткостью.
VEGF (OMIM 192240) Фактор роста эндотелия сосудов, специфический митоген,
направленный на
эндотелиальные клетки, является ключевым регулятором ангиогенеза.
Потенциально, VEGF может также опосредовать некоторые эффекты влияния пищевых
ограничений на сердечно-сосудистую систему. Уменьшение суммарной VEGF-активности может,
вероятно, приводить к уменьшенной активности гипоксийного фактора HIF1. Полиморфизм - 634
G/C ассоциирован с вентрикулярными дефектами [97] и инфарктом миокарда [71].
Литература
1. Abdullah L., Ait-Ghezala G., Crawford F., Crowell T.A., Barker W.W., Duara R., Mullan M. // Neurosci. Lett.
2006. - 395(3):240-3.
2. Arnaud E., Barbalat V., Nicaud V., Cambien F., Evans A., Morrison C., Arveiler D., Luc G., Ruidavets J.B.,
Emmerich J., Fiessinger J.N., Aiach M. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. - 20(3):892-898.
3. Ay C., Jungbauer L.V., Sailer T., Tengler T., Koder S., Kaider A., Panzer S., Quehenberger P., Pabinger I.,
Mannhalter C. // Clin Chem. – 2007. - 53(7):1235-43.
4. Baba S., Masago S.A., Takahashi T., Kasama T., Sugimura H., Tsugane S., Tsutsui Y., Shirasawa H. // Hum Mol
Genet. 1995. - 4(6):1083-1087.
5. Bae Y., Park C., Han J., Hong Y.J., Song H.H., Shin E.S., Lee J.E., Han B.G., Jang Y., Shin D.J., Yoon S.K. // J
Hum. Hypertens. – 2007. - 21(2):159-66.
6. Bajaj S.P., Joist J.H. // Semin. Thromb. Hemost. – 1999. 25(4):407-418.
7. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A., Clauser E., Tiret L., Cambien F., Corvol P.,
Soubrier F. // Hypertension. – 1994. - 24(1):63-69.
8. Canavy I., Henry M., Morange P.E., Tiret L., Poirier O., Ebagosti A., Bory M., Juhan-Vague I. // Thromb.
Haemost. – 2000. - 83(2):212-216.
9. Chen Y., Nakura J., Jin J.J., Wu Z., Yamamoto M., Abe M., Tabara Y., Yamamoto Y., Igase M., Bo X., Kohara
K., Miki T. // Hypertens. Res. – 2003. - 26(6):439-444.
10. Colaizzo D., Fofi L., Tiscia G., Guglielmi R., Cocomazzi N., Prencipe M., Margaglione M., Toni D. // Blood
Coagul. Fibrinolysis. – 2006. -17(2):93-96.
11. Collard C.D., Shernan S.K., Fox A.A., Bernig T., Chanock S.J., Vaughn W.K., Takahashi K., Ezekowitz A.B.,
Jarolim P., Body S.C. // Circulation. – 2007. -116(11) Sup:I106-I112.
12. Cusi D., Barlassina C., Azzani T., Casari G., Citterio L., Devoto M., Glorioso N., Lanzani C., Manunta P.,
Righetti M., Rivera R., Stella P., Troffa C., Zagato L., Bianchi G. // Lancet. -1997. - 349(9062):1353-1357.
13. D'Aiuto F., Parkar M., Andreou G., Brett P.M., Ready D., Tonetti M.S. // J Clin. Periodontol. – 2004. 31(5):402-411.
14. De Bruijn S.F., Stam J., Koopman M.M., Vandenbroucke J.P. // BMJ. – 1998. - 316(7131):589-592.
15. Flex A., Gaetani E., Proia A.S., Pecorini G., Straface G., Biscetti F., Fioroni G., Sabusco A., Flore R, Tondi P,
Pola P, Pola R. // J Gerontol .A. Biol .Sci. Med. Sci. – 2006. - 61(10):1065-1069.
16. Fortunato G., Rubba P., Panico S., Trono D., Tinto N., Mazzaccara C., De Michele M., Iannuzzi A., Vitale
D.F., Salvatore F., Sacchetti L. // Atherosclerosis. – 2003. - 167(1):141-148.
17. Funalot B., Courbon D., Brousseau T., Poirier O., Berr C., Cambien F., Amouyel P., Schwartz J.C.,
Ducimetiere P. // J. Hypertens. – 2004. - 22(4):739-743.
18. Gambino R., Cassader M., Pagano G., Durazzo M., Musso G. // Hepatology. – 2007. - 45(5):1097-1107.
19. Giacconi R., Caruso C., Lio D., Muti E., Cipriano C., Costarelli L., Saba V., Gasparini N., Malavolta M.,
Mocchegiani E. // Int. J. Cardiol. – 2007. - 120(1):45-51.
20. Girelli D., Russo C., Ferraresi P., Olivieri O., Pinotti M., Friso S., Manzato F., Mazzucco A., Bernardi F.,
Corrocher R. // N. Engl. J. Med. – 2000. - 343(11):774-780.
21. Gitschier J., Drayna D., Tuddenham E.G., White R.L., Lawn R.M. // Nature. – 1985. - 314(6013):738-740.
22. Goldenberg I., Moss A.J., Block R., Ryan D., Corsetti J.P., McNitt S., Eberly S.W., Zareba W. // Ann.
Noninvasive Electrocardiol. – 2007. - 12(4):364-374.
23. Green P.M., Bentley D.R., Mibashan R.S., Nilsson I.M., Giannelli F. // B. EMBO J. – 1989. - 8(4):1067-1072.
24. Han Y., Xi S., Zhang X., Yan C., Yang Y., Kang J. // Cardiology. – 2007. - 110(4):260-265.
25. Hlatky M.A., Quertermous T., Boothroyd D.B., Priest J.R., Glassford A.J., Myers R.M., Fortmann S.P.,
Iribarren C., Tabor H.K., Assimes T.L., Tibshirani R.J., Go A.S. // Am. Heart. J. – 2007. - 154(6):1035-42.
26. Hsieh K., Lalouschek W., Schillinger M., Endler G., Reisinger M., Janisiw M., Lang W., Cheng S., Wagner O.,
Mannhalter C. // Clin. Chem. – 2005. - 51(6):952-6.
27. Huizenga N.A., Koper J.W., De Lange P., Pols H.A., Stolk R.P., Burger H., Grobbee D.E., Brinkmann A.O., De
Jong F.H., Lamberts S.W. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. - 83(1):144-151.
28. Humphries S.E., Whittall R.A., Hubbart C.S., Maplebeck S., Cooper J.A., Soutar A.K., Naoumova R.,
Thompson G.R., Seed M., Durrington P.N., Miller J.P., Betteridge D.J., Neil H.A. // J. Med. Genet. – 2006. 43(12):943-949.
29. Iwai C., Akita H., Kanazawa K., Shiga N., Terashima M., Matsuda Y., Takai E., Miyamoto Y., Shimizu M.,
Kajiya T., Hayashi T., Yokoyama M. // Am. Heart .J. – 2003. - 146(1):106-109.
30. Jannes J., Hamilton-Bruce M.A., Pilotto L., Smith B.J., Mullighan C.G., Bardy P.G., Koblar S.A. // Stroke. 2004. - 35(5):1090-4.
31. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford A.J. // Hum. Mol.
Genet. – 2002. - 11(5):569-576.
32. Jormsjo S., Ye S., Moritz J., Walter D.H., Dimmeler S., Zeiher A.M., Henney A., Hamsten A., Eriksson P. //
Circ. Res. – 2000. - 86(9):998-1003.
33. Kanaji T., Okamura T., Osaki K., Kuroiwa M., Shimoda K., Hamasaki N., Niho Y. // Blood. – 1998. 91(6):2010-2014.
34. Keavney B., McKenzie C., Parish S., Palmer A., Clark S., Youngman L., Delepine M., Lathrop M., Peto R.,
Collins R. // Lancet. – 2000. - 355(9202):434-442.
35. Kershaw E.E., Flier J.S. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. - 89(6):2548-2556.
36. Kim R.J., Becker R.C. // Am. Heart. J. – 2003. - 146(6):948-957.
37. Klos K.L., Sing C.F., Boerwinkle E., Hamon S.C., Rea T.J., Clark A., Fornage M., Hixson J.E. // Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. – 2006. - 26(8):1828-36.
38. Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N., Carter A., Mikkola H., Grant P.J. // Thromb. Haemost. – 1998. 79(1):8-13.
39. Kratka Z., Bartova J., Krejsa O., Otcenaskova M., Janatova T., Duskova J. // Folia Microbiol (Praha). – 2007. 52(2):183-188.
40. Laaksonen R., Thelen K.M., Paiva H., Matinheikki J., Vesalainen R., Janatuinen T., Knuuti J., Rontu R.,
von Bergmann K., Lutjohann D., Lehtimaki T. // Atherosclerosis. – 2006. - 185(1):206-9.
41. Lakka T.A., Rankinen T., Weisnagel S.J., Chagnon Y.C., Lakka H.M., Ukkola O., Boule N., Rice T., Leon A.S.,
Skinner J.S., Wilmore J.H., Rao D.C., Bergman R., Bouchard C. // Diabetes. – 2004. - 53(6):1603-1608.
42. Lanfear D.E., Stolker J.M., Marsh S., Rich M.W., McLeod H.L. // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2007. - 21(1):5562.
43. Lepretre F., Cheyssac C., Amouyel P., Froguel P., Helbecque N. // Atherosclerosis. – 2004. - 173(2):375-377.
44. Liu Z.Z., Lv H., Gao F., Liu G., Zheng H.G., Zhou Y.L., Wang Y.J., Kang X.X. // Clin. Chim. Acta. – 2008. 389(1-2):40-4.
45. Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C., Tsai L.M., Chao T.H., Wu H.L., Chen J.H. // J. Thromb. Haemost. – 2005. 3(9):1998-2005.
46. Mannila M.N., Lovely R.S., Kazmierczak S.C., Eriksson P., Samnegard A., Farrell D.H., Hamsten A.,
Silveira A. // J. Thromb. Haemost. – 2007. - 5(4):766-73.
47. Markovic O., O'Reilly G., Fussell H.M., Turner S.J., Calder P.C., Howell W.M., Grimble R.F. // Clin. Nutr. –
2004. - 23(5):1084-1095.
48. Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J., Mantyla R., Kunnas T., Laippala P., Ilveskoski E., Kaste M.,
Karhunen P.J., Erkinjuntti T. // Stroke. – 2003. - 34(4):886-91.
49. Masana L., Febrer G., Cavanna J., Baroni M.G., Marz W., Hoffmann M.M., Shine B., Galton D.J. // Clin.
Sci (Lond). – 2001. - 100(2):183-190.
50. McCarthy J.J., Parker A., Salem R., Moliterno D.J., Wang Q., Plow E.F., Rao S., Shen G., Rogers W.J.,
Newby L.K., Cannata R., Glatt K., Topol E.J. // J. Med. Genet. – 2004. - 41(5):334-341.
51. McCole S.D., Shuldiner A.R., Brown M.D., Moore G..E, Ferrell R.E., Wilund K.R., Huberty A., Douglass L.W.
// J. App.l Physiol. – 2004. - 96(2):526-530.
52. McGettrick A.J., Feener E.P., Kahn C.R. .// J. Biol. Chem. – 2005. - 280(8):6441-6.
53. Miyaki K., Sutani S., Kikuchi H., Takei I., Murata M., Watanabe K., Omae K. // J. Epidemiol. – 2005. 15(6):203-210.
54. Moatti D., Seknadji P., Galand C., Poirier O., Fumeron F., Desprez S., Garbarz M., Dhermy D., Arveiler D.,
Evans A., Luc G., Ruidavets J.B., Ollivier V., Hakim J., Aumont M.C., de Prost D. // Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. – 1999. -19(4):862-869.
55. Monraats P.S., Pires N.M., Agema W.R., Zwinderman A.H., Schepers A., De Maat M.P., Doevendans P.A., De
Winter R.J., Tio R.A., Waltenberger J., Frants R.R., Quax P.H., van Vlijmen B.J., Atsma D.E., Van der Laarse
A., Van der Wall E.E., Jukema J.W. // Circulation. – 2005. - 112(16):2417-2425.
56. Moore N., Dicker P., O'Brien J.K., Stojanovic M., Conroy R.M., Treumann A., O'Brien E.T., Fitzgerald D.,
Shields D., Stanton A.V. // Hypertension. – 2007. - 50(2):340-7.
57. Morange P.E., Juhan-Vague I., Scarabin P.Y., Alessi M.C., Luc G., Arveiler D., Ferrieres J., Amouyel P.,
Evans A., Ducimetiere P. // Thromb. Haemost. – 2003. -89(3):554-560.
58. Morcillo S., Rojo-Martinez G., Cardona F., Almaraz Mde L., de Adana Mde L., Esteva I., Cardona I., Soriguer
F. Am. J. Clin. Nutr. – 2007. - 86(4):1232-1237.
59. Moshfegh K., Wuillemin W.A., Redondo M., Lammle B., Beer J.H., Liechti-Gallati S., Meyer B.J. // Lancet.
– 1999. - 353(9150):351-354.
60. Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Tuktarova I.A., Khusnutdinova E.K. // Mol. Biol. (Mosk). – 2002. 36(6):978-984.
61. Mustafina O.E., Nasibullin T.R., Khusnutdinova E.K. // Mo. Biol. (Mosk). – 2002. - 36(4):599-604.
62. Nicaud V., Poirier O., Behague I., Herrmann S.M., Mallet C., Troesch A. Bouyer J., Evans A., Luc G.,
Ruidavets J.B., Arveiler D., Bingham A., Tiret L., Cambien F. // Am. J. Hypertens. – 1999. - 12(3):304-310.
63. Niemiec P., Zak I., Wita K. // Coron. Artery Dis. – 2007. -18(5):339-346.
64. Norlund L., Holm J., Zoller B., Ohlin AK. // Thromb. Haemost. – 1997. -77(2):248-251.
65. Olivieri O., Stranieri C. Bassi A., Zaia B., Girelli D., Pizzolo F., Trabetti E. Cheng S., Grow M.A., Pignatti P.F.,
Corrocher R. // J. Lipid Res.- 2002. - 43(9):1450-1457.
66. Omi K., Ohashi J., Patarapotikul J., Hananantachai H., Naka I., Looareesuwan S., Tokunaga K. // Am. J. Hum.
Genet. – 2003. - 72(2):364-74.
67. Ortlepp J.R., Krantz C., Kimmel M., Von Korff A., Vesper K., Schmitz F., Mevissen V., Janssens U., Franke
A., Hanrath P., Zerres K., Hoffmann R. // Int. J. Cardiol. – 2005. -105(1):90-95.
68. Park K.S., Nam J.H., Choi J. // J. Clin. Periodontol. – 2006. - 33(8):524-528.
69. Pastinen T., Perola M., Niini P., Terwilliger J., Salomaa V., Vartiainen E., Peltonen L., Syvanen A. // Hum.
Mol. Genet. – 1998. - 7(9):1453-1462.
70. Pereira A.C., Floriano M.S., Mota G.F., Cunha R.S., Herkenhoff F.L., Mill J.G., Krieger J.E. // Hypertension. 2003. - 42(4):685-92.
71. Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M., Osredkar J., Peterlin B. // Cardiology. – 2007. - 107(4):291-5.
72. Podgoreanu M.V., White W.D., Morris R.W., Mathew J.P., Stafford-Smith M., Welsby I.J., Grocott H..,
Milano C.A., Newman M.F., Schwinn D.A. // Circulation. – 2006. - 114(1). - Supp:I275-I281.
73. Ritsch A., Sonderegger G., Sandhofer A., Stanzl U., Tancevski I., Eller P., Schgoer W., Wehinger A., Mueller
T., Haltmayer M., Patsch J.R. // Metabolism. – 2007. - 56(8):1135-1141.
74. Roldan V., Marin F., Gonzalez-Conejero R., Corral J., Vicente V. // J. Thromb. Haemost. – 2007. - 5(4):862863.
75. Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E., Zanda B., Evangelista A., Tarasi D., Gigante B., Pirisi A.,
Brunetti E., Volpe M. // Stroke. – 2004. - 35(4):814-8.
76. Sanchez-Guerra M., Combarros O., Infante J., Llorca J., Berciano J., Fontalba A., Fernandez-Luna J.L., Pena
N., Fernandez-Viadero C. // Neurosci. Lett. – 2001. - 316(1):17-20.
77. Santamaria A., Mateo J., Tirado I., Oliver A., Belvis R., Marti-Fabregas J., Felices R., Soria J.M., Souto J.C. //
Stroke. – 2004. - 35(8):1795-9.
78. Schiewe R., Pitzler K., Freund E. // Zentralbl. Chir. – 1971. - 96(45):1550-1556.
79. Shimizu M., Kanazawa K., Hirata K., Ishida T., Hiraoka E., Matsuda Y., Iwai C., Miyamoto Y., Hashimoto M.,
Kajiya T., Akita H., Yokoyama M. // Circ. J. – 2007. - 71(6):842-846.
80. Slowik A., Wloch D., Szermer P., Wolkow P., Malecki M., Pera J., Turaj W., Dziedzic T., KlimkowiczMrowiec A., Kopec G., Figlewicz D.A., Szczudlik A. // Cerebrovasc. Dis. – 2007. - 23(5-6):395-400.
81. Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A., Mosiewicz J., Hanzlik J. // Pol. Merkur. Lekarski. – 2002. - 13(73):10-13.
82. Spek C.A., Koster T., Rosendaal F.R., Bertina R.M., Reitsma P.H. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. 15(2):214-218.
83. St-Pierre J., Miller-Felix I., Paradis M.E., Bergeron J., Lamarche B., Despres J.P., Gaudet D., Vohl M.C. // Mol.
Genet. Metab. – 2003. - 78(1):31-36.
84. Sun X.J., Hou X.F., Liu S.R., Liu W.B., Tao Z.G., Li J.Y. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. – 2004. 21(5):502-504.
85. Tatsuguchi M., Furutani M., Hinagata J., Tanaka T., Furutani Y., Imamura S., Kawana M., Masaki T.,
Kasanuki H., Sawamura T., Matsuoka R. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2003. - 303(1):247-250.
86. Torshin I.Yu. // Nova Biomedical Books, NY, USA - 2007. - ISBN: 1600217524,Р. 35-67.
87. Tregouet D.A., Barbaux S., Poirier O., Blankenberg S., Bickel C., Escolano S., Rupprecht H.J., Meyer J.,
Cambien F., Tiret L. // Ann. Hum. Genet. – 2003. 67(Pt 6):504-511.
88. Trommsdorff M., Kochl S., Lingenhel A., Kronenberg F., Delport R., Vermaak H., Lemming L., Klausen I.C.,
Faergeman O., Utermann G. et al. // J Clin. Invest. – 1995. - 96(1):150-157.
89. Urreizti R., Asteggiano C., Vilaseca M.A., Corbella E., Pinto X., Grinberg D., Balcells S. // Clin. Biochem.2007. - 40(12):864-8.
90. Van der Vleuten G.M., Kluijtmans L.A., Hijmans A., Blom H.J., Stalenhoef A.F., De Graaf J. // Int. J. Obes
(Lond). – 2006. - 30(6):892-898.
91. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Jacques P.F., Ingelsson E., Lanier K., Benjamin E.J., D'Agostino R.B.,
Wolf M., Vasan R.S. // Circulation. – 2008. -117(4):503-11.
92. Wang X.L., Oosterhof J., Duarte N. // Cardiovasc. Res. – 1999. - 44(3):588-594.
93. Wang X.L., Badenhop R., Humphrey K.E., Wilcken D.E. - Genet Epidemiol. – 1996. 13(1):1-10.
94. Williams R.C., Knowler W.C., Pettitt D.J., Long J.C., Rokala D.A., Polesky H.F., Hackenberg R.A.,
Steinberg A.G., Bennett P.H. // Am. J. Hum. Genet. – 1992. - 51(1):101-110.
95. Wilson R.C., Dave-Sharma S., Wei J.Q., Obeyesekere V.R., Li K., Ferrari P., Krozowski Z.S., Shackleton C.H.,
Bradlow L., Wiens T., New M.I. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 1998. - 95(17):10200-10205.
96. Wittrup H.H., Tybjaerg-Hansen A., Abildgaard S., Steffensen R., Schnohr P., Nordestgaard B.G. // J. Clin.
Invest. -1997. - 99(7):1606-1613.
97. Xie J., Yi L., Xu Z..F, Mo X.M., Hu Y.L., Wang D.J., Ren H.Z., Han B., Wang Y., Yang C., Zhao Y.L., Shi
D.Q., Jiang Y.Z., Shen L., Qiao D., Chen S.L., Yu B.J. // Eur. J. Hum. Genet. – 2007. -15(12):1246-51.
98. Yamada Y., Matsuo H., Segawa T., Watanabe S., Kato K., Hibino T., Yokoi K., Ichihara S., Metoki N., Yoshida
H., Satoh K., Nozawa Y. // Am. J. Hypertens. – 2006. - 19(11):1158-1165.
99. Yamakawa-Kobayashi K., Ishiguro H., Arinami T., Miyazaki R., Hamaguchi H. // J. Med. Genet. - 2002. 39(3):189-191.
100. Yazdanpanah M., Sayed-Tabatabaei F.A., Janssen J.A., Rietveld I., Hofman A., Stijnen T., Pols H.A.,
Lamberts S.W., Witteman J.C., Van Duijn C.M. // Eur. J. Endocrinol. – 2006. - 155(5):751-756.
101. Ye Z., Liu E.H., Higgins J.P., Keavney B.D., Lowe G.D., Collins R., Danesh J. // Lancet. – 2006. 367(9511):651-658.
102. Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M., Evans A., Arveiler D., Luc G., Cambien F.,
Hamsten A., Watkins H., Henney A.M. // Circulation. – 1999. - 99(14):1788-1794.
103. Zwarts K.Y., Clee S.M., Zwinderman A.H., Engert J.C., Singaraja R., Loubser O., James E., Roomp K.,
Hudson T.J., Jukema J.W., Kastelein J.J., Hayden M.R. // Clin. Genet. – 2002. - 61(2):115-125.
104. Zwicker J.I., Peyvandi F., Palla R., Lombardi R., Canciani M.T., Cairo A., Ardissino D., Bernardinelli L.,
Bauer K.A., Lawler J., Mannucci P. // Blood. – 2006. - 108(4):1280-3.