Годжи. Научные исследования
advertisement
Новые доказательства фармакологической активности и возможных молекулярных мишеней полисахаридов ягоды Годжи (Lycium barbarum) An evidence-based update on the pharmacological activities and possible molecular targets of Lycium barbarum polysaccharides. Drug Des Devel Ther. 2014 Dec 17;9:33-78. doi: 10.2147/DDDT.S72892. eCollection 2015 Cheng J1, Zhou ZW2, Sheng HP3, He LJ4, Fan XW5, He ZX6, Sun T7, Zhang X8, Zhao RJ9, Gu L10, Cao C2, Zhou SF11. Author information 1Department of Neurology, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia, People's Republic of China ; Department of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, University of South Florida, Tampa, FL, USA. 2Department of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, University of South Florida, Tampa, FL, USA. 3Department of Infectious Diseases, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia, People's Republic of China. 4Department of Endocrinology, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia, People's Republic of China. 5Department of Neurology, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia, People's Republic of China. 6Guizhou Provincial Key Laboratory for Regenerative Medicine, Stem Cell and Tissue Engineering Research Center and Sino-US Joint Laboratory for Medical Sciences, Guiyang Medical University, Guiyang, Guizhou, People's Republic of China. 7Key Laboratory of Craniocerebral Diseases of Ningxia Hui Autonomous Region, Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia, People's Republic of China. 8Research Center for Bioengineering and Sensing Technology, University of Science and Technology Beijing, Beijing, People's Republic of China. 9Center for Traditional Chinese Medicine, Sarasota, FL, USA. 10School of Biology and Chemistry, University of Pu'er, Pu'er, Yunnan, People's Republic of China. 11Department of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, University of South Florida, Tampa, FL, USA ; Guizhou Provincial Key Laboratory for Regenerative Medicine, Stem Cell and Tissue Engineering Research Center and Sino-US Joint Laboratory for Medical Sciences, Guiyang Medical University, Guiyang, Guizhou, People's Republic of China. 1 Реферат Ягоды годжи, также названный лайчи, медицины fructus lycii, и ягоды Годжи использовались в народной Республике Китая и других азиатских стран в течение более 2000 лет как традиционные лекарственные травы и пищевые добавки. Л. barbarum полисахариды продуктом, содержащим большое количество являются основными активными компонентами ягод л. barbarum и были сообщены, обладают широким спектром фармакологического действия. Здесь, мы уточняем наши знания по основным фармакологическим деятельности и возможных молекулярных мишеней продуктом, содержащим большое количество. Несколько клинических исследований у здоровых испытуемых показывают, что потребление сока лайчи улучшает общее самочувствие и иммунную функции. Продуктом, содержащим большое количество, как сообщается, антиоксидантных и антивозрастных свойств в разных моделях. Продуктом, содержащим большое количество показывают противоопухолевую активность в отношении различных типов опухолевых клеток и ингибируют рост опухоли у голых мышей путем индукции апоптоза и клеточного цикла. Продуктом, содержащим большое количество может потенцировать эффективность lymphokine, то активированный убийца/интерлейкин-2 в комплексной терапии онкологических больных. Продуктом, содержащим большое количество экспонат значительным гипогликемическим действием и инсулин-сенсибилизирующую активность за счет увеличения метаболизма глюкозы и секрецию инсулина и повышать панкреатических β-клеточной пролиферации. Они защищают ганглиозных клеток сетчатки в экспериментальных моделях глаукомы. Продуктом, содержащим большое количество защиты печени от повреждения в результате воздействия токсичных химикатов или других оскорблений. Они также показывают мощный immunoenhancing деятельность в пробирке и в естественных условиях. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество защиты от нейрональной травмы и потери, вызванные β-амилоидного пептида, эксайтотоксичности глутамата, ишемии/реперфузии, и другие нейротоксические оскорбления. Продуктом, содержащим большое количество облегчению симптомов у мышей с болезнью Альцгеймера и усилить нейрогенез гиппокампа и субвентрикулярная зона, совершенствования обучения и памяти способности. Они уменьшают облучение - или химиотерапии-индуцированной органной токсичности. Продуктом, содержащим большое количество благотворно влияют на мужской репродукции за счет увеличения качества, количества и подвижности сперматозоидов, улучшение сексуальной производительности и защиты яичек от токсичных оскорбления. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество экспонат гиполипидемическое, кардиопротекторное, противовирусных и противовоспалительных мероприятий. Появляется все больше доказательств того доклинических и клинических исследований, подтверждающих терапевтическую и оздоровляющие эффекты продуктом, содержащим большое количество, но дальше механистических и клинических исследований обосновано установление зависимости " доза-реакция и безопасность профилей продуктом, содержащим большое количество. Abstract Lycium barbarum berries, also named wolfberry, Fructus lycii, and Goji berries, have been used in the People's Republic of China and other Asian countries for more than 2,000 years as a traditional medicinal herb and food supplement. L. barbarum polysaccharides (LBPs) are the primary active components of L. barbarum berries and have been reported to possess a wide array of pharmacological activities. Herein, we update our knowledge on the main pharmacological activities and possible molecular targets of LBPs. Several clinical studies in healthy subjects show that consumption of wolfberry juice improves general wellbeing and immune functions. LBPs are reported to have antioxidative and antiaging properties in different models. LBPs show antitumor activities against various types of cancer cells and inhibit tumor growth in nude mice through induction of apoptosis and cell cycle arrest. LBPs may potentiate the efficacy of lymphokine activated killer/interleukin-2 combination therapy in cancer patients. LBPs exhibit significant hypoglycemic effects and insulin-sensitizing activity by increasing glucose metabolism and insulin secretion and promoting pancreatic β-cell proliferation. They protect retinal ganglion cells in experimental models of glaucoma. LBPs protect the liver from injuries due to exposure to toxic chemicals or other insults. They also show potent immunoenhancing activities in vitro and in vivo. Furthermore, LBPs protect against neuronal injury and loss induced by β-amyloid peptide, glutamate excitotoxicity, ischemic/reperfusion, and other neurotoxic insults. LBPs ameliorate the symptoms of mice with Alzheimer's disease and enhance neurogenesis in the hippocampus and subventricular zone, improving 2 learning and memory abilities. They reduce irradiation- or chemotherapy-induced organ toxicities. LBPs are beneficial to male reproduction by increasing the quality, quantity, and motility of sperm, improving sexual performance, and protecting the testis against toxic insults. Moreover, LBPs exhibit hypolipidemic, cardioprotective, antiviral, and antiinflammatory activities. There is increasing evidence from preclinical and clinical studies supporting the therapeutic and health-promoting effects of LBPs, but further mechanistic and clinical studies are warranted to establish the dose-response relationships and safety profiles of LBPs. Введение Как традиционные китайские лекарственные травы и пищевые добавки Дереза обыкновенная ягоды (также названный лайчи, Медицины fructus lycii, Gouqizi, и ягоды Годжи) использовались в народной Республике Китая и других азиатских стран в течение более 2000 лет.1,2 ягоды становятся все более популярными в западных странах в качестве анти-старения и антиоксидантными продукта.3 Л. barbarum фрукты (LBFs; Рис. 1А), которые красного цвета и имеет сладкий вкус, находятся главным образом в провинции Нинся. Народная Республика Китай. Эти ягоды едят сырыми и пьют как сок, вино, или чай. Эти ягоды также быть обработаны для настоек, порошков и таблеток. Традиционная Китайская медицина считает Л. barbarum ягоды обладают способностью поддерживать функцию глаз и усилить деятельность печени, почек, и легких через стимулирование и баланс “Инь” и “Янь” в организме.1,2Рис. 1 LBFs в изобилии содержат полисахариды продуктом, содержащим большое количество, содержащая 5%-8% из сухофруктов), скополетин (6-метокси-7-hydroxycoumarin, также названный chrysatropic кислоты, ecopoletin, gelseminic кислоты, и scopoletol), в гликолизированного предшественником, и стабилизированный витамин C аналоговый 2-О'-β-D-глюкопиранозил-Lаскорбиновой кислоты, каротиноидов (зеаксантина и β-каротина), бетаин, cerebroside, βситостерол, флавоноиды, аминокислоты, минералы и витамины (в частности, рибофлавин, тиамин и аскорбиновая кислота).4 преобладающим является каротиноид зеаксантин, который существует, главным образом, как dipalmitate (также называемый physalien или physalin). По содержанию витамина С (до 42 мг/100 г) в волчья ягода сравнима свежие плоды лимона. Как на семена, они содержат зеаксантин (83%), β-криптоксантин (7%), β-каротин (0.9%), и mutatoxanthin (1.4%), а также некоторые незначительные каротиноиды.1 На самом деле, увеличение линий экспериментальных исследований показали, что Л. barbarum ягоды имеют широкий спектр фармакологических активностей, которые, как считается, в основном из-за его высокой продуктом, содержащим большое количество Контента. Водорастворимым продуктом, содержащим большое количество получены с использованием процесса экстракции, который удаляет липидный растворимые компоненты, такие как зеаксантин и другие каротиноиды с алкоголем. Продуктом, содержащим большое количество по оценкам, составляют 5%-8% от LBFs и имеют молекулярный вес в диапазоне от 24 241 кда до кда. Продуктом, содержащим большое количество состоят из сложной смеси сильно разветвленные и лишь частично охарактеризованы полисахариды и протеогликаны (Рис. 1Б). Гликозидных часть приходится, в большинстве случаев, примерно 90%-95% массы и состоит из арабинозы, глюкозы, галактозы, маннозы, рамнозы, ксилозы, галактуроновой кислоты и.5,6 Продуктом, содержащим большое количество рассматриваются в качестве наиболее важных функциональных составляющих в LBFs. Разные фракции имеют разные продуктом, содержащим большое количество мероприятий и содержание галактуроновой кислоты является крайне важным фактором для деятельности ЗПБ. О биологической активности полисахаридов часто находятся в обратной пропорции с их молекулярными массами. Увеличение линий доказательств с обеих доклинические и клинические исследования подтверждают целебные, лечебные и оздоровляющие эффекты продуктом, содержащим большое количество. Здесь, мы уточняем наши знания по основным фармакологическим деятельности и возможных механизмов, лежащих в основе продуктом, содержащим большое количество с акцентом на молекулярные мишени и сигнальных путей, вовлеченных. Для получения дополнительной информации о фитохимии, фармакологии, биологии и ягод Годжи и продуктом, содержащим большое количество, пожалуйста, прочитайте последние отзывы.1,3,7–9 3 Дереза обыкновенная фрукты (В), коричневого цвета продуктом, содержащим большое количество (Б), и шесть основных monosaccharaides в настоящее время продуктом, содержащим большое количество (З.). Аббревиатура: Продуктом, содержащим большое количество, Л. barbarum полисахариды. Поиск литературы Обширный поиск литературы был проведен авторами с использованием следующих баз данных: базы данных medline (через базу данных pubmed), в библиотеке sciencedirect, натуральные препараты, Кокрановской библиотеки, и Овидий (все от их зарождения до сентября 2014). Все в vitro и in vivo исследованиях по биологической активности, льготы, меры и механизмы действия ягод Годжи были включены. Поиск по ключевому слову термины, используемые в комплекте Л. barbarum, волчья ягода, Годжи, ягода Годжи, и Gouqizi с сочетанием условий, включающих полисахарид, фармакология, биологическая активность, деятельность, действие, действие, механизм, цели, дозы, концентрации, крысы, мыши и человека. Литература на английском, китайском, и японском были все включены. Фармакологических эффектов и механизмов, лежащих в основе продуктом, содержащим большое количество Ряд доклинических и несколько клинических исследований по фармакологической деятельности и возможные механизмы продуктом, содержащим большое количество уже описанных в литературе (табл. 1 и и2).2). Продуктом, содержащим большое количество демонстрируют широкий спектр лечебных/лечебных эффектов старения, усталости, рак, колит, инсульт, диабет, болезнь Альцгеймера (ба) и глаукомы в различных животных моделях. Таблица 1 Краткая характеристика основных фармакологических активностей продуктом, содержащим большое количество доклинических исследований Деятельность Экспериментальные Основные выводы и Ссыл модели возможные механизмы ка Антивозрастной и Нормальных мышей, крыс, Регулируя СОД, кат, gpx, и TAOC, 16– антиоксидантный в возрасте от мышей, крыс, и ингибирования эндогенного 19 эффект страдающих диабетом и перекисного окисления липидов старением мышей D-галактозыПовышение СОД, кат и gpx 21– индуцированной мышь- уровнях, облегчение и 23 модель старения расстройство метаболизма глюкозы и повышению 4 Деятельность Экспериментальные модели Основные выводы и Ссыл возможные механизмы ка пролиферации лимфоцитов и Il-2 активность Эндотелиальных клеток Downregulating экспрессии р53 24 пупочной вены человека и р15 Противоопухолевый эффект Рак молочной железы Рака молочной железы Модулируя метаболизм 32 человека МСF-7 клеток эстрадиола и переключение метаболических путей Арест клеточного цикла и 33 подавляет рост раковых клеток путем активации erk1/2 Повышение 2-ой-Е1 34 формирование и ускорение конверсии 16α-ой-Е-Е3 и взаимодополняющих действий Е2 метаболизм Цервикальная Карцинома шейки матки Арест клеточного цикла, 36 карцинома человека увеличение содержания no, noКлетки hela синтазы и индуцибельной Noсинтазы деятельности, и индуцирующего апоптоз через митохондриальную тропу Колоректальный рак Рак толстой кишки человека Арест клеточного цикла 38 SW480 и caco-2 клеток Рак желудка Человека рак желудка Арест клеточного цикла 43 компанией mgc-803 и sgc-7901 клеток Лейкоз Лейкоза человека HL-60 Ингибирования роста, 44 клеток уменьшению текучести мембран и индуцировать апоптоз в HL-60 ячеек Рак печени Клетки гепатомы человека Арест клеточного цикла и 45 QGY7703 повышении концентрации внутриклеточного кальция Крыса гепатоцеллюлярной Ингибирования пролиферации 46 карциномы ч-4-II-Е клетки и стимуляции р53опосредованного апоптоза Человеческой гепатоцеллюлярной карциномы HA22T/VGH клеток Нарушения функции печени Ингибирования пролиферации 47 рак ГККП-7721 клеток Рак предстательной Рак предстательной железы Индуцируя апоптоз клеток, 53 железы человека PC-3 и du-145 клеток снижая и bcl-2/bax белков и и мышах "Nude" экспрессии ингибирующих ПК-3 рост опухоли у голых мышей Анти-усталость Мышей Склонение удивительной 59 сказывается приспособляемости к физической нагрузке, и ускорение устранения усталости и повышения хранения гликогена в мышцах и печени и ускоряет клиренс азота мочевины в крови после физических 5 Деятельность Экспериментальные модели Основные выводы и Ссыл возможные механизмы ка нагрузок Анти-вирусный Цыпленок эмбриона Ингибирования вирусной 60 эффект фибробластов пролиферации и клеточной инфективности только сульфатированные продуктом, содержащим большое количество Кардиопротективный Л/Р крыс модель Увеличение Na+-К+-Атфазы и 63 эффект CA2+-Деятельность атфазы в сердце крысы при ишемии реперфузии и уменьшения миокарда Бакс положительный показатель и апоптоза клеток миокарда и увеличивая белок bcl2 положительных курса в зависимости от дозы образом ДоксорубицинПодавляя окислительный стресс 66 индуцированной кардиотоксичности у крыс ДоксорубицинПодавляя окислительный стресс 65 индуцированной кардиотоксичности у крыс Эффект Крыса эпителиальных Стимулируя пролиферацию 73 экспериментального клеток кишечника (МЭК-6) клеток колита Уксусная кислота- Уменьшение язвенного колитаиндуцированного язвенного ассоциированная потеря веса и колита крыса модель понос, смягчающих толстой кишки повреждение слизистой оболочки, и уменьшение сывороточных уровней диамин оксидазы Влияние на кишечную Крыс кишечной Л/Р травму Повышение уровня 75 Л/Р травму модель антиоксидантных ферментов, ингибирующих КУПР-1 выражение, и смягчении изменения в ФНО-α уровень, НФкв активацию Эффект продуктом, содержащим большое количество на экспериментальной глаукоме И Л/Риндуцированного повреждения сетчатки АОН АОН мышей Предотвращение повреждения 79 RGCs от АОН-индуцированных ишемических повреждений и обеспечение нейропротекции downregulating ярость и возрастом в сетчатке АОН крыс Оказывая retinoprotective 78 эффекты через активацию регулируемый белком nrf2 и усиление активности хо-1 выражение Ког Ког крыс Уменьшение потери RGCs 82 Выявление умеренно 83 активированной микроглии во 6 Деятельность Экспериментальные модели Основные выводы и Ссыл возможные механизмы ка внутренней сетчатки с разветвленной внешний вид, но толще и focally увеличены Регулируя из βB2- 84 кристаллический Дегенерации сетчатки Мышей В формате gpx повышение 85 активности и уровня GSH и снижение концентрации цистеина в сетчаток мышей rd1 MCAOMCAO мышей Защищая сетчатку от РГК 77 индуцированной апоптоз, отек сетчатки, ишемии сетчатки активацией глиальных клеток, и травмы разрушение руб. и окислительный стресс Прод или пон Продолжение крысиной Снижение вторичная 80 модели дегенерация RGCs путем ингибирования окислительного стресса, и JNK/Си-Чжун путь и временно увеличивая экспрессию инсулиноподобного роста ИФР-1 Пон крыс модель Снизить износ ретинальной 81 функции после пон посредством неизвестных механизмов Гепатопротекторное действие НАЖБП Самок крыс Улучшение гистологии и 96 свободные жирные кислоты уровнях, и сокращение факторов profibrogenic через ТФР-β/СМАД и пути улучшения печеночной апоптоз по р53-зависимой внутренней и внешней дорожками Мужчина С57BL/6 дней Улучшение композиции тела и 98 мышей метаболического липидного профилей в высоким содержанием жиров кормили мышей, и активируя фосфорилирование AMPK и уменьшением белка и мРНК экспрессии генов lipogenic Алкогольная болезнь Крыс Предотвращать 188 печени прогрессирование алкогольного стеатоза печени и повышения антиоксидантной функции ТПП4-индуцированное Мышей Снижение necroinflammation и 100 острое повреждение окислительный стресс, вызванный печени ТПП4 через подавлением фактора NF-кв-активности Гипогликемический СтрептозоцинРегулируя хо-1, СОД и кат, 17,10 эффект обработанных крыс снижения рентабельности продаж 5–110 Аллоксан-индуцированных и мда повышать секрецию диабетических кроликов инсулина и панкреатических βВысоким содержанием жиров клеточной пролиферации, 7 Деятельность Экспериментальные Основные выводы и Ссыл модели возможные механизмы ка кормили мышей с активация PI3K/акт/регулируемый инсулинорезистентностью белком nrf2 оси, вызывая OLETF крыс (спонтанный транслокацию ГЛЮТ4, активация диабет) р38 и erk, Марк Гиполипидемический Аллоксан-индуцированной Снижая концентрацию 107 эффект гиперлипидемии у кроликов сывороточного холестерина в крови и повышать антиоксидантную деятельность Иммуномодулирующий эффект Т-клеток, в-клеток и Спленоциты мыши Стимулирование мышь 127 спленоцитов splenocyte распространения, что побудило CD25 выражение, и наводя ИЛ-2 и ИФН-γ транскрипции Гена Спленоциты мыши Splenocyte индуцирующий 124 клеточную пролиферацию, побуждая cd86 и МНС-II и экспрессия, и содействии макрофагов высвобождение ФНОα и ил-1β НКС Первичных NK-клеток Повышение ИФН-γ секреции, 140 человека увеличивая экспрессию NKp30, восстановление экспрессии NKG2D, и уменьшение апоптоза и некроза Мнпк Человеческих Мнпк от Увеличение экспрессии ИЛ-2 и 130 здоровых добровольцев ФНО-α в обеих мРНК и белковые уровни РС Мышь BMDCs Продвижение как 143 фенотипическое и функциональное созревание мышиных BMDCs Регулируя СD40, CD80, и mhc-II 144 молекул на РС, allostimulatory повышение активности РС, и индуцирования продукции Il12p40 и р70 в РС Макрофаги Макрофагов мыши Активация НФ-кв, АР-1 134 индуцировать ФНО-α производства и регулируя МНС-II и костимуляторных молекул Человека микроглия (BV2) Подавляя активацию каспазы 3, 135 повышение экспрессии HSP60, и подавляя высвобождение ФНО-α и HSP60 Фолликулярный Самки Balb/с мышей Увеличение селезенки 147 помощник Т-клеток CXCR5+ПД-Я+ Цгвз клеток, (клеток Цгвз) индуцируя ил-21 секрецию, способствуя формированию зародышевых центров и производства гл-7+В220+ В-клеток и увеличения выработки rAd5VPIиндуцированной Цгвз клеток в 8 Деятельность Экспериментальные модели Основные выводы и Ссыл возможные механизмы ка селезенке Склонение уровень антител, 148 пролиферацию Т-клеток, а уровни ИФН-yand ИЛ-2 Продуктом, Мышей содержащим большое количество вакцины в качестве адъюванта Нейропротекторный эффект и влияние на когнитивные и нарушения памяти, АД и инсульта Ишемической Нейроны гиппокампа Ослаблять повреждение 153 болезни мозга и MCAO мышей нейронов и ингибирование ЛДГ релиз MCAO мышей Уменьшение нейронального 155 повреждения и инфаркта, сохраняя целостность ГЭБ, борьбы с отеком мозга, регулируя ММП-9 и аквапорин-4 и ингибирования активации глиальных Уменьшение неврологического 165 дефицита, баллы и инфарктное зоны, уменьшая перекисное окисление липидов, и улучшение энергетического обмена Снижение нейрональные 156 морфологические повреждения и апоптоза нейронов при ишемическом мышей, подавляя коры сверхэкспрессия белка bax, цитохром с, каспазу-3 и сколов ПАРП-1, и уменьшение подавлена и bcl-2 выражение Aβ-индуцированных Нейроны коры головного Снижая высвобождение ЛДГ, 157 нейрональных травмы и мозга крыс смягчающих Aβ пептидболезни Альцгеймера активированная каспаза-3подобная активность, и выявить дозозависимый нейропротекторный эффекты через регуляцию JNK-1 путь Мышей Защита нейронов в отношении 158 Aβ-индуцированного апоптоза за счет снижения активности обеих каспазы-3 и -2 и снижение фосфорилирования pkr в вызванное Aβ пептидов ШОСШОС-лечить взрослого Предотвращение ШОС- 154 индуцированного мужчины Спрэг-Dawley крыс индуцированное снижение повреждения мозга нейрональной пролиферации и повышение neuroblast дифференциации в зубчатой извилины гиппокампа ГлутаматМышей корковых нейронов Смягчающих nmda- 166 индуцированного воздействии глутамата индуцированные повреждения повреждения нейронов нейронов и глутаматиндуцированное фосфорилирование JNK МарганецКуньмин мышей Улучшение обучения и памяти, 167 9 Деятельность Экспериментальные модели Основные выводы и Ссыл возможные механизмы ка индуцированных способность марганцевого нейрональных травмы отравления мышей путем стимулирования нейрогенеза в гиппокампе ГомоцистеинГомоцистеин у крыс, Смягчающих гомоцистеин- 170 индуцированной получавших индуцированной апоптоз нейрональной травмы нейрональных клеток, снижая уровень гомоцистеинаиндуцированного фосфорилирования Тау, и повышение уровня фосфорилирования GSK3β Высокая температура Крыс Повышение плазменного 171 окружающей среды уровня ЦРБ, Кортизол, БТШ70, и адреналина и снижение уровня NPY мРНК в гипоталамусе Травматическая Крыс Ингибирование аутофагии и 172 неврома формирование травматическая неврома после перерезки седалищного нерва Защитный эффект Доксорубицин у крыс, Повышение СОД, активность 65,66 против облучения или получавших gpx-файлов и уменьшается химиотерапииуровень мда в тканях сердца индуцированной повреждения органной токсичности Доксорубицин-угощали Облегчение доксорубицин- 67 собак бигль индуцированных нарушений проводимости и повышение сывороточной КФК и АСТ Митомицин с- Расширение периферических 175 индуцированное подавление лейкоцитов и тромбоцитов костного мозга у мышей восстановления Мышей, облученных Содействие в периферической 176 рентгеновским мышам крови восстановления и внутрибрюшинно вводили стимуляции Мнпк вырабатывать карбоплатин гранулоцитколониестимулирующий фактор Самцов крыс, подвергшихся Восстановление уровня 181 субхроническая 60со-γ тестостерона в сыворотке крови, снижение уровней мда и продвижение окислительного баланса и спасения яичек повреждения ДНК Защитный эффект на репродуктивную систему Бисфенол а- Мышей с сперматогенного Увеличение массы семенников 177 индуцированного травмы, вызванные бисфенол и положительные эффекты на повреждения а экспрессию Всl-2/Вах sperimatogenic КортикостеронВзрослый самец Спрэг- Увеличение количества brdu 159 индуцированного Dawley крыс клеток-позитивных клеток в угнетения полового субвентрикулярная зона и вспять поведения кортикостерона лечение индуцированное подавление пролиферации нейральных 10 Деятельность Экспериментальные модели Основные выводы и Ссыл возможные механизмы ка стволовых клеток Тепло - или ч2О'2- Семенниках крыс Увеличение яичка и придатка 178 индуцированного повреждений под яичка веса, повышение повреждения клеток воздействием физического активности СОД и повышение яичек фактора (43°C и теплового уровня сексуального гормона в воздействия) химического поврежденных семенников крыс фактора (ч2О'2) Тепловой стресс- Снижение индекса апоптоза, 179 индуцированного апоптоза уровень экспрессии каспазы-3 в половых клеток у крыс зародышевые клетки, и концентрация цитохрома C в цитозоль РадиационноСамцов крыс, подвергшихся Восстановление уровня 181 индуцированные субхроническая 60Ко-г тестостерона в сыворотке крови, повреждения снижение уровней мда и сперматогенного продвижение окислительного баланса и спасения яичек повреждения ДНК Мышей Восстановление 180 репродуктивной эндокринные расстройства и повреждения сперматогенного Старение Самки крыс старческого Снижение экспрессии IGFBP-1 в 182 ткани яичников Сокращения: Объявление, болезнь Альцгеймера; Aβ, амилоид-β; возраст, гликирования конечных продуктов; AMPK, аденозин монофосфат-активируемой протеинкиназы; АОН, острая офтальмогипертензия; АП-1, активатор протеина-1; АСТ, АСТ; ВВВ-гематоэнцефалический барьер; BMDC, костного мозга дендритные клетки; руб., гематоретинального барьера; кошка, каталазы; КРЕАТИНКИНАЗЫ, креатинкиназы; ког, хронической глазной гипертензии; конт, полная перерезка зрительного нерва; ЦРБ, кортикотропин-рилизинг-гормона; ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; в формате gpx, глутатионпероксидазы; ГШ, глутатиона; хо-1, гемоксигеназа-1; HSР, белок теплового шока; Я/Р, ишемия/реперфузия; КУПР, межклеточной молекулы адгезии; МЭК, кишечные эпителиальные клетки; интерферон, интерферон; ИФР, инсулин-подобный фактор роста; IGFBP, инсулин-подобный фактор роста связывающий белок-1; в Il, интерлейкин; JNK, в Jun N-концевой киназы; продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ЛДГ, лактатдегидрогеназы; erk, Марк, митоген активированной протеин киназы; MCAO, средней мозговой артерии (лсма); ФВТ, Мичиган Фонда рака-7; мда, малонового диальдегида; МНС II в, II класса главного комплекса гистосовместимости; ММП, ММП-9; мРНК, РНК; НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени; НФ-кв, ядерного фактора κb; НК, натуральных киллеров; НМДА, N-метил-D-аспартат; нет, оксида азота; NPY, нейропептид Y; OLETF, Оцука долгое Эванс Токусима жирные; ПАРП, поли(АДФ-рибоза) полимеразы; ПК, плазматические клетки; ПД, запрограммированной смерти; в pkr, протеинкиназы; пон, частичной перерезки зрительного нерва; ярость, продвинутого гликозилирования конечного продукта-специфических рецепторов; РГК, ганглиозных клеток сетчатки; Рось, радикальные формы кислорода; ШОС, скополамин; СМАД, маленькие матери против decapentaplegic; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; TAOC, общая антиоксидантная емкость; ФНО, трансформирующий фактор роста; ФНО, факторов некроза опухоли. Таблица 2 Резюме клинических исследований, посвященных продуктом, содержащим большое количество Автор Предмет Дизайн Дозировк Эффективность Побочные Ссы , год (п) а эффекты лка Као с На поздних Рандомизирован 1,7 Продуктом, Никаких 54 11 Автор Предмет Дизайн Дозировк Эффективность Побочные Ссы , год (п) а эффекты лка соавт стадиях рака ное, плацебо- мг/кг/день содержащим побочных 1994 пациенты контролируемое устных большое эффектов (N=79) продуктом, количество отмечено содержащи увеличилась доля м большое ответивших, НК-и количество лак-клеток за 4 недели мероприятий Amag Здоровых Рандомизирован Оральный Гочи возросли Никаких 26 ase и взрослых ное, двойное 120 мл рейтинги на побочных соавт добровольце слепое, плацебо- Гочи/день энергетическом эффектов 2008 в (N= 16/18, контролируемое или уровне, отмечено Гочи/плацебо плацебо в спортивные ) течение 14 достижения, дней качество сна, легкость пробуждения, способность сосредоточиться на деятельности, остроту ума, спокойствие, и чувство здоровья, удовлетворенност ь, и счастье; и снижается усталость и стресс, и улучшение регулярности функции желудочнокишечного тракта Amag Здоровая Рандомизирован Устный 60 В Гочи группы, Нет отсева в 27 ase Китайская ное, двойное мл Гочи или антиоксидантные течение этого соавт взрослого слепое, плацебо- плацебо маркеры 30-дневную 2009а населения в контролируемое дважды в значительно пробную возрасте 55- исследование день в увеличилась на версию. После 72 лет (N=25 течение 30 8.4% за СОД и 9,9% Гочи в каждой дней для gpx между потребления, группе) предварительно никаких вмешательства и отклонений от после нормы вмешательства наблюдались измерения, тогда в субъектов как MDAwere энергетики, значительно мочи, стула, снизилась на 8,7%. или других Кроме того, исследуемых дерновый, gpx, и физических уровень мда в параметров Гочи группы значительно отличались от таковых в группе плацебо на поствмешательство 12 Автор Предмет , год (п) Дизайн Дозировк а Эффективность Побочные эффекты момент времени, с увеличением на 8,1% и 9.0% и снижение на 6.0%, соответственно. Не выявлялись достоверные различия между пре-и пост интервенциявмешательство временных точках в группе плацебо Amag Здоровые Рандомизирован Оральный В Гочи группы, Никаких ase и пожилые ное, двойное 120 мл выявлено побочных соавт китайских слепое, плацебо- Гочи/день увеличение числа эффектов 2009 г.: испытуемых контролируемое или лимфоцитов и отмечено B (п=60) плацебо в уровня ИЛ-2 и IgG течение 30 по сравнению с дней периодом до вмешательства и группе плацебо, в то время как количество СД4, СД8, и природных киллерных клеток или уровни ил-4 и iga статистически значимо не изменялись. Группе плацебо показали никаких существенных изменений в иммунной любые меры. А Гочи группы отмечено достоверное повышение общего чувства благополучия, такие как усталость и сон, и показал тенденцию повышения краткосрочной памяти и фокуса между до и после вмешательства, в группе плацебо не показала никаких значительных позитивных изменений в этих 13 Ссы лка 150 Автор Предмет , год (п) Дизайн Дозировк а Эффективность Побочные эффекты Ссы лка мерах Amag Здоровый Рандомизирован Устные Гочи увеличился Никаких 116 ase и избыточный ное, двойное 30, 60, и 120 расход калорий и побочных соавт вес мужчин и слепое, плацебо- мл уменьшилась эффектов 2011 женщин (N= контролируемое Гочи/день окружность талии отмечено 15/14, или Гочи/плацебо плацебо в ) течение 30 дней Вида Здоровая Рандомизирован ЛактоЛакто-волчья Никаких 151 ль и Китайская 65- ное, двойное волчья ягода увеличилась серьезных соавт 70 года слепое, плацебо- ягода или после вакцинации побочных 2012 пожилых контролируемое плацебо в сыворотки гриппа- реакций не людей исследование 13,7 г/сут в специфических IgG зафиксирован (п=150) течение 3 и уровни о месяцев сероконверсии плюс ставка, между 30 и вакцины 90 дней, по против сравнению с гриппа группой плацебо Сокращения: Иммуноглобулина G, иммуноглобулина G; отель Il, интерлейкин; НК, натуральных киллеров; лак, lymphokine, то активированный убийца; продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; мда, малонового диальдегида; в формате gpx, глутатионпероксидазы. Антивозрастные и антиоксидантные эффекты Ягоды годжи издавна применялись в Восточной медицине как мощное антивозрастное средство. Старение является прогрессирующим ухудшением физиологических функций, что ухудшает способность организма поддерживать гомеостаз и, следовательно, повышает восприимчивость организма к болезням и смерти.10 Старение иммунной системы (тимуса) связан со значительным уменьшением иммунологическую реактивность, а также функциональные нарушения регуляции. Это приводит к менее эффективной работе врожденного и адаптивного иммунного ответа, повышенной реактивностью по отношению к собственной личностиантигенами (аутоиммунные заболевания), и снизилось количество случаев инфекционных заболеваний и рака.11 окислительного повреждения биомолекул увеличивается с возрастом и постулируется основной причинный фактор различных дегенеративных расстройств.12,13 Окислительный стресс-это состояние, при котором повышенная продукция свободных радикалов, активных частиц (в том числе синглетного кислорода и реактивных продуктов перекисного окисления липидов, таких как реактивные альдегиды и пероксиды), и окислителя, связанные с происходят реакции, которые приводят в клеточных и органных повреждений. Акцепторы свободных радикалов или антиоксиданты играют важную роль в замедления биологического старения. Следовательно, понятие анти-старения с помощью антиоксидантов, таких как продуктом, содержащим большое количество поддержал линию доказательств. Окислительный стресс инкриминируется в качестве одного из нескольких механизмов, которые вызывают токсические эффекты в разных органах из-за усиленной продукции свободных кислородных радикалов и считается одним из основных факторов риска, что способствует усилению перекисного окисления липидов и антиоксидантов снижается в процессе старения и связанных с возрастом дегенеративных заболеваний.12,13 Данио Клеточное старение может быть вызвано рядом факторов, включая старение, повреждение ДНК, активация онкогенов, и окислительный стресс. Старение представляет собой стресс-реакцию, в которой клетки выйти из клеточного цикла и теряют способность пролиферировать в ответ на действие ростовых факторов или митогены. Стареющие клетки проявляют повышенную экспрессию признал биомаркеры старения, включая окрашивание на β-галактозидазы при рН 6.0 (старение-ассоциированной β-Гал [Сб-β-Гал]), снижение репликативного потенциала, и увеличение экспрессии р53, р21, р16, и другие циклин-зависимые киназы ингибиторы, такие как р15 и р27.14 14 р53, тетрамерной транскрипционный фактор и супрессора опухолевого роста, регулирует клеточный цикл управления, репарации ДНК, апоптоза, клеточного старения и клеточного ответа на стресс. р53 может способствовать или тормозить старение.14 р21 впервые выявленных вниз по течению мишенью р53, и она является важным посредником р53-зависимого клеточного цикла ареста. В недавнем исследовании, ся и соавт15 исследовал механизмы действия продуктом, содержащим большое количество по фенотипическим и SA-β-Гал анализы, оценивали выживаемость в естественных условиях, и определяется профилирования экспрессии генов, связанных с р53 сигнального пути в модели данио. Данио рерио эмбрионов были постоянно подвергаются воздействию различных концентраций продуктом, содержащим большое количество (1,0 мг/мл, 2,0 мг/мл, 3,0 мг/мл, и 4,0 мг/мл) в течение 3 дней. Результаты флуоресцентных акридиновый оранжевый и SA-β-Гал окрашивание указал, что апоптоз клеток и старение в основном происходил в голову на 24 часа и 72 часа после оплодотворения. Кроме того, устойчивость к репликативного старения наблюдается при низких дозах продуктом, содержащим большое количество, особенно на 3.0 мг/мл концентрации.15 кроме того, экспрессия генов, которые относятся к старению, такие как р53, р21, и Бакс, была снижена, в то время как Mdm2 (в р53-специфическим Е3 убиквитин лигазы, действующая в качестве принципала сотовой антагонисты р53) и теломеразной обратной транскриптазы гены были upregulated по продуктом, содержащим большое количество. Полученные результаты свидетельствуют о благотворном влиянии продуктом, содержащим большое количество клеток апоптоза и старения может быть опосредуется р53-опосредованного сигнального пути (Рис. 2). Рис. 2 Возможные механизмы омолаживающий эффект продуктом, содержащим большое количество в данио. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество шоу отметило антивозрастной эффект за счет ингибирования клеточного апоптоза и старения. Продуктом, содержащим большое количество снижение экспрессии р53, р21, и Бакс, тогда как повышение экспрессии Mdm2 и трет в данио. При старении, р53 активируется, вызывая экспрессию про-старение цели, такие как р21, ответственность для G1 клеточного цикла ареста и E2F7, ключевую роль в репрессии генов, митотических. Mdm2 действует как Е3 убиквитин лигазы, что признает Н-терминал трансактивации домена р53, а в качестве ингибитора р53 транскрипционной активации. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; трет, теломеразы обратной транс criptase. 15 Мышей и крыс Эффект продуктом, содержащим большое количество по возрасту-индуцированного оксидативного стресса в различных органах в возрасте (20 месяцев) Куньмин мышей исследовали на Li и соавт.16 Продуктом, содержащим большое количество были извлечены из плодов Годжи, приобретенные из округа Цзинхэ травы рынка, Синьцзян, КНР, и суммы полисахаридов было установлено, 97.54% по фенол-сернокислотный метод. Мышей обрабатывали 200 мг/кг 350 мг/кг, или 500 мг/кг массы тела продуктом, содержащим большое количество желудочный зонд в течение 30 дней. Исследование показало, что повышение эндогенного перекисного окисления липидов и снижением антиоксидантной деятельность в легких, печени, мозга, и сердца, определяемые по супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (кат), глютатионпероксидазы (gpx), а общая антиоксидантная емкость (TAOC), и иммунной функции, которые определяются путем измерения тимуса и селезенки индекс, фагоцитарный индекс и фагоцитарная активность наблюдались в возрасте от мышей и восстановлен до нормального уровня в ЗПБ-обработанных мышей.16 уровень липофусцина, важным маркером окислительного повреждения, в различных органах была увеличена в возрасте от мышей и подавляется продуктом, содержащим большое количество. В отличие от этого, уровень малонового диальдегида (мда) в крови и других органах был значительно увеличен у старых мышей по сравнению с молодыми мышами, а высокий уровень мда был сбит LBP в лечении.16 Продуктом, содержащим большое количество ингибирующее действие на перекисное окисление липидов у старых мышей может быть, по крайней мере частично, объясняется влияние на антиоксидантные ферменты и неферментативные системы. Эти результаты демонстрируют, что продуктом, содержащим большое количество может способствовать антиоксидантных ферментов и иммунной функции, которые подавляются в процессе старения и тем самым уменьшить риск перекисного окисления липидов ускоряется возраст-индуцированной генерации свободных радикалов. Литий17 также сообщалось, что введение 50 мг/кг, 100 мг/кг или 200 мг/кг массы тела продуктом, содержащим большое количество пероральной затравки на протяжении 30 дней восстановлены ненормальным окислительная способность к почти нормальному уровню в стрептозотоцин-индуцированных диабетических крыс линии Вистар. Продуктом, содержащим большое количество были извлечены из сухих плодов Годжи ягоды в кипящую воду. Полисахаридов состояла из д-рамнозы, D-ксилозы и D-арабинозы и D-фукозы, D-глюкозы и Dгалактозы с молярным соотношением 1:1.07:2.14:2.29:3.59:10.06 и соединены между собой βгликозидных связей. Диабет индуцировали один внутрибрюшинное введение 50 мг/кг массы тела стрептозотоцин. Результаты показали, что деятельность крови и печени антиоксидантных ферментов (СОД, в формате gpx, Cat и глутатионредуктазы [гр]) и глутатиона (GSH) уровень в диабетических крыс были значительно снизился, а уровень мда значительно увеличилось по сравнению с нормальными крысами контрольной группы. Администрация 50-200 мг/кг продуктом, содержащим большое количество в течение 30 дней значительно увеличилось деятельность этих антиоксидантных ферментов и уровень мда снизился в диабетических крыс, по сравнению с образцовой группой.17 На модулирующее влияние продуктом, содержащим большое количество на окислительный стресс также была исследована, в Куньмине мышей кормили высоким содержанием жиров в течение 2 месяцев, исполнителя Wu и соавт.18 Мышей лечили перорально 50 мг/кг, 100 мг/кг или 150 мг/кг массы тела продуктом, содержащим большое количество раз в день в течение 2 месяцев. Результаты показали, что деятельность крови и печеночные ферменты антиоксидантной защиты (СОД, gpx, и кошка) и ГШ уровня в модели мышей значительно уменьшилась, и крови и печени мда и оксида азота (No) уровней существенно возросло сравнению с контрольными мышами. Управление продуктом, содержащим большое количество дозозависимому и значительно увеличил деятельности антиоксидантных ферментов и уровень мда снизился в по сравнению с мышами группы моделей.18 Ню и соавт19 исследовали модулирующее влияние на продуктом, содержащим большое количество упражнений-индуцированного оксидативного стресса в скелетных мышц в эксперименте на крысах. По всестороннем обсуждении экспериментальных крыс, перенесших 30дневный исчерпывающую программу упражнений. Крысы тоже были, получавших перорально 100 мг/кг, 200 мг/кг или 300 мг/кг массы тела продуктом, содержащим большое количество раз в день в течение 1 месяца. Эта модель экспериментальной утомительной тренировки повышен окислительный стресс в тканях скелетной мышцы крысы, с пониженным содержание мышечного гликогена, снижение активности sod и gpx, и повышенный уровень мда и КРЕАТИНКИНАЗЫ (КК) активности в скелетных мышечных тканях животных тяжелых физических упражнений.19 16 результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество администрации дозозависимому уменьшило окислительный стресс, вызванный исчерпывающий упражнения с повышенной sod и gpx активность и снижается уровень мда в скелетных мышцах.19 Некоторые продукты обмена веществ, которые могут повреждать клеточные член липидного генерируются во время процесса, в котором галактозы уменьшается в galactitol, таких как увеличение перекисного окисления липидов и липофусцина, наконец, ведущая старения организма.20 Непрерывного впрыска D-галактозы в животных неизбежно вызовет расстройство метаболизма глюкозы, тем самым вызывая патологию обмена сердца, печени, почек, мозга и других важных органов. D-галактозы-индуцированной мышь-модель старения была использована для тестирования анти-старение способности продуктом, содержащим большое количество. Результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество увеличено СОД, кат, и gpx уровень в крови и снижается уровень мда. Они также улучшили активность СОД кожи и снижение содержания мда кожи.21 аналогичный эффект наблюдался с продуктом, содержащим большое количество в другом исследовании.22 Их механизм может быть связано с ослаблением метаболизма глюкозы беспорядка и сопротивления поколение липидные перекиси и другие вещества, которые повреждают клеточную мембрану липидов. Другое исследование, исследовали ингибирующие эффекты продуктом, содержащим большое количество отличных enzymatical гликирования в D-галактозы-индуцированной мышь-старение модели.23 на пролиферацию лимфоцитов и интерлейкина (ил)-2 деятельности, обучения и памяти, способностей и активности СОД эритроцитов были увеличены продуктом, содержащим большое количество.23 Эндотелиальных клеток пупочной вены человека Лю с соавт24 проанализированы последствия продуктом, содержащим большое количество на ангиотензин II-индуцированной старение эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVECs) и роль р53 и р16 в такие эффекты. HUVECs лечились с 1×106 мм ангиотензина II вызывать старение клеток, который был идентифицирован с помощью СА-β-Гал окрашивания. Проточная цитометрия использовалась для анализа клеточного цикла изменяется, и жизнеспособность клеток оценивали. Продуктом, содержащим большое количество лечение ангиотензина IIоблученных клеток привело к уменьшению β-Гал-позитивных клеток со снижением в г0/Г1 фазы клеток и рост клеток в s фазе.24 это также повышает жизнеспособность клеток и значительно снизили уровни экспрессии р53 и р16 (оба-супрессоров опухолевого роста и старения регуляторы) в HUVECs. Эти результаты демонстрируют, что могут задержать продуктом, содержащим большое количество ангиотензина II-индуцированного старения HUVECs возможно, downregulating экспрессии р53 и р16. Р16-опосредованной старения действует через ретинобластома тропа ингибирующее действие циклин-зависимых киназ ведущих к G1 клеточного цикла.25 Ретинобластома сохраняется в hypophosphorylated состояние, возникающее в ингибирование транскрипционного фактора Е2F1. Клинические исследования на здоровых добровольцах Amagase и Нэнс26 выполнено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, клиническое исследование, чтобы изучить общие эффекты использования стандартизированного Л. barbarum сок (Гочи) в течение 14 дней у здоровых китайскую тематику. Гочи был произведен из свежих спелых LBFs выращен в КНР. В качестве готового продукта, в сок содержащий 1,632 мг/день порции (120 мл, т. е. 13.6 мг/мл) продуктом, содержащим большое количество. Плацебо подобран цвет, аромат и вкус Гочи в разработке сукралоза (10 мг), искусственный флейвор плодоовощ (30 мг), лимонную кислоту (60 мг), и карамельного цвета (12 мг) в 30 мл очищенной воды. Последствия Гочи были обследованы с помощью анкеты субъективных оценок (0-5) общего чувства благополучия, неврологические/психологические черты характера, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и жалоб, а также каких-либо побочных эффектов. Масса тела, Индекс Массы тела, артериальное давление, частоту пульса, и острота зрения были также измерены до и после приема 120 мл Гочи/день или плацебо контрольного раствора.26 существенные различия между день 1 и день 15, были найдены в Гочи группа (N=16) с повышением оценок для энергии уровня, спортивные достижения, качество сна, легкость пробуждения, способность сосредоточиться на деятельности, остроту ума, спокойствие, и чувство здоровья, удовлетворенности и счастья. Гочи также значительно снижается усталость и стресс, и улучшение регулярности функции желудочно-кишечного тракта. В отличие от группы плацебо (п=18) показали только два существенных изменения (изжога и счастья).26 Никаких существенных изменений в опорно-двигательной или сердечно-сосудистой жалобы наблюдались в обеих группах. Всех параметрических данных (масса тела и т. д.) не различались между группами или между день 1 и день 15 для обеих групп. Эти результаты ясно показывают, что ежедневное 17 употребление Гочи в течение 14 дней повышает субъективные ощущения общего самочувствия и улучшает неврологические/психологические производительности и желудочно-кишечные функции. Amagase соавт27 далее было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое клиническое исследование, чтобы изучить антиоксидантные эффекты Гочи у здоровых взрослых китайцев, живущих в провинции Хунань, КНР. В исследовании, 50 китайский здоровых взрослых в возрасте 55-72 лет были набраны и обработаны с Годжи сок, содержащий 13.6 мг/мл продуктом, содержащим большое количество в дозе 120 мл/день или плацебо (N=25 в каждой группе).27 В естественных условиях антиоксидантные маркеры в том числе содержание в сыворотке крови СОД, gpx, и перекисное окисление липидов (указывается по уровню мда) определяли до и после Гочи или плацебо потребление за 30 дней. Результаты показали, что Гочи расход значительно увеличивается в сыворотке крови СОД уровень на 8,4% и gpx на 9,9%, тогда как мда был достоверно снизился на 8,7%.27 Нет отсева в течение этого 30-дневную пробную версию. После Гочи или плацебо потребление, никаких отклонений от нормы наблюдались в субъектов энергетики, мочи, стула, или других исследуемых физических параметров. Эти данные показывают, что хронические Гочи хорошо переносится человеком и может повысить антиоксидантную способность человека через регулируя антиоксидантных ферментов. Четыре рандомизированных, слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний были объединены, с тем чтобы выявить общие эффекты пероральных расход 120 мл/день Гочи.28 Вопросник, состоящий из градуированных симптомы 0-5 было уделено участникам. За каждый вопрос, на счет изменения в анкете между до и после вмешательства были обобщены по стандартизованному виду разницы и связанные с ними стандартные ошибки среднего для выполнения Мета-анализа. Данное изменение было также характеризуется в двоичный результат, улучшилось или нет, вывести отношение шансов (or) и связанные с ними стандартные ошибки среднего, полученных с помощью двоичного результата, используя каминные–Haenszel способ. Мета-анализ и гетерогенность оценивали с использованием программы Р rmeta пакет. В общей сложности, 161 участников (18-72 лет) были включены в Мета-анализ. По сравнению с группой плацебо (п=80), в Гочи-обработанной группе (N=81), показали значительные улучшения в слабость, стресс, умственная острота, легкость пробуждения, затрудненное дыхание, сосредоточиться на активности, качество сна, мечтаний, и в целом ощущения здоровья и благополучия под случайные эффекты модели.28 и фиксированными эффектами, модели показали дополнительные улучшения в усталости, депрессии, тираж, и спокойствие. Или указали на значительно более высокий шанс улучшить усталость, головокружение, и качество сна.28 три исследования имели статистически значимой неоднородности в оттяжке, плечо жесткости, энергии и спокойствия. Мета-анализ подтвердил различные оздоровляющие эффекты Гочи в людях. Рис. 3 18 Возможные механизмы антиоксидантной деятельностью продуктом, содержащим большое количество. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество повышение СОД, в формате gpx, кошка, и GR деятельность, тем самым подавляя окислительный стресс-индуцированных повреждений. Продуктом, содержащим большое количество улучшить окислительный стрессиндуцированного клеточного апоптоза. Продуктом, содержащим большое количество может задержать ангиотензина II-индуцированного старения HUVECs по downregulating экспрессии р53 и р16. В Я/Р сердца, продуктом, содержащим большое количество существенно снизить уровень ЛДГ миокарда, увеличение НС+/К+-Атфазы и CA2+-Атфазы деятельности. Продуктом, содержащим большое количество улучшить окислительный стресс-индуцированного клеточного апоптоза по downregulating и регулируя Вах и bcl-2. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; кошка, каталазы; в формате gpx, глутатионпероксидаза; гр, глутатион-редуктазы; я/Р, ишемия/реперфузия; HUVECs, эндотелиальных клеток пупочной вены человека; регулируемый белком nrf2, ядерных эритроидных Фактор 2-фактор; АФК, активные формы кислорода; мда, малонового диальдегида. 19 Резюме анти-старения и антиоксидантными effectsof продуктом, содержащим большое количество В резюме, продуктом, содержащим большое количество показали мощным анти-старения и антиоксидантными деятельности (рис. 3). Они увеличивают СОД, в формате gpx, кошка, и GR деятельность, тем самым подавляя окислительный стресс-индуцированных повреждений. Продуктом, содержащим большое количество улучшить окислительный стресс-индуцированного клеточного апоптоза. Они могут задержать ангиотензина II-индуцированного старения HUVECs по downregulating экспрессии р53 и р16. В ишемии/реперфузии (и/Р) травмы сердца, продуктом, содержащим большое количество значительно уменьшилось миокарда лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и уровня повышенной Н+/К+-Атфазы и CA2+-Атфазы деятельности. Продуктом, содержащим большое количество улучшить окислительный стресс-индуцированного клеточного апоптоза по downregulating и регулируя Вах и bcl-2. Противоопухолевый эффект По данным GLOBOCAN 2012,29 оценивается в 14,1 млн новых случаев рака и 8,2 млн., связанных с раком смертей произошли в 2012 году в мире, по сравнению с 12,7 млн. и 7,6 млн. рублей соответственно, в 2008 году. Наиболее часто диагностируемых видов рака во всем мире были те легкого (1,8 млн, 13.0% от общего числа), молочной железы (1,7 млн, 11.9%) и ободочной и прямой кишки (1,4 млн, 9.7%).29 Наиболее распространенных причин смерти от рака были рак легких (1,6 миллиона человек, что составляет 19,4% от общего числа), печени (0,8 млн, 9.1%) и желудка (0,7 млн, 8.8%). Прогнозы, основанные на GLOBOCAN 2012 оценкам, основной рост до 19,3 млн новых случаев заболевания раком в год к 2025 году из-за роста и старения населения мира.29 Раковые клетки содержат генетические мутации и нарушение регуляции клеточного цикла, апоптоза, аутофагии и других важных процессах. В настоящее время основные методы лечения рака включают хирургию, лучевую, гормональную терапию, химиотерапию и иммунотерапию. Эффект лучевой терапии, химиотерапии, иммунотерапии и гормонотерапии нередко снижается из-за развития лекарственной устойчивости и тяжелых побочных эффектов. В этой связи существует настоятельная необходимость выявления безопасных и сильнодействующих противоопухолевых соединений от природных ресурсов. Продуктом, содержащим большое количество были обнаружены апоптотических и анти-пролиферативных эффектов на раковые клетки в пробирке и в естественных условиях, и продуктом, содержащим большое количество может усилить эффект и снизить побочные эффекты от других способов лечения рака.30 Рак молочной железы Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака среди женщин во всем мире. В 2012 году 1,7 миллиона женщин были диагностированы с раком молочной железы и 522,000 женщин умерли от рака молочной железы.29 В 2010 году, 206,966 2,039 женщин и мужчин в США были диагностированы с раком молочной железы, и 40,996 женщины и 439 мужчин умерли от этого заболевания.31 тока химиотерапии распространенного рака молочной железы часто не удается из-за опухолевой резистентности и побочных эффектов. Натуральные лекарственные средства должны стать важным дополнительным подходом для лечения рака молочной железы. Литий соавт32 сначала сообщил, что продуктом, содержащим большое количество ингибировал рост рака Мичиган Фонд-7 (МСF-7) клетки путем изменения метаболизма эстрадиола. Продуктом, содержащим большое количество демонстрировали дозозависимое ингибирование роста клетками mcf-7 на 9,5%-42.8% на 3 дня и на 33,9%-83.9% в день 7. В 3-дневный ингибирующее ответ на 1% продуктом, содержащим большое количество (максимальной концентрации цитостатика) выставлены 84.8% повышение эстрона (Э1), 3.6-кратное увеличение 2-ой-Е1, 33.3% снижение 16α-ой-Е1и 9.2-кратное увеличение эстриола (Е3) формирование.32 в частности, появляются продуктом, содержащим большое количество ингибировать пролиферацию эстрогенрецептор-положительными клетками mcf-7 через модуляцию метаболизма эстрогенов и переключение метаболических путей. Шен-Дю и33 исследованы механизмы анти-пролиферативных эффектов продуктом, содержащим большое количество в клетками mcf-7. Эти клетки были обработаны 10-300 мг/л продуктом, содержащим большое количество за 24 часа. LBP в лечении арестован МСF-7 клеточного цикла в s фазе.33 продуктом, содержащим большое количество дозозависимому активации внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1/2 (активация erk1/2), который был связан с экспрессией р53. Эти результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество подавляют рост клетками mcf-7 с помощью активации erk1/2. Telang соавт34 сравнивалась эффективность водных экстрактов из Л. barbarum кора (lbb) и фунт в клетками mcf-7. МБК проявили большую потенцию, чем фунт (95% сокращение в половину 20 максимальной ингибирующей концентрации). МБК произведено на 6,8-кратное увеличение, 40% ное снижение, и на 3,7-кратное увеличение 2-ой-Е1, 16α-ой-Е1и Е3 формирование. Соответствующие значения для фунт были 3.9, 33, и 10.5. МБК производится в 16.3 раза и двукратное увеличение 2-ой-Е1:16α-ой-Е1 и Е3:16α-ой-Е1 коэффициенты, в то время как фунт произвел шесть - и 2,9-кратное увеличение, соответственно. Эффективность МБК из-за увеличения 2-ой-Е1 формирование, а фунт-это из-за ускоренного преобразования 16α-ой-Е1 К Е3. Конкретного роста ингибиторного профилей МБК и фунт может быть обусловлено их выраженным химическим составом и их взаимодополняющего действия на метаболизм эстрогена. Цервикальная карцинома Цервикальный рак является третьим наиболее распространенным видом рака среди женщин, что составляет 9% всех раковых заболеваний у женщин и 9% всех смертей от рака у женщин.29 это седьмой наиболее распространенной формой рака в мире, с примерно 528,000 новых случаев в 2012 году. Рак шейки матки является четвертой наиболее распространенной формой рака у женщин во всем мире, после рака молочной железы, колоректального и рака легких. Там были примерно 266,000 смертей от рака шейки матки во всем мире в 2012 году, что составляет 7,5% всех женских смертей от рака.29 В 2010 году, 11,818 женщин в США были диагностированы с раком шейки матки и 3,939 женщин умерли от этого заболевания. Рак шейки матки является шестой наиболее распространенной формой рака в Европе для женщин, с вокруг 58,400 новых случаев, диагностированных в 2012 году. В 2011 году, там были 3,064 новых случаев рака шейки матки и 972 смертей от рака шейки матки в Великобритании. Рак шейки матки-это преимущественно болезнь стран с низким уровнем дохода, с общей услуги почти в два раза выше в менее развитых регионах, чем в более развитых регионах. Рак шейки матки заболеваемость наиболее высока в Восточной Африке, а самый низкий-в Западной Азии. Существует повышенный интерес к поиску новых методов лечения рака шейки матки из природных соединений. Ху соавт35 используется в сочетании с продуктом, содержащим большое количество чеснока для лечения мышей, несущих человеческий рак шейки 14 лет и моложе. Исследование асцитической жидкости выявлены повреждения раковых клеток, плюс продуктом, содержащим большое количество чеснока, бланширования флуоресцентного окрашивания ДНК и РНК, и раковые клетки осаждают большим количеством макрофагов и лейкоцитов.35 цитометрический анализ показал накопление клеток в г1 фазы. Число s-фазе клеток снизилось с 56% до 49%, а число г0/Г1 фаза клетки увеличилась с 16% до 33%. Продуктом, содержащим большое количество чеснока плюс также в результате набухания митохондрий в цитоплазму, повреждение митохондриальной гребни с формированием полостей, и расширение и дегрануляция из эндоплазматического ретикулума.35 Чжу и Чжан36 исследовали механизмы анти-пролиферативных эффектов продуктом, содержащим большое количество в человеческих клетках hela рака шейки матки. Продуктом, содержащим большое количество были извлечены из сухофруктов Л. barbarum заготавливают в Нинся, КНР. Инкубация клеток hela с 6.25 мг/мл продуктом, содержащим большое количество в течение 4 дней привело к 35% ингибирование роста клеток. Значительное накопление клеток в sфазе (46.9%-59.4%) и суб-г1 фазы (3.1%-5.0%, что указывает на клеточный апоптоз) наблюдается при лечении препаратом 6.25–100 мг/л продуктом, содержащим большое количество в течение 4 дней, наряду с существенно уменьшилась доля клеток в г0/Г1 фазы (с 56,8% до 31,4%).36 потеря митохондриального трансмембранного потенциала (Δψм) наблюдали проточный цитометр; и процент Δψм коллапс был 6.78% после лечения с 6.25 мг/л продуктом, содержащим большое количество. Продуктом, содержащим большое количество также дозозависимому усилению внутриклеточного Са2+ концентрация как обнаружены с помощью лазерного сканирующего конфокального микроскопа в апоптотических клетках. Около 6.25–100 мг/л продуктом, содержащим большое количество возросло содержания No в среднесрочной из 33.67 мкм на базальном уровне 79.17–101.03 мкм в клетках hela.36 В No-синтазы и индуцибельной No-синтазы деятельности в культуральной среде были также значительно увеличены в клетках hela обрабатывали 100 мг/л продуктом, содержащим большое количество. Эти находки указывают на то, что продуктом, содержащим большое количество подавляют рост клеток hela посредством индукции митохондрий-опосредованного апоптоза. Колоректальный рак Колоректальный рак является третьим наиболее распространенным видом рака в мире, с почти 1,4 миллиона новых случаев, диагностированных в 2012 году.29 Колоректальный рак-вторая ведущая причина связанных с раком смертей в США и третьим наиболее распространенным видом рака среди мужчин и женщин.37 В 2010 году, 131,607 люди в США был диагностирован 21 колоректальный рак, в том числе 67,700 63,907 мужчин и женщин; 52,045 человек умерли от этого заболевания, в том числе 27,073 24,972 мужчин и женщин.37 В 2011 году, 41,581 людей в Великобритании были диагностированы с раком прямой кишки и 15,659 человек умерли от этой болезни. В результате относительно плохого прогноза и ответа на стандартную химио - и лучевой терапии, существует большая потребность в открытии новых эффективных агентов для колоректального рака. Когда у человека рака толстой кишки клеточной линии SW480 и caco-2 клетки обрабатывали 1001,000 мг/л для 1-8 продуктом, содержащим большое количество дней, продуктом, содержащим большое количество ингибировал пролиферацию обеих клеточных линий в зависимости от дозы образом.38 В концентрациях от 400 мг/л до 1000 мг/л, продуктом, содержащим большое количество значительно ингибирует рост клеток SW480; а в концентрациях от 200 мг/л до 1000 мг/л, они значительно ингибируют рост Сасо-2 клеток.38 кристаллический фиолетовый анализа показали, что число приверженцев раковых клеток была снижена путем обработки 100-1,000 мг/л продуктом, содержащим большое количество за 8 дней. Клетки были арестованы в г 0/Г1 фазы со снижением в s фазе, когда обращаются с продуктом, содержащим большое количество.38 около 100-1,000 мг/л продуктом, содержащим большое количество подавлена экспрессия циклин D и циклин Е, циклин-зависимой киназы 2 (CDK2) в клетках рака толстой кишки. Циклин Е/CDK2 регулирует множественные клеточные процессы путем phosphorylating вниз по течению многочисленные белки. Есть нерегулируемый экспрессии циклин D и циклин e и CDK2 при колоректальном раке. Эти данные демонстрируют антипролиферативным эффектом в отношении продуктом, содержащим большое количество клеток колоректального рака с помощью модуляции важнейших регуляторов клеточного цикла. Рак желудка Рак желудка является пятым наиболее распространенным раковым заболеванием и третьей по значимости причиной смерти от рака в мире с приблизительно 952000 новых случаев и смертей 723,000, составляющих 7% всех случаев рака и 9% смертей.29,39 почти две трети случаев рака желудка приходится на развивающиеся страны и 42% в Народная Республика Китай учета 3.99% всех смертей.40 есть о 22,220 новых случаев рака желудка и 10,990 смертей каждый год в США. В Великобритании, 7,089 людей были диагностированы с раком желудка и 4,830 смертей от этой болезни было зарегистрировано в 2011 году.40 Общая 5-летняя относительная выживаемость при раке желудка составляет всего <10%.39–42 таким образом, существует настоятельная необходимость в идентификации новых терапевтических стратегий для поздней стадии рака желудка. Когда у человека рак желудка компанией mgc-803 и sgc-7901 клеток лечились в различных концентрациях продуктом, содержащим большое количество за 1-5 дней, LBP в лечении ингибировал рост по mgc-803 и sgc-7901 клеток, имеющих клеточного цикла в G0/Г1 и s фазах, соответственно.43 изменения в клеточный цикл-связанные белки, такие как циклинами и CDKs, согласуются с изменениями в клеточном цикле распределения. Полученные результаты позволили предположить, что индукция клеточного цикла способствует противоопухолевой активностью при раке желудка продуктом, содержащим большое количество клеток. Лейкоз Лейкемия-это рак белых кровяных клеток и костного мозга. Во всем мире примерно 352,000 людей по оценкам, у которых был диагностирован лейкоз в 2012 году.29 в 2014 году, по оценкам, будет 52,380 новых случаев лейкоза и по оценкам 24,090 людей умрут от этой болезни в США.40 В 2011 году, 8,616 людей в Великобритании были диагностированы с лейкемией (всех субтипов в совокупности), и там были 4,603 смертей от лейкемии. В Европе, вокруг 82,300 новых случаев лейкемии, по оценкам, были диагностированы в 2012 году. Существует четыре основных подтипа лейкоза: острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз. Об 20-1,000 мг/л ингибировал рост продуктом, содержащим большое количество человеческих промиелоцитарный лейкоз HL-60 клеток доза-зависимым образом.44 Продуктом, содержащим большое количество также индуцированный апоптоз в HL-60 клетках определяется ДНК лестнице и терминал deoxynucleotidyl трансферазы dUTP ник конце маркировки проб. Рак печени Рак печени является шестым наиболее распространенным видом рака в мире, с 782,000 новых случаев, диагностированных в 2012 году.29 во всем мире, она является третьей ведущей причиной смертей от рака. Оценочное число новых случаев заболевания раком печени в 2014 году в США 33,190, по оценкам, погибло 23,000 из-за рака печени.40 В Великобритании, 4,348 людей были 22 диагностированы с раком печени в 2011 году и 4,106 человек умер от рака печени в 2011 году. Гепатоцеллюлярная карцинома является наиболее распространенным типом первичного рака печени, и факторы, повышающие риск развития гепатоцеллюлярной карциномы включают в себя долгосрочное, сильное употребление алкоголя и хронической инфекцией гепатита В или с вирусами. Чжан и соавт45 сообщили, что 100 мг/л продуктом, содержащим большое количество ингибирует пролиферацию человеческих клеток гепатомы QGY7703, индуцированного клеточного цикла, и значительно увеличивается внутриклеточный Са2+ уровне. Когда крыса ч-4-II-Е и человеческого рака печени HA22T/VGH линии клеток инкубировали с различными концентрациями нефтиЛ. barbarum экстракт (в основном продуктом, содержащим большое количество, выписки на ≥5 г/л ингибировал клеточную пролиферацию, продвигаемого г 2/М стадия ареста, и стимулирует р53-опосредованного апоптоза в ч-4-II-Е И HA22T/VGH клеток.46 эффект может быть обусловлен ингибированием ядерного фактора (НФ)-кв, который изменяет экспрессию регуляторных белков клеточного цикла, таких как циклин B и p21WAF1/Cip1. Чжан и соавт47 установлено, что продуктом, содержащим большое количество разных фракций, в дозе 50-400 мг/л в течение 2 дней, 4 дней, и 6 дней показали различные эффекты на пролиферацию, клеточный цикл распространения, и апоптоз в человеческих рака печени ГККП7721 клеток. ЗПБ-А4 был самый высокий ингибирование активности 36.5%±2.6% при дозе 400 мг/л в течение 2 дней. Продуктом, содержащим большое количество были извлечены из плодов китайского wolfberry полученные от провинции Синьцзян, КНР, и LBP в фракции выделяли путем ультрафильтрационные мембраны с молекулярным весом отсечения (MWCO) до 80 кда, 30 кда, 10 кда, кда и 4 последовательно. Фракции полисахаридов LBP в-А8, ПЖБ-п8, ПЖБ-А3, ПЖБ-А1, и ПЖБА4 были получены методом сублимационной сушки в retentates ультрафильтрации с MWCO из 80 кда, 30 кда и 10 кда и ультрафильтрации проникает с MWCO из 4 кда. Результаты показали, что ЗПБ-А8, ПЖБ-А3, ПЖБ-А1, и ПЖБ-А4, ингибируют рост ГККП-7721 клеток в концентрации - и времязависимой манере.47 В отличие от ПЖБ-п8 содействует распространению ГККП-7721 клеток 183.5%±4.7% контрольной группы при концентрации 200 мг/л в течение 4 дней. Лечение ГККП7721 клеток с 400 мг/л ПЖБ-А4 на 4 дня задержали клеток в G0/Г1 фазы и увеличению внутриклеточного Са2+ концентрация.47 клетки, обработанные ПЖБ-А4 в г0/Г1 фазы увеличилось с 49.21% до 69.65%, в то время как клетки в s фазе и Г2/М фазе снизился от 40.53% и 10.26% до 24.79% и 5.56% соответственно. Однако инкубация клеток с 200 мг/л ПЖБ-п8 4 дня незначительно выросли сотового соотношение г0/Г1 (52.84%) и s (42.13) фазы. Внутриклеточной концентрации Са ГККП-7721 клеток получавших 400 мг/л ПЖБ-А4 за 4 дня было 1.59 раза выше, чем у контрольных клеток, а ПЖБ-п8-обработанных клеток было только 1.07 раза выше, чем у контрольных клеток.47 ЗПБ-А4 входили 11.5% уроновые кислоты 0.34% белка, и 39.02% нейтральные сахара, а ПЖБ-п8 состоял из 13.4% уроновые кислоты, 4.77% белка, и 26.26% нейтральные сахара. ЗПБ-п8 состояла из семи видов, в том числе моносахариды фруктоза, рамноза, арабиноза, ксилоза, глюкоза, манноза, галактоза и ПЖБ-А4 состоит из шести типов моносахаридов, в том числе фукоза, арабиноза, ксилоза, глюкоза, манноза, галактоза (Рис. 1С). Средний молекулярный вес ПЖБ-А4 и ПЖБ-п8 были 10.20 кда и 6.50×103 кда, соответственно. Эти результаты демонстрируют явное влияние ЗПБ компонентов и структур о деятельности продуктом, содержащим большое количество. Саркома Саркома-это разновидность рака, который развивается из определенных тканей, таких как кости или мышцы.48 существуют два основных типа сарком: саркомы костей и саркомы мягких тканей. Саркомы мягких тканей могут развиваться из мягких тканей, таких как жир, мышцы, нервы, фиброзной ткани, кровеносных сосудов, кожи или глубоких тканей. Наиболее распространенные типы саркомы у взрослых встречаются злокачественная фиброзная гистиоцитома, липосаркомах и лейомиосаркомах. О 12,020 людей (6,550 5,470 самцов и самок) будет поставлен диагноз саркома мягких тканей в США и приблизительно 4,740 людей умирают от этого заболевания в 2014 году.40 Около 3300 человек были с диагнозом саркомы мягких тканей в 2010 году в Великобритании. Для сарком, которые распространились в отдаленные части тела, пяти-летняя выживаемость составляет 16%. Эффект полисахарид–белкового комплекса из Л. barbarum (LBP3p) на иммунную систему в S180-подшипник мышей была исследована Ган и соавт.49 Мышей инокулируют с S180 клеточной суспензии получали перорально 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг LBP3p в течение 10 дней. Последствия LBP3p на перевиваемые опухоли и макрофагального фагоцитоза, количественные гемолиз мышиных эритроцитов, пролиферацию лимфоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) деятельность, ИЛ-2, экспрессию генов, и перекисное окисление липидов определяли. LBP3p 23 значительно ингибировал рост перевиваемой саркомы S180 и повышенный фагоцитоз макрофагов, в виде антитела, секретируемые клетками селезенки, селезенка пролиферацию лимфоцитов, ЦТЛ деятельности, ИЛ-2 посланник (м) РНК и уровень экспрессии снижается перекисное окисление липидов в S180-подшипник мышей.49 дозе 10 мг/кг LBP3p был более эффективен, чем 5 мг/кг и 20 мг/кг LBP3p. Эти данные позволяют предположить, что LBP3p ингибирует рост саркомы в естественных условиях с помощью усиленной иммунной деятельности. Рак предстательной железы Рак предстательной железы является второй наиболее распространенной формой рака у мужчин во всем мире, после рака легких.50 насчитывалось более 903,500 новых случаев рака простаты, сообщили во всем мире и по оценкам 258,400 мужчин умерли от этого заболевания в 2008 году.29 В США, 196,038 мужчин были диагностированы с раком простаты, и 28,560 мужчин умерли от этого заболевания в 2010 году.51 В Великобритании, 40,975 мужчин были диагностированы с раком простаты в 2010 году, и 10,793 мужчин умерли от этого заболевания в 2011 году.52 Химиотерапия при раке предстательной железы обычно приносит лекарственной устойчивости и тяжелых побочных реакций у пациентов. Таким образом, новые противоопухолевые препараты, которые могут предотвратить прогрессирование рака предстательной железы и клеток рака простаты выполнить с улучшенной эффективности и снижение побочных эффектов необходимо срочно. Последствия продуктом, содержащим большое количество на рост человеческих раковых клеток простаты были исследованы в vitro и in vivo с помощью Луо и соавт.53 продуктом, содержащим большое количество подавляли рост как PC-3 и du-145 клеток в зависимости от дозы и зависимым от времени образом, путем разрушения их ДНК и индуцирования апоптоза этих клеток. По bcl2/bax и выражения значительно уменьшились после лечения и LBP в соотношении белок bcl-2/bax и выражение следующим LBP в лечение также существенно сократились с взаимосвязи доза– эффект,53 который предположил, что продуктом, содержащим большое количество регулируется экспрессия bcl-2 и bax, чтобы индуцировать апоптоз PC-3 и du-145 клеток. Животное исследование показало, что продуктом, содержащим большое количество существенно тормозится ПК-3 рост ксенотрансплантатов у голых мышей со значительным уменьшением объема новообразования и вес в LBP в обработанной группе, чем в контрольной группе.53 Клиническое изучение продуктом, содержащим большое количество онкологических больных в В клиническом исследовании 79 пациентов с распространенным раком лечили лимфокинактивированных киллерных (лак)/ИЛ-2 в комбинации с продуктом, содержащим большое количество.54 первоначальные результаты показали, что задача регрессии рака была достигнута у пациентов со злокачественной меланомы, почечно-клеточного рака, колоректальный рак, рак легких, рак носоглотки, и злокачественного гидроторакса. Доля ответивших пациентов, получавших лак/ИЛ-2 плюс продуктом, содержащим большое количество было выше, чем у пациентов, получавших лак/ИЛ-2 в покое.54 Среднее ремиссии у пациентов, получавших лак/ИЛ-2 плюс продуктом, содержащим большое количество также длился значительно дольше. Лак/ИЛ-2 плюс LBP в лечение привело к более заметному росту натуральных киллеров (НК) и lak активность клеток, чем лак/ИЛ-2 в покое.54 продуктом, содержащим большое количество может быть использована в качестве адъюванта в биотерапии рака. Резюме противоопухолевых деятельности продуктом, содержащим большое количество Продуктом, содержащим большое количество ингибировать пролиферацию различных типов раковых клеток и индуцируют арест клеточного цикла в G0/Г1,- Ы, или г2/М фазы (Рис. 4). Они подавляют рост опухолевых ксенотрансплантатов у голых мышей. У онкологических больных, лак/ИЛ-2 плюс LBP в лечении приводит к более заметному росту в НК и лак активность клеток, чем лак/ИЛ-2 в покое (Рис. 5). Продуктом, содержащим большое количество регулируют выражение bcl-2 и bax и индуцировать апоптоз опухолевых клеток за счет увеличения внутриклеточного Са 2+ концентрация и митохондриальный путь. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество подавляют рост клетками mcf-7 с помощью активации erk1/2 и модуляция метаболизма эстрогенов. Продуктом, содержащим большое количество downregulate экспрессии циклин D и циклин e и CDK2 в толстой кишки раковые клетки. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество стимуляции р53-опосредованного апоптоза в печени раковые клетки из-за ингибирование NF-кв. Рис. 4 24 Возможные механизмы противоопухолевого деятельности продуктом, содержащим большое количество. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество ингибировать пролиферацию различных типов раковых клеток и индуцируют арест клеточного цикла в G0/Г1,- Ы, или г2/М фазы. Продуктом, содержащим большое количество подавляют рост рака у мышей Nude. У онкологических больных, лак/ИЛ-2 плюс LBP в лечении приводит к более заметному росту в НК и лак активность клеток, чем лак/ИЛ-2 в покое. Продуктом, содержащим большое количество регулировать экспрессию bcl-2 и bax и индуцировать апоптоз опухолевых клеток через повышение внутриклеточного Са2+ концентрация и митохондриальный путь. Продуктом, содержащим большое количество подавляют рост клетками mcf-7 с помощью активации erk1/2 и модуляция метаболизма эстрогенов. Продуктом, содержащим большое количество downregulate экспрессии циклин D и циклин e и CDK2 в толстой кишки раковые клетки. Продуктом, содержащим большое количество стимуляции р53-опосредованного апоптоза в печени раковые клетки из-за ингибирование NF-кв. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ИЛ-2, интерлейкина-2; НК, натуральных киллеров; лак, lymphokine, то активированный убийца; МСF-7, Мичиганский фонд по борьбе с раком-7; CDK2, циклин-зависимой киназы 2; НФ-кв, ядерного фактора κb. Рис. 5 25 Продуктом, содержащим большое количество потенцировать иммуностимулирующих активность lak/ИЛ-2 терапии у онкологических больных. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество усиления НК и lak клеток мероприятий у онкологических пациентов, получавших лак/ИЛ-2, в результате чего рост опухоли, лизиса клеток и смерти. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; РЕАФЕРОН, интерферон; интерлейкин-2, интерлейкин-2; НК, натуральных киллеров; лак, lymphokine, то активированный убийца; ФНО, фактор некроза опухоли. Antifatigue эффекты Синдром хронической усталости (СХУ) - это сложное заболевание, характеризующееся стойким усталость, которая длится по крайней мере 6 месяцев для взрослых и 3 месяца для детей или подростков, с по крайней мере четырьмя дополнительными симптомами: нарушение памяти или концентрации, боль в горле, нежные шейных или подмышечных лимфоузлов, боли в мышцах, мульти-боли в суставах, головные боли нового, unrefreshing сна, или после нагрузок недомогание.55–58 Усталость не из-за нагрузок, не заметно полегчало на отдых, а не вызвана другими заболеваниями. Центры по контролю за заболеваниями отчет, что больше чем 1 миллион американцев есть КФС и примерно в 80% случаев являются недиагностированными. Приблизительно 250 000 человек в Великобритании страдают от болезни по данным Национальной службы здравоохранения. Фармакотерапия играет незначительную роль в КФС управления, но растительные препараты могут иметь некоторые положительные последствия для КВПБ. В antifatigue эффект продуктом, содержащим большое количество испытывался с пятью различными дозами (5 мг/кг/день, 10 мг/кг/день 20 мг/кг/день, 50 мг/кг/сут и 100 мг/кг/сутки) у мышей.59 результаты исследования показали, что продуктом, содержащим большое количество индуцированных удивительной приспособляемости к физической нагрузке, повышенную устойчивость и ускоренное устранение усталости. Продуктом, содержащим большое количество может увеличить хранение гликогена в мышцах и печени, увеличение активности ЛДГ до и после купания, уменьшение увеличение азота мочевины в крови после физических нагрузок и ускоряет 26 клиренс азота мочевины в крови после физической нагрузки. Дозировка 10 мг/кг/день lbps составил наиболее эффективным среди пяти протестированных доз.59 Противовирусные эффекты Wang и соавт60 подготовлено четыре сульфатированных Л. barbarum полисахариды (sLBPs), sLBPS(0.7), sLBPS(1.1), sLBPS(1.5), и sLBPS(1.9), и сравнили их воздействие на клеточном деят-ностью болезни Ньюкасла вирусы (NDVs) в куриных эмбриональных фибробластов. Четыре sLBPSs в пяти концентрациях, в пределах безопасной концентрации сферу, и NDVs были добавлены в систему культивирования эмбриональных фибробластов цыплят в трех режимах, до и после добавления полисахарида, и одновременное добавление полисахарида и вирусы после смешивания. Последствия sLBPSs на клеточном инфекционности NDVs были проанализированы с помощью МТТ-метод, принимающий немодифицированные продуктом, содержащим большое количество как контроль.60 результаты показали, что sLBPS(1.5), sLBPS(1.9), и sLBPS(1.1) в три образцадобавление режимов, sLBPS(0.7) при одновременном добавлении после перемешивания существенно тормозило инфекционности NDVs. Вирусная тормозящее скорость sLBPS(1.5) в предобавление и одновременное добавление и sLBPS(1.9) в пост-добавление, был самым высоким. Немодифицированные продуктом, содержащим большое количество не представляло значительный эффект в любой пробы-добавление режима.60 Эти результаты показали, что сульфатированные модификация значительно усиливается противовирусная активность продуктом, содержащим большое количество, что можно соотнести со степенью сульфатирования продуктом, содержащим большое количество. Механизмы противовирусной активности продуктом, содержащим большое количество неизвестны. Кардиопротективный эффекты Ишемическая болезнь сердца и я/Р травму Ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной смерти во всем мире, вызывая 7,249,000 смертей в 2008 году, 12.7% от общей смертности по всему миру.61 из 2006 по 2010 год, скорректированные по возрасту показатель распространенности ишемической болезни сердца в США в целом снизился с 6,7% до 6,0%.62 миокарда защитный эффект продуктом, содержащим большое количество изучалось у крыс и собак бигль.63–66 Рис. 6 Возможные механизмы кардиопротективного действия продуктом, содержащим большое количество. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество замечательных оказывают кардиопротективный эффект в ин витро и ин виво модели. Продуктом, содержащим большое 27 количество увеличить активность na+/К+-Атфазы и CA2+-Атфазы, повышение экспрессии в формате gpx, СОД, и сократить производство ЛДГ, в результате чего отмечается уменьшение окислительного стресса. Также, продуктом, содержащим большое количество увеличить соотношение анти-апоптотический фактор (Всl-2) и уменьшение про-апоптотический фактор (Бакс), защищая клетки миокарда от апоптотической гибели клеток. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; в формате gpx, глутатионпероксидазы; ЛДГ, лактатдегидрогеназы. Лу и Чжао63 исследовали защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на инфаркт я/Р повреждений взрослых самцов крыс Вистар. Сухие плоды Годжи были приобретены из трав рынке города Сиань, Шэньси, китайская Народная Республика, и продуктом, содержащим большое количество экстрагировали метанол, ацетон, этанол, и кипятка. Крысиные сердца были быстро иссекают из наркотизированных крыс и перфузируют ретроградно в Кребс–Henseleit раствор по 15 мл/мин при 37°С и прогреванием 95% О'2 плюс 5% ко2 для поддержания нормального рН, ро2и ЦУП2 уровнях. Хирургическое крысы получали 150 мг/кг или 300 мг/кг массы тела продуктом, содержащим большое количество и при условии инфаркта я/Р травму. Продуктом, содержащим большое количество значительно уменьшилось миокарда ЛДГ и повышение уровня НС+/К+-Атфазы и CA2+-Атфазы деятельности.63 кроме того, продуктом, содержащим большое количество дозозависимому снизилась миокарда Вах-позитивных клеток и скорость апоптоза клеток миокарда и повышенная белок bcl-2-позитивные клетки ставка.63 эти результаты позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество охраняемых сердца крысы от я/Р травматизма через усиление активности сердца Ан+/К+-И ингибирование атфазы кардиомиоцитов апопа качестве рингтона. В резюме, кардиопротективный эффект в отношении продуктом, содержащим большое количество я/Р травмы в основном обусловлено антиоксидантными, противовоспалительными и анти-апоптотических деятельности продуктом, содержащим большое количество (рис. 6). Доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности Доксорубицин (ДОКС) является мощным противоопухолевым средством, но его дозозависимое кардиотоксическое действие ограничивает его клиническое использование. ДОКСиндуцированной кардиотоксичности включает образование свободных радикалов и амплификации митохондриальной дисфункции. Из-за относительно низких уровнях кошка и легко деактивируется в формате gpx в кардиомиоцитах, сердце более восприимчивы к окислительному повреждению, чем другие ткани. Как антиоксидантное, кардиопротекторное действие продуктом, содержащим большое количество было продемонстрировано в острой ДОКС-индуцированной кардиотоксичности у крыс66 и бигл собак.65 Ингибирование окислительного стресса считается, что основной механизм кардиопротективного действия продуктом, содержащим большое количество. Синь и соавт66 предположили, что продуктом, содержащим большое количество может защитить против ДОКСА-индуцированной кардиотоксичности через антиоксидант-опосредованные механизмы. Синь и соавт65 провели механистические исследования в мужской Спрэг–Dawley крыс, чтобы исследовать защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на ДОКСиндуцированной кардиотоксичности. Крысам вводили перорально 200 мг/кг/день продуктом, содержащим большое количество за 10 непрерывных дней. Примерно 10 мг/кг ДОКС вводили крысам через внутривенные инъекции в день 7. В конце эксперимента крыс забивали с сердечками незамедлительно удалены для биохимического и гистологического анализа. Результаты показали, что предварительная обработка с 200 мг/кг продуктом, содержащим большое количество в течение 10 дней значительно снижается ДОКС-индуцированного окислительного повреждения в сердечной ткани и значительно ослабленная ДОКСиндуцированной кардиальной цитоплазматическая вакуолизация и myofibrillar рассогласование.65 LBP в сердце предварительной обработки снизился уровень мда и усиление сердечной деятельности sod и gpx в ДОКС-обработанных крыс. Продуктом, содержащим большое количество уменьшилось уровни сыворотки CK и частично восстанавливается ДОКС-индуцированная брадикардия и удлинение интервала QT определяется электрокардиография.65 Кроме того, цитотоксические исследования в пробирке показали, что 100 мкг/мл продуктом, содержащим большое количество защищенных против цитотоксичности ДОКС в сердечных миобластов H9c2. Инкубационный человеческой карциномы легких A549 клеток с 200 мкг/мл продуктом, содержащим большое количество не менять антипролиферативным активность ДОКС. Эти данные свидетельствуют о том, что продуктом, содержащим большое количество вызвать мощное 28 защитное действие на ДОКС-индуцированных повреждений кардиомиоцитов в основном через антиоксидантной и свободнорадикальной-очистки путей. Синь и соавт64 проводилось дальнейшее исследование в бигл собак обследовать, если продуктом, содержащим большое количество облегчены ДОКС-индуцированной кардиотоксичности. Внутривенное введение 15 мг/кг ДОКС значительно индуцированной острой кардиотоксичности в бигл собак характерны нарушения проводимости, в том числе снижение ЧСС, подъемом сегмента ST, интервалы QT пролонгации, инвертированного зубца Т, аритмии и ишемии миокарда, а также повышение уровня КРЕАТИНКИНАЗЫ и аспартатаминотрансферазы (АСТ).64 Устная предварительная обработка 20 мг/кг массы тела продуктом, содержащим большое количество ежедневно в течение 7 дней эффективно устраняются оба ДОКС-индуцированных нарушений проводимости и повышение сывороточной КФК и АСТ.64 все эти результаты подтверждают и расширяют более ранние наблюдения у крыс относительно защитный эффект против продуктом, содержащим большое количество ДОКС-индуцированной кардиотоксичности. Последствия продуктом, содержащим большое количество экспериментального колита Воспалительные заболевания кишечника (ibd) - это широкий термин, который описывает условия, при хронических или повторяющихся иммунного ответа и воспаления желудочнокишечного тракта.67–70 две наиболее распространенные IBDs являются язвенный колит и болезнь Крона. В отличие от болезни Крона, язвенный колит ограничена толстой кишки и воспаление ограничено слизистой слой.71 Пациентам, страдающим от этих заболеваний брюшной симптомы, включая диарею, боли в животе, кровянистый стул, и рвота. Данные, действительно существует предполагают, что во всем мире заболеваемости язвенным колитом значительно варьируется между 0.5 и 24.5/100 000 населения, а болезни Крона варьирует между 0,1 и 16/100 000 человек во всем мире, с показателем заболеваемости ВЗК достигает 396/100 000 человек.72 Основные классы препаратов, используемых сегодня для лечения ВЗК включают aminosalicylates, стероиды, иммунная модификаторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин и Метотрексат), антибиотики (метронидазол, ампициллин, ciprofloxin, другие), и биологическая терапия (inflixamab).70 все эти препараты могут иметь побочные эффекты. Чжао и соавт73 исследовали профилактическое и лечебное воздействие сырой полисахариды (QHPS), извлеченные из двух-формула в составе травы и продуктом, содержащим большое количество Астрагал (Huangqi) в соотношении 2:3 при колитах крыс. Уксусной кислотыиндуцированного язвенного колита крыса модель была использована в исследовании. Результаты показали, что QHPS процедуры существенно снизило язвенный колит-ассоциированная потеря веса и понос и ослабила толстой кишки повреждение слизистой оболочки, связанные с индуцированным колитом. Значительное увеличение в сыворотке крови уровней диамин оксидазы, D-лактата и эндотоксина был, вызванной уксусной кислотой и ингибируются QHPS лечения.73 Кроме того, QHPS значительно стимулировало крысиных эпителиальных клеток кишечника-6 пролиферации в доза-зависимой манере. Это исследование показало, что полисахариды, извлеченные из этого два-формула травы могут защитить против экспериментального язвенного колита, по-видимому, способствуя восстановлению кишечного барьера. Последствия кишечной продуктом, содержащим большое количество на Я/Р травму Кишечника я/R-это часто встречающееся состояние в брюшной и торакальной сосудистой хирургии, трансплантации тонкой кишки, геморрагический шок, хирургическое вмешательство с использованием искусственного кровообращения, с высокой заболеваемости и смертности.74 Кишечника я/Р связан с потерей барьерной функции кишечника, что способствует бактериальной транслокации в кровеносную систему, тем самым вызывая системное воспаление. Более того, реперфузия ischemically поврежденные ткани кишечника усугубляет повреждение тканей и считается эффектором местной, так и отдаленной воспаления и полиорганной недостаточности, которая остается ведущей причиной смерти у больных в критическом состоянии.74 В недавнем исследовании, Ян и соавт75 проанализированы последствия и потенциальные механизмы продуктом, содержащим большое количество кишечных на Я/Р травме у крыс. Общий я/R модель была использована, чтобы вызвать травмы кишечника путем зажима и разжима брыжеечной артерии у крыс. Изменения в мда, факторы некроза опухоли (ФНО)-α, активированных НФ-кв, межклеточной молекулы адгезии (КУПР)-1, Е-селектин, и соответствующие уровни антиоксидантных ферментов, накоплением полиморфно-ядерных нейтрофилов, кишечную проницаемость и кишечную гистологии контролировались. Продуктом, содержащим большое количество наблюдался выраженный ингибирующий эффект против свободных радикалов и перекисное окисление липидов в пробирке.75 Продуктом, содержащим большое количество 29 увеличили уровни антиоксидантных ферментов и снижение окислительного поражения кишечника на животных моделях кишечных я/р. кроме того, ингибируется продуктом, содержащим большое количество полиморфно-ядерных нейтрофилов накопления и icam-1 выражение, и смягчены изменения в ФНО-α уровень, НФ-кв активацию кишечной проницаемости, и гистологии.75 эти результаты указывают на то, что продуктом, содержащим большое количество защиты против я/Риндуцированной травмы кишечника, возможно, путем ингибирования я/Р-индуцированного окислительного стресса, продукции цитокинов и воспаления. Продуктом, содержащим большое количество эффектов на экспериментальной глаукоме и я/Р-индуцированного повреждения сетчатки Я сетчатки/Р травматизма связан с многих глазных болезней, включая глаукому, амавроз, бактерий, и диабетической ретинопатии. Окислительное повреждение является одним из осложнений после сетчатки я/Р травмах сопровождающихся сетчатки отек, нарушается гематоретинального барьера (руб.), гибели нервных клеток и глиальных клеток активации.76 Роль руб. является поддержание гомеостатического состояния сетчатки микроокружения и исключить вредное вещество, попадая в сетчатку. Наружный барьер формируется за счет ретинального пигментного эпителия, разделяющей наружную сетчатку от сосудистой оболочки глаза; и внутренний руб. формируется за счет плотных контактов эндотелия сосудов и клеток обшитую Мюллер клеточных процессов. Во многих глазных заболеваний, в том числе ишемической сетчатки вены/артерии и диабетической ретинопатии, разбивка внутренней руб. увеличивает проницаемость сосудов сетчатки, в результате чего отек сетчатки и гибели клеток. Глаукома является ведущей причиной потери зрения в мире, связан с потерей ганглиозных клеток сетчатки (RGCs) и их аксонов. Вторичное повреждение считается основной причиной потери РСК при глаукоме. Высокое внутриглазное давление-индуцированного сетчатки я/R является часто используемая модель для сетчатки ишемический исследований. Этот метод производит глобальной ишемии по непроходимости обеих ретинальной и хориоидальной циркуляции, способствуя патологические черты, которые почти идентичны тем, которые наблюдаются у больных после окклюзии центральной артерии сетчатки или окклюзия глазной артерии. Продуктом, содержащим большое количество показали защитный эффект против я/Риндуцированного повреждения сетчатки в исследованиях на животных, и они защищают RGCs, ретинальную сосудистую сеть, и руб. в животных моделях.77–85 Экспериментальной глаукомы: острая офтальмогипертензия Острая офтальмогипертензия (АОН) является устоявшейся модели на животных для производства дегенерации сетчатки, который был использован для исследования патогенеза РГК смерти и возможных терапевтических мероприятий для нейропротекции. Несколько исследований на животных показали защитный эффект против продуктом, содержащим большое количество АОН-индуцированного повреждения сетчатки.78,79 Ми и соавт79 оценивали защитный эффект продуктом, содержащим большое количество ретинальных я/Р травму самцов С57BL/6Н мышей. Мышей лечили в одностороннем глаз за 1 час путем введения 90 мм РТ. ст. внутриглазное давление, чтобы побудить АОН. Животным вводили с 1 мг/кг продуктом, содержащим большое количество ежедневно от 7 дней до Я/Р оскорбление, пока жертва в любой день 4 дня или 7 пост-оскорбление. На нейропротекторные эффекты продуктом, содержащим большое количество на RGCs и достоинством были оценены. В управление АОН сетчатки, потеря RGCs, истончение внутренних слоев сетчатки (толщина слоя), увеличением иммуноглобулина г (Игг) утечка, нарушена плотных контактов, и снижение плотности сосудов сетчатки наблюдались. Однако, в ЗПБ-лечить АОН сетчатки, там было меньше потерь RGCs с истончение внутренних слоев сетчатки (толщина слоя), IgG антитела утечки, больше продолжение структуру плотных контактов, связанных с высоким уровнем occludin протеина, и восстановление кровеносного сосуда, когда плотность по сравнению с ТС-обработанная АОН сетчатки.79 кроме того, продуктом, содержащим большое количество оказывать нейропротективное действие, downregulating конечных продуктов гликирования и их рецепторов, эндотелина-1, и амилоид-β (Aβ) в сетчатке, а также связанные с ними сигнальные пути, который был связан ингибирования повреждения сосудов и нейрональной дегенерации в АОН оскорбления. Эти данные позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество может предотвратить повреждение RGCs от АОН-индуцированной ишемической травмы и, что продуктом, содержащим большое количество может быть потенциальное лекарство для лечения сосудов, связанных с ретинопатией. Он соавт78 далее исследовали механизмы для ПЖБ-опосредованное защитное воздействие на АОН-индуцированного повреждения сетчатки в течение восьми-летний мужчина Спрэг–Dawley 30 крыс. Левый глаз крыс подвергалась повышенным внутриглазным давлением 130 мм РТ. ст. в течение 60 минут, используя физиологический солевой пласт индуцировать АОН. Успешное достижение ретинальной ишемии подтверждалось распада центральной артерии сетчатки и отбеливание радужной оболочки во время подъема внутриглазного давления. Около 1 мг/кг/день продуктом, содержащим большое количество вводили через зонд в течение 7 дней до процедуры АОН. Защитный эффект оценивали путем определения количественных продуктом, содержащим большое количество ганглиозных клеток и амакриновые клетки выживания и путем измерения апоптоза в клеточных слоях сетчатки. Кроме того, выражение гемоксигеназа-1 (хо-1), исследовали с помощью Вестерн-блоттинга и иммунофлюоресцентного анализов. Редокс-чувствительный транскрипционный ядерный фактор эритроидных 2 фактора (регулируемый белком nrf2) в цитозоле и ядре определяли с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания. Хо-1 является лимитирующим ферментом, который катализирует деградацию гема в биливердин, угарный газ, и железо, и один из фазы II детоксикации ферменты и антиоксиданты, которые тесно регулируется, регулируемый белком nrf2. Повышением уровня апоптоза и снижение числа жизнеспособных клеток наблюдаются в ганглиозных клеток слоя (ГКЛ) и внутренний ядерный слой (МНЗ) В Я/Р сетчатки, которые были отменены LBP в лечении.78 в ЗПБ-предварительно обработанных крыс, темпы потери РСК было задержано, более 50% из RGCs оставались жизнеспособными в сетчатке 7 дней после ишемического инсульта. Если сравнивать с автомобилем-лечила я/Р сетчатки, ПЖБлечила я/Р сетчатки имели увеличение количества холин ацетилтрансферазы-положительные и амакриновые клетки сетчатки. Уровне сетчатки радикальных форм кислорода (АФК) была уменьшена путем предварительной обработки LBP В В Я/Р мышей. Похожие конкретных регулируемый белком nrf2 активатор, сульфорафан, LBP в предварительной обработке значительно увеличилось количество RGCs с ядерной транслокации, регулируемый белком nrf2 В Я/Р сетчатки.78 Сетчатки хо-1 выражение определяется иммунофлуоресцентного окрашивания и иммуноблоттинга был также upregulated по продуктом, содержащим большое количество. Ингибирование хо-1 активность цинка протопорфирина в 20 мг/кг упразднен LBP в индуцированной защитные эффекты в сетчатке после того, как я/р.78 данные свидетельствуют, что продуктом, содержащим большое количество выпытать ретино - и нейро-защитный эффект через активацию регулируемый белком nrf2 и усиление активности хо-1 выражение. Экспериментальной глаукоме: хронический глазной гипертензии Продуктом, содержащим большое количество показали мощный нейропротекторный эффект за счет уменьшения потерь RGCs в хронической глазной гипертензии (ког) моделей.82–84 chan и соавт82 исследовали влияние перорального введения продуктом, содержащим большое количество охраняемых RGCs против ког в Спрэг–Dawley крыс. Ког у крыс индуцировали лазерная коагуляция и лимбальных эписклеральные вены. Продуктом, содержащим большое количество значительно уменьшилось выпадение RGCs, хотя повышенное внутриглазное давление существенно не изменялся. Около 70% РГК смерти в ког крыс был задержан в развитии краткосрочного кормления продуктом, содержащим большое количество и этот нейропротекторный эффект сохранялся на протяжении до 4 недель.82 У крыс, получавших 1 мг/кг продуктом, содержащим большое количество практически упразднены ког-индуцированной потери RGCs. Эти результаты указывают на терапевтический эффект Л. barbarum от нейродегенерации сетчатки крыс ког модели. Считается, что нейропротективный эффект продуктом, содержащим большое количество крыс в ког отчасти объясняется модулирующим активацию микроглии, как манипуляции с активацией микроглии является полезным для защиты нейронов. Этот эффект наблюдается исполнителя chiu и соавт83 кто пользовался многофотонной конфокальной микроскопии исследовать морфологические изменения микроглии в целом-установили сетчатки ког крыс. Сетчатка глаза под ког отображается слегка активированная микроглия. Администрация 1-100 мг/кг вызвала продуктом, содержащим большое количество умеренно активированной микроглии во внутренней сетчатки с разветвленной внешний вид, но толще и focally укрупненные процессы. При активации микроглии была снижена на интравитреальные инъекции макрофагов/микроглии тормозящий фактор, нейропротективный эффект 10 мг/кг / LBP в была снижена.83 имеются данные из протеомные исследования84 что prosurvival эффект продуктом, содержащим большое количество на RGCs крыс в ког может быть опосредовано увеличением усиление активности βB2 кристаллический, который является нейропротекторным агентом. Дегенерации сетчатки В космическом сетчатки, продуктом, содержащим большое количество было показано, что снижение апоптоза в фоторецепторы мышей rd1 с дегенерации фоторецепторов.85 мышей, 31 гомозиготных по rd1 мутации имеют раннее начало тяжелой дегенерации сетчатки из-за мышиной вирусные вставки и второй нонсенс-мутацию в экзоне 7 в Pde6b Гена на всех штаммов мышей с rd1 мутация. LBP в формате gpx лечения повышенной активности и уровня GSH и снижение концентрации цистеина в rd1 сетчатки.85 эти данные позволяют предположить, что воздействие на prosurvival продуктом, содержащим большое количество фоторецепторов в rd1 мышь сетчатки, в основном, через снижение окислительного стресса. Средней мозговой артерии (лсма-индуцированной ишемии сетчатки травмы Литий соавт77 было изучено влияние внутрижелудочного LBP в предварительной обработке путем затравки на ретинальной травмы, вызванные окклюзией средней мозговой артерии (MCAO) в С57BL/6Н самцов мышей. До индукции MCAO, мыши получали перорально 1 мг/кг продуктом, содержащим большое количество раз в день в течение 1 недели. Ретинальной ишемии поддерживалась в течение 2 часов, после чего нити вытаскивают, чтобы позволить реперфузии в течение 22 часов. Жизнеспособных клеток в ТЛГ Центральной и периферической сетчатки были подсчитаны и отек сетчатки оценивали путем измерения толщины внутренних слоев сетчатки от внутренней пограничной мембраны до МНЗ. Уровни экспрессии глиальных фибриллярные кислый белок (ГФКБ), аквапорин-4 (AQP4), поли(АДФ-рибоза) (паритет), и nitrotyrosine (НТ) в сетчатке мыши определяли методом иммуногистохимии. Целостности руб. оценивалась путем измерения IgG к экстравазации. Исследование показало, что количество жизнеспособных клеток в ТЛГ в Центральной и периферической сетчатки была достоверно выше в ЗПБ-лечила я/Р мышей по сравнению с тем, что в транспортное средство-лечить я/Р мышей.77 наблюдалось уменьшение толщины внутренних слоев сетчатки центральной зоны сетчатки в ЗПБ-лечила я/Р мышей по сравнению с кораблем-лечила я/Р мышей. Меньшее количество апоптотических клеток были обнаружены в gcl и МНЗ в ЗПБ-лечила я/Р сетчатки по сравнению с транспортного средства-лечить я/Р сетчатки. Протеинкиназы с-альфа выражение (маркер для штанги биполярных клеток) в ЗПБлечила я/Р сетчатки была больше по сравнению с тем, что в транспортное средство-лечить я/Р сетчатки.77 Выражение calretinin с помощью амакриновых клеток был выше в ЗПБ-лечила я/Р сетчатки по сравнению с таковым транспортного средства-лечить я/Р сетчатки. Там были более нейрональной No-синтазы-выражая амакриновые клетки, находящиеся в ЗПБ-лечила я/Р сетчатки по сравнению с кораблем-лечила я/Р сетчатки. Срыв руб. приводит к набуханию астроцитов и клеток Мюллера процессов, связанных с активацией ГФКБ и AQP4 под ишемических состояний. Иммунореактивность общего рамочного соглашения о мире в астроцитов в ТЛГ была снижена в ЗПБ-лечила я/Р сетчатки по сравнению с таковым транспортного средства-лечить я/Р сетчатки. Иммунореактивность из AQP4, выраженные в астроцитах внутренней пограничной мембраны и МНЗ был значительно ниже в ЗПБ-лечила я/Р сетчатки по сравнению с кораблем-лечила я/Р сетчатки. LBP в лечении также снижается количество ретинальных сосудов с IgG утечки, ядерной транслокации номинальной выражение, и NT выражение.77 расщеплению нитей ДНК активация ядерного фермента поли(АДФ-рибоза) - полимеразы (ПАРП) выпускать пар. Образование свободных радикалов способствует продукции No, который реагирует с супероксид-к от пероксинитрита, сильного окислителя, что приводит к нитрование остатков тирозина в клетках в виде НТ. Эти результаты показывают, что предварительная обработка мышей с продуктом, содержащим большое количество эффективно защищает сетчатку от РГК апоптоз, отек сетчатки, активацией глиальных клеток, нарушению руб., и окислительный стресс. Полная или частичная зрительного нерва сделки Частичная перерезка зрительного нерва (пон) - модель дает хорошее разделение вторичных дегенерации от прямой ущерб в RGCs. Литий соавт80 исследовали защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на RGCs в Спрэг–Dawley крыс подлежит полной или частичной перерезки зрительного нерва (НЕПР. или пон). Крысам вводили с 1 мг/кг/день продуктом, содержащим большое количество за 7 дней до операции, пока не принесен в жертву в разные моменты времени. Уровней экспрессии ряда белков, связанных с воспалением, окислительным стрессом, и Jun N-концевой киназы (JNK)/Си-Чжун пути определяли с помощью Вестерн-блоттинга анализа. Продуктом, содержащим большое количество не задержка первичной дегенерации RGCs после либо продолжение или понт, но отсроченная вторичная дегенерация RGCs после пон.80 Полученные результаты показывают, что снижение продуктом, содержащим большое количество вторичная дегенерация RGCs путем ингибирования окислительного стресса и JNK/Си-Чжун путь и временно увеличивая экспрессию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Чу и соавт. также исследовали сетчатки защитные эффекты продуктом, содержащим большое количество крыс пон модели, когда мультифокальные electroretinograms (mfERGs) были записаны в Спрэг–Dawley крыс.81 В МФ-эрг позволяет запись нескольких местных сетчатки ответы в течение 32 короткого периода времени, и ее широко применяют при глаукоме исследование на животных и исследования на людях. Крыс вводили 1 мг/кг / LBP в через назогастральный зонд каждый день, пока euthanization. Пон-операция была проведена на 7 день после начала ЗПБ дозирования. Как с предстоятелем ответа МФ-эрг, сигнал у крыс содержит желоб (Н1) на уровне около 25 миллисекунд, затем основной позитивный компонент (Р1) на уровне около 55 миллисекунд, и фотопического негативного ответа (PhNR), которые могут наблюдаться на уровне около 75 миллисекунд.81 Топографические МФ-эрг в ответ продемонстрировал сильнее ретинальной функции вдоль зрительной полоса с пиком в носовой поле в обоих условиях с и без пон. После введения 1 мг/кг / LBP в неделю до пон хирургии, крысы проявляли повышенный ответов Н1, Р1 ответы, и PhNRs, особенно в нижних сетчатки по сравнению с контрольной группой. На Н1 амплитуды были достоверно увеличилась на 4 неделе после пон за исключением улучшенный регионов.81 Амплитуда Р1 в намного превосходящей региона показали значительное уменьшение 1 неделю после того, как понт, но потом возвращаются в нормальный диапазон. Р1 амплитуд остаются в норме, в других регионах после того, как понт, но были значительно увеличены в нижних сетчатки 4 недели после пон. В PhNR амплитуда значительно снижена в улучшенных сетчатки 1 неделю после пон и потом постепенно вернулся к нормальному уровню. В PhNR амплитуды в нижних сетчатки оказалась увеличена после пон при длительном кормлении с продуктом, содержащим большое количество, но этот эффект не был статистически значимым. Эти результаты показывают, что продуктом, содержащим большое количество уменьшения износа ретинальной функции после пон посредством неизвестных механизмов. Гепатопротекторные эффекты Алкогольная болезнь печени или алкогольный стеатоз печени Употребление алкоголя стало третьим по значимости фактором риска, способствующим глобальному бремени болезней после высокого кровяного давления и курение табака. По данным ВОЗ за 2008 год, алкоголь приводит к 1,8 миллиона ежегодных случаев смерти в мире и составляет 4.0% от общего бремени болезней.86 Алкогольная болезнь печени или алкогольный стеатоз печени (AFLD) - это хроническое заболевание с многоэтапный жировые накопления в печени из-за хронического алкоголя чрезмерное потребление, которое обычно прогрессирует через стадии жировой дистрофии печени или простой стеатоз, алкогольный гепатит и хронический гепатит С фиброз печени или цирроз.87,88 хроническое потребление алкоголя приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ил-6 и ил-8, окислительный стресс, перекисное окисление липидов, и токсичность ацетальдегида.87,88 Эти факторы вызывают воспаление, апоптоз, и, в конечном счете, фиброз и цирроз печени. В качестве одного из наиболее распространенных заболеваний печени, вызванных алкоголем чрезмерное потребление, AFLD страдают более 2 миллионов людей в США. В КНР, по оценкам, 2,8% от населения AFLD или подозреваемых AFLD. Нет лекарства от алкогольной болезни печени,89 и природных соединений с мощным антиоксидантными эффектами были использованы для лечения алкогольной болезни печени. Ченг Конг и90 исследовали защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на алкогольном поражении печени у крыс. Крыс кормили с 7 г этанола/кг массы тела желудочный настой три раза в день, в течение 30 дней подряд, чтобы сделать модель повреждения печени. Этанол лечения значительно повышение сывороточной аланинаминотрансферазы) и АСАТ, триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности холестерина (ХС-ЛПНП), а уровень мда снизился, но в сыворотке крови уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и печеночной СОД, кат, gpx, и ГШ.90 Приема 300 мг/кг продуктом, содержащим большое количество в течение 30 дней значительно отменил эти этанолиндуцированные эффекты, снижается повреждение печени, предотвратить прогрессирование алкогольного стеатоза печени, и улучшали антиоксидантные функции, если сравнивать с этанолом группы. Результаты указывают на то, что продуктом, содержащим большое количество защиты печени от этанол-индуцированного повреждения через антиокисление. Сяо и соавт91 исследовали ли thioredoxin-взаимодействующего белка (TXNIP) и NOD-подобный рецептор 3 (NLRP3) inflammasome опосредованное ослабление этанол-индуцированного поражения печени по с помощью крысы продуктом, содержащим большое количество нормальных гепатоцитов линия валютной пары BRL-3А клеток. Клетки были предварительно обработаны с продуктом, содержащим большое количество этанола до инкубации. Печеночная убытки, включая апоптоз, воспаление, и окислительный стресс контролировались. TXNIP сбили с использованием специфических малых интерферирующих РНК. Исследование показало, что 50 мкг/мл LBP в предварительной обработке значительно облегчены 24 ч. этанол-индуцированная 33 гиперэкспрессия TXNIP, усилению клеточного апоптоза, секрецию воспалительных цитокинов, активации NLRP3 inflammasome, продукции АФК, и снижение антиоксидантного фермента выражение.91 молчание TXNIP подавил активируется NLRP3 inflammasome, повышенным окислительным стрессом, и ухудшилось апоптоза в клетках. Дальнейшее добавление продуктом, содержащим большое количество не влияет на эффекты TXNIP торможение на бразильских реалов-3А клеток.91 эти результаты показывают, что ингибирование печеночной TXNIP по продуктом, содержащим большое количество способствует снижению клеточного апоптоза, окислительного стресса, и NLRP3 inflammasome-опосредованного воспаления. Неалкогольная жировая болезнь печени Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является хроническим метаболическим заболеванием печени, которое гистологически напоминает алкоголь-индуцированного поражения печени, но не вызванных алкоголем.92,93 это спектр заболеваний, начиная от простого стеатоза до безалкогольного стеатогепатита, до продвинутого фиброза и цирроза печени. НАЖБП ассоциируется с другими заболеваниями, такими как метаболический синдром, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, и сахарный диабет.92,93 Механизмы, вовлеченные в патогенез связаны с диетой и образом жизни, приток свободных жирных кислот в печень из жировой ткани вследствие инсулинорезистентности, печеночный окислительный стресс, цитокины производства, снижается очень низкой плотности липопротеин секреции, и кишечный микробиом.94 в западных странах НАЖБП влияет 20%-40% взрослого населения. Потеря веса посредством улучшения диеты и повышенная физическая активность была краеугольным камнем терапии НАЖБП, но никакие лекарства одобрены для использования в НАЖБП.93,95 В исследовании, проведенном Сяо и соавт96,97 самок крыс кормили с высоким содержанием жиров (HD) для того чтобы навести неалкогольным стеатогепатитом, с или без устного 1 мг/кг / LBP в кормление, ежедневно в течение 8 недель. ЗПБ-обработанных крыс показало улучшение гистологии и свободные жирные кислоты в крови, восстанавливает баланс липидного метаболизма, снижение profibrogenic факторов через трансформирующий фактор роста (ТФР)β/малого матерей против decapentaplegic тропа, улучшение окислительного стресса посредством цитохрома Р450 2Е1-зависимому пути, снижение в печени провоспалительных медиаторов и продукцию хемокинов, и улучшение печеночной апоптоз по р53-зависимой внутренней и внешней дорожками.96 Мышь исследование от Li и соавт98 исследовали, является ли продуктом, содержащим большое количество предотвратить ожирение печени путем активации аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) и борьбе с регуляторным элементом стерола-связывающий белок-1С (SREBP-1С).98 Мужчина С57BL/6 дней мышей кормили пищей с низким содержанием жиров, HD или 100 мг/кг ПЖБ-лечение диета в течение 24 недель. Результаты показали, что улучшение организма продуктом, содержащим большое количество композиций и липидных метаболических профилей в высоким содержанием жиров кормили мышей. Масло Красный o окрашивание показало, что продуктом, содержащим большое количество значительно уменьшается печеночная внутриклеточного накопления триглицеридов. Печеночный профили экспрессии генов показал, что продуктом, содержащим большое количество активированный фосфорилирование AMPK, подавлены ядерная экспрессия SREBP-1С, и снижение белка и мРНК экспрессии генов lipogenic.98 Лин с соавт99 исследовали ли AMPKα2 имеет важное значение для защитных эффектов wolfberries на митохондриальной дисфункции и последующего стеатоз печени у мышей. Шестинедельный-летний мужчина AMPKα2 нокаут мышей и генетический фон С57BL/6 дней мышей кормили контроля, HD (с 45% [килокалория] жир), и/или HD с 5% (килокалория) лайчи диеты для 18 недель. HD для кормления для 18 недель опускается печеночной лютеин и зеаксантин содержание, ингибировал экспрессию белка из β,β-каротин 9',10'-оксигеназа 2 и белка теплового шока 60 (HSP60) в митохондриях, повышение уровня активных форм кислорода, подавил mitophagy и митохондриальный биогенез как определяется накопление р62, ингибирует фосфорилирование в UNC-51-подобные киназы 1 на Ser555, и снижение уровня экспрессии рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом-γ 1α коактиватор, в результате чего стеатозом печени в AMPKα2 нокаут и С57BL/6 дней мышей.99 диетических лайчи повышенные концентрации ксантофиллов и усиленной экспрессии β,β-каротин 9',10'-оксигеназа 2 и HSP60, ослабленная митохондриального окислительного стресса, активации AMPKα2, потенцированный mitophagy и митохондриальный биогенез, и усиливается окисление липидов и секрецию в печени мыши c57bl/6 дней мышей.99 диетических лайчи избирательно активированный AMPKα2, расширенные митохондриальный биогенез, и потенцированные mitophagy, ведущих к предотвращению стеатоз печени у тучных мышей. 34 Четыреххлористый углерод-индуцированного острого повреждения печени Мышь исследование100 на защитный эффект продуктом, содержащим большое количество было проведено в четыреххлористого углерода (Ссl4)-индуцированной острой печеночной травмы. Мышам внутрибрюшинно вводили с БКК4 индуцировать острый гепатоз и были устно ФРС с продуктом, содержащим большое количество за 2 часа до БКК4 впрыска. Результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество уменьшается necroinflammation и окислительный стресс, вызванный Ккл4. Защитный эффект в отношении продуктом, содержащим большое количество Ккл4гепатотоксичность были частично через подавлением фактора NF-квактивности.100 НФ-кв играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа на раздражители, такие как стресс, цитокины, свободные радикалы, ультрафиолетовое облучение, а также инфекции.101 пока в неактивном состоянии, НФ-кв находится в цитозоле комплекс с ингибиторный белок IκBα. Активированные НФ-кв будут перемещены в ядро, где связывается специфическими последовательностями ДНК, называемых элементами реакции. ДНК/НФ-кв комплекс затем нанимает другие белки, такие тиваторами и РНК-полимеразы инициировать экспрессию генов.101 АН и соавт102 исследовали ли Дереза обыкновенная страсть (НВ) экстракт плодов и ее компонент бетаин может повлиять на БКК4-индуцированной гепатотоксичности у крыс. Лечение Л. страсть экстракт плодов значительно подавлял рост сывороточной аланинаминотрансферазы) и АСТ в БКК4-травмированных крыс; восстановлены пониженные уровни антиоксидантных ферментов, таких как общая антиоксидантная активность, СОД, кат, и gpx; и подавили экспрессию воспалительных медиаторов, в том числе и индуцибельной синтазы оксида азота и cyclooxygenases.102 бетаин продемонстрировал гепатопротекторный эффекты, как Л. страсть экстракт плодов. Эти результаты означают, что аккредитив экстракт плодов снижается Ккл 4индуцированные поражения печени за счет увеличения антиоксидантной активности и снижение воспалительных медиаторов, в том числе и индуцибельной синтазы оксида азота и cyclooxygenases. Резюме на гепатопротекторные эффекты продуктом, содержащим большое количество Взятые вместе, продуктом, содержащим большое количество можете существенно снизить окислительный стресс, подавлять воспалительные реакции и ингибировать апоптоз защитить печень от повреждений из-за различных обид. Продуктом, содержащим большое количество повышение уровней и направлений деятельности в формате gpx, СОД, кат, ГСХ, ХС-ЛПВП, и AMPK, но и снизить уровень ХС-ЛПНП и мда через модуляцию р53-, SREBP-1С-, и NF-кв-опосредованного путей (рис. 7). Рис. 7 35 Возможные механизмы гепатопротекторного эффектов продуктом, содержащим большое количество. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество показали значительное гепатопротекторное действие при ин виво модели через подавление окислительного стресса, воспалительной реакции и апоптоза. Продуктом, содержащим большое количество повышение уровней и направлений деятельности в формате gpx, СОД, кат, ГСХ, ХС-ЛПВП, и AMPK, но уменьшить уровни и деятельность ХС-ЛПНП, мда, р53, SREBP-1С, и NF-кв в естественных условиях. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; кошка, каталазы; в формате gpx, глутатионпероксидазы; ГШ, глутатиона; ХС-ЛПВП, липопротеинов высокой плотности холестерина; AMPK, монофосфат-активированной протеинкиназы; ХС-ЛПНП, ХС липопротеинов низкой плотности; мда, малонового диальдегида; SREBP-1С, регуляторным элементом стероласвязывающий белок-1С; НФ-кв, ядерного фактора κb. Гипогликемические эффекты Сахарный диабет-это группа сложных метаболических расстройств характерны высокий уровень глюкозы в крови и неуместным секреции инсулина потенциала вследствие снижения метаболизма глюкозы и поджелудочной клеточной массы или дисфункцию клеток. На основе данных от 2011 Национальный информационный листок диабета в США, 25,8 млн. взрослых и детей (т. е. 8.3% населения) страдают диабетом и 1,9 млн новых случаев сахарного диабета были диагностированы у людей в возрасте 20 лет и старше в 2010 году. В общей сложности 25,6 млн. долл. или 11,3% жителей США в возрасте 20 лет и старше имеют диабет. У взрослых, сахарный диабет 2 типа (ранее назывался инсулинонезависимый сахарный диабет, или взрослым диабетом; СД2) приходится около 90%-95% всех диагностированных случаев диабета. СД2-это хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей гипергликемии вторичного снижения функции β-клеток, и, как правило, сопровождается снижением чувствительности к инсулину в периферических тканях, таких как печень и мышцы.103 при отсутствии лечения или недостаточно хорошо управляемый, долгосрочных гипергликемия может привести к повышенному риску macrovasulcar (сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и периферических сосудов) и microvasulcar (нефропатия, нейропатия и ретинопатия) осложнений. Улучшая метаболизм глюкозы и сохранение β-клеточной массы и функции представляют собой основные стратегии для лечения СД2. Высокие концентрации глюкозы и жирных кислот стимулируют чрезмерное накопление АФК, которые могут вызвать повреждение тканей и сопротивление инсулина в периферийных метаболических тканях.104 Ряд исследований показал, что продуктом, содержащим большое количество было значительным гипогликемическим действием и инсулин-сенсибилизирующую 36 активность за счет увеличения антиоксидантных, метаболизм глюкозы и секреции инсулина и способствуя панкреатических β-клеточной пролиферации.17,105–110 Стрептозотоцин - или аллоксан-индуцированного сахарного диабета Луо и соавт107 сравнил гипогликемические эффекты фунт воды, отвар, экстракты сырой полисахарид (сырой продуктом, содержащим большое количество), и очищенные полисахаридные фракции продуктом, содержащим большое количество в аллоксаниндуцированных диабетических кроликов. Все три выдержки фунт/фракций существенно снижается уровень глюкозы в крови у кроликов.107 гипогликемическое действие lbps составил более значительные, чем те воды отвар и сырой продуктом, содержащим большое количество, но вода и methanolic экстракты фруктов и сырых полисахаридных экстрактов выставлены сильнее антиоксидантная активность, чем очищенные полисахаридные фракции. Чжао и соавт108 провело исследование на животных для изучения гипогликемической активности продуктом, содержащим большое количество в крысах-самцах линии Вистар с экспериментальным сахарным диабетом. Крыс кормили HD для 3 недель и вводят внутрибрюшинное введение 50 мг/кг стрептозотоцин, чтобы вызвать диабет. Плазмы натощак уровней глюкозы, липидов и инсулина контролировались. Содержание переносчика глюкозы типа4 (ГЛЮТ4) в икроножной скелетных мышц определялась. Под анаболическое состояние, ГЛЮТ4 является основным перевозчиком, который перевозит крови глюкозы в мышечные и жировые клетки.111,112 В nonstimulated государства, ГЛЮТ4 эффективно поглощенных внутриклеточно. Это предотвращает удержание ГЛЮТ4 от достижения клеточной поверхности и транспортировке глюкозы в мышечные и жировые клетки, когда уровень глюкозы в крови низок.112 после еды, когда уровень глюкозы в крови поднимется, инсулин, выделяемый поджелудочной железой, который вызывает внутриклеточного сигнального каскада, ведущего к транслокации ГЛЮТ4 из внутриклеточных компартментов к клеточной поверхности, в результате чего поглощение глюкозы и нормализации уровня глюкозы в крови.111,112 Устные обращения 10 мг/кг/сут LBP в течение 3 недель привело к значительному снижению концентрации триглицеридов в плазме крови и вес в диабетических крыс.108 кроме того, продуктом, содержащим большое количество заметно уменьшилось в плазме уровень холестерина, плазмы натощак уровень инсулина, и уровень постпрандиальной глюкозы на 30 минут в ходе перорального теста толерантности к глюкозе и значительно увеличила чувствительность к инсулину индекс в диабетических крыс.108 Кроме того, продуктом, содержащим большое количество увеличили уровень ГЛЮТ4 в скелетных мышцах при стимуляции инсулином. Может облегчить ненормальным продуктом, содержащим большое количество глюкозы и липидного обмена и улучшения инсулинорезистентности, и механизм могут быть вовлечены в усиление активности ГЛЮТ4 и улучшение ГЛЮТ4 людьми и внутриклеточной сигнализации инсулина. Влияние устного обращения на LBP в крови глюкозы, окислительный стресс и повреждение ДНК был осмотрен Ву и соавт106 в крысах-самцах линии Вистар с экспериментальным сахарным диабетом. Крыс кормили HD для 3 недель и вводят внутрибрюшинное введение 50 мг/кг стрептозотоцин, чтобы вызвать диабет. Пероральное введение 10 мг/кг/сут LBP в течение 4 недель привело к снижению уровней глюкозы в крови.106 сыворотке крови мда и никаких уровней были снижены продуктом, содержащим большое количество в посте диабетических крыс и сывороточного уровня СОД была увеличена на продуктом, содержащим большое количество в диабетических крыс.106 Продуктом, содержащим большое количество уменьшается клеточных повреждений ДНК в лимфоцитах периферической диабетической крысы как определяется одной ячейке гель анализа. Эти результаты позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество может улучшить метаболизм глюкозы путем ингибирования окислительного стресса при сахарном диабете. Литий17 сообщила, что в стрептозотоцин-индуцированных диабетических крыс, лечение 50-200 мг/кг LBP на 30 дней значительно снизился уровень глюкозы крови и повышенное артериальное плазменный уровень инсулина. Гипогликемическое воздействие продуктом, содержащим большое количество сильно связанных с их антиоксидантных эффектов. В HD-индуцированную инсулинорезистентность Регулируемый белком nrf2 является мастер-регулятором для выражения фазы II детоксикации ферменты, такие как хо-1, СОД и кат.113 на стимуляцию окислительного стресса, регулируемый белком nrf2 перемещено в ядро и индуцирует экспрессию антиоксидантных ферментов путем связывания антиоксидантные реакции элемента. Активация JNK является важнейшим медиатором АФК-индуцированных инсулинорезистентность.114 подавление JNK предотвращает активацию 37 субстрата инсулинового рецептора-1 (сир-1) и способствует деградации сигнализации инсулина и инсулин-зависимый захват глюкозы. Янг с соавт110 исследовали механизмы, участвующие в ЗПБ-опосредованного фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K)/акт/регулируемый белком nrf2 путь против высокой жирностью-индуцированную инсулинорезистентность в человеческой гепатомы HepG2 клеток и самцов С57BL/6 дней мышей. HepG2 клетки инкубировали с продуктом, содержащим большое количество в течение 12 часов в присутствии пальмитата. Мыши c57bl/6 дней мышей кормили высокой четкости вместе со 100 мг/кг продуктом, содержащим большое количество в течение 24 недель. Глюкокиназа печени (ГЦК) и пируваткиназой (ПК) деятельность отслеживается. МРНК уровни ГЦК, Кол-во, phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase), ил6, ФНО-α, и хемотаксиса моноцитов протеина 1 (МСР-1) определяли с помощью количественной ПЦР в реальном времени. Белок уровней экспрессии фосфорилированного регулируемый белком nrf2 и (р)-регулируемый белком nrf2 в Ser40; хо-1, СОД, кат, JNK, гликоген синтазы киназы 3β (GSK3β), и p-GSK3β в Ser9; ИПС-1, п-ка IRS-1 в Ser307; PI3K и p-PI3K в Tyr458/199; akt и р-акт на Ser473; и JNK и р-JNK в Thr183/Тир определяли методом Вестерн-блоттинга анализа.110 Результаты показали, что пероральное лечение со 100 мг/кг за 24 недели опускается продуктом, содержащим большое количество глюкозы в крови и концентрации инсулина и повышение концентрации пирувата по сравнению с высоким содержанием жиров кормили мышей. В печени, продуктом, содержащим большое количество печеночных ГЦК и Кол-во уровни мРНК, но снизился печени PEPCK и G6Pase уровни мРНК. Продуктом, содержащим большое количество лечение мышей значительно усиливается фосфорилирование ИРС-1, PI3K, и akt в печени. В HepG2 клеток, инкубация 100-600 мкг/мл продуктом, содержащим большое количество за 12 часов значительно повышен фосфорилирование ИРС-1, PI3K, и akt. В в естественных условиях эксперимент, управление продуктом, содержащим большое количество эффективно ингибировал фосфорилирование JNK но увеличивал фосфорилирование GSK3β в печени из продуктов с высоким содержанием жиров кормили мышей. Продуктом, содержащим большое количество также снизил уровни мРНК из печени МСР-1, Ил-6и ФНО-α. В HepG2 клетках, продуктом, содержащим большое количество значительно увеличивается фосфорилирование GSK3β но снижается фосфорилирование JNK. Когда HepG2 клетки были предварительно обработанных 10 мкм LY294002 и вортманнин 2 мкм (как PI3K/акт ингибиторы) в течение 2 часов, и затем обрабатывают 300 мкг/мл продуктом, содержащим большое количество за 12 часов, ингибитор индуцированных р-JNK уровне было подавлено продуктом, содержащим большое количество, и ингибиторподавили р-GSK3β уровне было отменено продуктом, содержащим большое количество.110 Продуктом, содержащим большое количество регулируемых уровней GSK3β и фосфорилирования JNK через PI3K/akt сигнального. В HepG2 клетках, 300 мкг/мл продуктом, содержащим большое количество вызвало ядерную транслокацию с-регулируемый белком nrf2. Продуктом, содержащим большое количество значительно индуцированное фосфорилирование, регулируемый белком nrf2 через PI3K/akt сигнального ин витро и ин виво.110 продуктом, содержащим большое количество повышенной экспрессии печеночной хо-1, СОД и кат и снижение внутриклеточного уровня АФК через PI3K/акт/оси, регулируемый белком nrf2 в мышей.110 Эти данные указывают на то, что продуктом, содержащим большое количество существенно вспять гликолиза и gluconeogenic экспрессии генов через активацию регулируемый белком nrf2-опосредованной цитопротективное действие, и продуктом, содержащим большое количество обратных инсулинорезистентности, индуцированной HD через активацию PI3K/акт/регулируемый белком nrf2-опосредованной антиоксидантной пути. Спонтанный диабет Несколько спонтанных или генетически производный диабетических крыс модели широко используются в фармакологической и патологических исследований, в том числе жирных крыс Цукера, в zdf крыс, ГТК/П-Ср крыс, СКВ/ла-ЦП крысы, и Оцука долгое Эванс Токусима жирные (OLETF) крыс.115 в OLETF крыс показывают типичные симптомы СД2, в том числе гиперинсулинемии, гипергликемии, инсулинорезистентности, hypertriglycemia, и мягкий ожирения. Недавнее исследование Чжао и соавт109 далее сообщалось, что продуктом, содержащим большое количество инсулину через транслокацию и активацию ГЛЮТ4 в OLETF крыс. Результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество обусловлено транслокацией из ГЛЮТ4 поверхности клетки, который в свою очередь стимулирует поглощение глюкозы, и эффект был чувствителен к вортманнин, ингибитор PI3K, и SB203580, ингибитор p38 митоген-активированной протеин киназы (erk, Марк р38).109 Кроме того, последствия продуктом, содержащим большое количество на erk, Марк р38 деятельности были аннулированы 38 предварительная обработка крыс адипоцитов через SB203580. Продуктом, содержащим большое количество инсулину через транслокацию и активацию ГЛЮТ4 в OLETF крыс и активацию PI3K р38 и erk, Марк вносят свой вклад в эти эффекты.109 Клиническое исследование Amagase и финансов116 исследовано влияние Гочи расход на расход калорий и изменения морфометрических показателей (окружность талии) у здоровых взрослых. Два отдельных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, небольшие клинические исследования были проведены с помощью Гочи и оценка его воздействия на метаболизм в состоянии покоя и постпрандиальной расход энергии измеряется непрямая калориметрия после одного болус прием трех доз Гочи (30 мл, 60 мл и 120 мл) и плацебо; а окружность талии и другие морфометрические изменения в 14-дневный триал вмешательства (120 мл суточная доза) в субъектах (Возраст =34 года, индекс массы тела =29 кг/м2).116 одиночный болюс Гочи потребление увеличилось постпрандиальной энергетических затрат 1-4 часа после приема выше исходного уровня в дозо-зависимый характер и было значительно выше, чем в группе плацебо на 10% на 1 час после приема 120 мл. В 14-дневный вмешательства суда, Гочи был найден значительно уменьшить окружность талии на 5,5±0,8 см (п=15) по сравнению с preintervention измерений и плацебо группе на 15 день в группе контроля.116 В отличие от этого, изменения в группе плацебо (п=14) от preinterventions составила 0,9±0,8 см, которая не была статистически значимой. Эти результаты показывают, что Гочи потребление может увеличить метаболизм и уменьшить окружность талии. Резюме гипогликемического деятельности продуктом, содержащим большое количество Продуктом, содержащим большое количество значительно повысить усвоение глюкозы участвуют несколько сигнальных путей в печени и мышцах (рис. 8). Рис. 8 39 Возможные механизмы гипогликемического влияния продуктом, содержащим большое количество. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество значительно повысить усвоение глюкозы участвуют несколько сигнальных путей в печени и мышцах. Продуктом, содержащим большое количество увеличивают содержание ГЛЮТ4 и способствуют транслокации ГЛЮТ4 из цитозоля в клеточную мембрану, усиливая транспорт глюкозы в мышцы крыс линии Вистар. Продуктом, содержащим большое количество также увеличивают фосфорилирование PI3K/акт/регулируемый белком nrf2 и подавлять активацию JNK, повышать инсулин-сигнального пути инсулин-зависимый захват глюкозы в С57BL/6 дней печени мышей. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество активации PI3K - и p38MAPK-опосредованного сигнального пути, улучшая чувствительность к инсулину у крыс. Кроме того, потребление Гочи, стандартизированный Годжи сок, содержащий 13.6 мг/мл продуктом, содержащим большое количество способствует расходованию калорий и уменьшает окружность талии у здоровых людей. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; JNK, в Jun N-концевой киназы; регулируемый белком nrf2, ядерных эритроидных Фактор 2-фактор; PI3K, фосфатидилинозитол 3-киназа; erk, Марк, р38, р38 митоген активированной протеин киназы; ГЛЮТ4, переносчика глюкозы типа-4; ИПС-1, инсулин рецепторного субстрата-1; хо-1, гемоксигеназа-1; дерново, супероксиддисмутазы; GSK3β, гликоген синтазы киназы 3β. 40 Продуктом, содержащим большое количество увеличивают содержание ГЛЮТ4 и способствуют транслокации ГЛЮТ4 из цитозоля в клеточную мембрану, усиливая транспорт глюкозы в мышцы крыс линии Вистар. Продуктом, содержащим большое количество также увеличивают фосфорилирование PI3K/акт/регулируемый белком nrf2 и подавлять активацию JNK, повышать инсулин-сигнального пути инсулин-зависимый захват глюкозы в С57BL/6 дней печени мышей. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество активации PI3K - и p38MAPKопосредованного сигнального пути, улучшая чувствительность к инсулину у крыс. Кроме того, потребление Гочи, стандартизированный Годжи сок, содержащий 13.6 мг/мл продуктом, содержащим большое количество, способствует расходованию калорий и уменьшает окружность талии у здоровых людей. Гиполипидемические эффекты На основе данных 2005-2008 Национального обзора рассмотрения здоровья и питания, оценивается в 71 млн. (33.5%) нас, взрослых в возрасте ≥20 лет имели высокий уровень ldl-C, но только 34 миллиона (48.1%) лечились и 23 млн (33.2%) имели свои ХС-ЛПНП контролируется.117 контроль высокий уровень ldl-C может снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность существенно. Луо и соавт107 исследовали гиполипидемическое действие продуктом, содержащим большое количество на аллоксан-индуцированные кроликов, страдающих гиперлипидемией. Продуктом, содержащим большое количество значительно снижается в сыворотке крови общего холестерина и концентрации триглицеридов и заметно повышается ЛПВП-х после обращения с продуктом, содержащим большое количество за 10 дней у кроликов.107 продуктом, содержащим большое количество также показали мощный антиоксидант деятельности у кроликов, страдающих гиперлипидемией. Эти данные свидетельствуют о том, что гиполипидемический эффект продуктом, содержащим большое количество и анти-окисления, должны способствовать этому эффекту. Иммуномодулирующие эффекты Многие естественно возникающие полисахариды сообщалось, мощные иммуномодуляторы.118,119 эти полимеры могут оказывать влияние врожденного и клеточного иммунитета посредством взаимодействия с т-клеток, моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных лимфоцитов. Продуктом, содержащим большое количество были обнаружены различные иммуно-модулирующее деятельность в пробирке и в естественных условиях. Т-клеток, в-клеток и спленоцитов Чен и соавт120 по сравнению иммуномодулирующие эффекты различных фракций в LBP в мышей. Сырой продуктом, содержащим большое количество изолированных от Л. barbarum были отделены, чтобы получить пять однородных фракций, а именно LBPF1, LBPF2, LBPF3, LBPF4, и LBPF5. Исследование показало, что в ЗПБ, LBPF4, и LBPF5 значительно стимулировало мышь splenocyte распространения. Распространения оказался Т-клеток, но не в-клеток. Клеточного цикла анализ показал, что ЗПБ, LBPF4, и LBPF5 заметно снижается суб-г1 клеток.120 ЗПБ, LBPF4, и LBPF5 активированные факторы транскрипции ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) и активатора протеина-1 (АР-1), запрос CD25 (т. е. ИЛ-2 рецептора-α) выражение, и индуцированный ИЛ-2 и интерферона (ИФН)-γ выражения. Белки NFAT (NFATs 1-5) играют ключевую роль в развитии и функционировании иммунной системы. В Т-клетки, белки NFAT регулировать не только активации, но также участвуют в контроле развития клеток тимуса, Т-клеточной дифференцировки, и собственной терпимости.121 АП-1 регулирует экспрессию генов в ответ на множество стимулов, включая цитокины, факторы роста, стресса и бактериальных и вирусных инфекций. ИЛ-2 является важным для роста и активации Т-клеток, и интерферон-γ является важным активатором макрофагов и индуктором класса II главного комплекса гистосовместимости (mhc-II) в молекуле выражение. ИЛ-2 производится в основном на Т-клетки122 и ИФН-γ вырабатывается в основном НК и НК-Т клеток, как часть врожденного иммунного ответа, и СД4+ Т-хелперы (Т1) и cd8+ Цтл после антиген-специфический иммунный ответ инициируется.123 управление продуктом, содержащим большое количество мышам (внутрибрюшинно [IP] или перорального введения [РО]) значительно индуцированных Т-клеточной пролиферации.120 эти результаты позволяют предположить, что активация Т-лимфоцитов по продуктом, содержащим большое количество может способствовать один из их иммуно-улучшение функций. В в пробирке и в естественных условиях иммуномодулирующие эффекты LBPF4-пр на спленоциты мыши, Т-клетки, в-клетки и макрофаги были исследованы исполнителя Zhang и соавт.124 LBPF4-ОЛ был глюкана часть Л. barbarum полисахарид–белкового комплекса фракция 4 (LBPF4). Спленоциты стимулировали с LBPF4-ПР и концентрации цитокинов в супернатантах определяли. В внутри-vivo исследования, мышам внутрибрюшинно вводят 100 мкг/мл LBPF4-Ола 41 ежедневно в течение 6 дней. Результаты показали, что LBPF4-пр заметно стимулировали splenocyte распространения, но не могли индуцировать пролиферацию очищенный Т - И влимфоцитов.124 Пролиферацию B-клеток происходило в присутствии активированных макрофагов или липополисахарид (ЛПС). Продуктом, содержащим большое количество очевидно индуцированного ил-6, ил-8, ил-10 и ФНО-α производства в спленоцитов в зависимости от концентрации.124 Ил-6 вырабатывается Т-клеток и макрофагов стимулировать иммунный ответ во время инфекции и после травмы (особенно ожоги или другие повреждения тканей), ведущих к воспалению. Ил-8 (также называемый CXCL8 и нейтрофилов хемотаксиса фактор) - это произведенный хемокинов макрофагами и другими типами клеток, такие как клетки эпителия, сократимость гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток. Ил-8 стимулирует хемотаксис в клетках-мишенях (преимущественно нейтрофилов, а также других гранулоцитов) к месту инфекции и индуцирует фагоцитоз. Ил-10 ингибирует продукцию ИФН-γ, ИЛ-2, ил-3, ФНО-α и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) по активированные макрофаги и т-клетки хелпера. ФНО-α получают главным образом путем активации макрофагов (М1), хотя оно может быть произведено и множеством других типов клеток, таких как CD4 + Тлимфоциты, моноциты, NK-клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы и нейронов.125 главную роль ФНО-α в регуляции иммунокомпетентных клеток. ФНО-α индуцирует лихорадку, апоптотическую гибель клеток, кахексия, и воспаление; подавляет канцерогенезе и вирусной репликации; и реагирует на сепсис через ил-1 и ил-6 продуцирующих клеток.125 проточный цитометр анализ показал, что LBPF4-пр cd86 как при запросе (В7-2) и mhc-II молекул экспрессии на макрофагах и в значительной степени способствовало высвобождение ФНО-α и ил-1β от макрофагов.124 Ил-1β продуцируется активированными макрофагами как proprotein, который неактивного белка, обработанные, чтобы ее активной формы каспазы 1. Этот цитокин является важным медиатором воспалительного ответа и участвует в различных клеточных деятельность, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Видаль и соавт126 выявлено, что пищевые добавки лайчи усиливается как в естественных условиях (гиперчувствительности замедленного типа) и экс виво (Т-клеточную пролиферацию) Тклеточного ответа на специфические антигены, но это не повлияло митоген-индуцированной Tклеточной или B-клеточной пролиферации у молодых и старых мышей. В течение 44 дней, молодой-взрослый (2 месяца) и в возрасте (21 месяцев) мыши c57bl/6 дней мышей кормили вволю с контролируемой диетой и полученной питьевой воды дополнены или не с 0,5% (масс/объемн) Лакто-волчья ягода. Всех мышей иммунизировали на день 15 оспорены и на день 22 С Т-клеточно-зависимый антиген, замочную скважину банный лист hemocyanin. Исследования показали, что Лакто-волчья ягода добавок значительно выросла в естественных условиях системных иммунных маркеров.126 как антиген-специфического гуморального иммунного ответа и клеточно-опосредованный иммунный ответ у молодых-взрослых и старых мышей были расширены. Однако, существенного влияния Лакто-волчья ягода добавок наблюдалась на экс виво splenocyte пролиферативный ответ на митогены и на splenocyte Т-клеток подмножеств.126 эти данные позволяют предположить, что пищевой рацион Лакто-волчья ягода может благоприятно модулировать низкой скорости ответа на антигенный вызов наблюдаются при старении. Чжан и соавт127 далее сравнивают эффект от LBPF4 и LBPF4-пр на пролиферацию спленоцитов и митоген-индуцированной В-И Т-лимфоцитов самок Balb/с мышей. LBPF4 и LBPF4-пр были изолированы в плодовых телах Л. barbarum через серию диэтиламиноэтил анионообменные целлюлозы и гель-проникающей хроматографии. Молекулярная масса LBPF4 был 214.8 кда и состоящий из 17 аминокислот и четыре типа моносахаридов. Молекулярная масса LBPF4-ОЛ был 181 кда, состоящий из трех типов моносахаридов.127 Воздействие на секрецию цитокинов, фагоцитарную потенциал макрофагов и уровень экспрессии внутриклеточных сигнальных молекул, включая NF-кВ и Б-клеток-специфический активатор протеина (СПДСБ, также названный Pax5) были также определены. СПДСБ/Pax5 имеет важное значение для приверженности лимфоидных предшественников в-лимфоцитов, родословная.128 селезенки клетки (5×105) стимулировали с помощью 10 мкг/мл, 50 мкг/мл и 100 мкг/мл LBPF4-ОЛ. Concanavalin а (Кон а; 0,5 мкг/мл) и lps (5 мкг/мл) были включены в качестве положительного контроля для пролиферации Т-И в-клеток, соответственно. Результаты показали, что 50 мкг/мл LBPF4 значительно усиленной пролиферации клеток селезенки ∼3.2 раза, в то время как LBPF4-пр усиленной пролиферации 7.2 раза. Введения 10 мкг/мл, 50 мкг/мл или 100 мкг/мл LBPF4 но не LBPF4-ОЛ, что значительно повысило Кон аиндуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов.127 Однако, ЛПС-индуцированной пролиферацию B-клеток была повышена на 10 мкг/мл, 50 мкг/мл или 100 мкг/мл как LBPF4 и LBPF4-ОЛ. Администрирование 50 мкг/мл LBPF4-пр была более эффективной на индуцирующий 42 пролиферацию спленоцитов и ЛПС-стимулированных в-клеток, чем 100 мкг/мл LBPF4. LBPF4 появились индуцировать пролиферацию лимфоцитов преимущественно в зависимости от того, как B и т-клетки, и LBPF4-пр индуцированной пролиферации лимфоцитов только в зависимости от вклеток. Стимуляция мышиных перитонеальных макрофагов с LBPF4 и LBPF4-пр вылилось в сопоставимых дозозависимое повышение продукции ФНО-α и ил-1β.127 кроме того, оба LBPF4 и LBPF4-ОЛ в концентрации 10 мкг/мл, 50 мкг/мл и 100 мкг/мл увеличивают секрецию не сопоставимые уровни. Введения 10 мкг/мл LBPF4 и LBPF4-ОЛ показал никакого существенного влияния на фагоцитарную активность макрофагов у мышей отдыхает, но макрофага куриных эритроцитов, фагоцитарная активность была значительно увеличена за счет низкой концентрации LBPF4 и LBPF4-ОЛ. Примерно 50 мкг/мл (но не 10 мкг/мл) LBPF4 и LBPF4-ОЛ значительно повышен СПДСБ и NF-кв-активности.127 Эти данные позволяют предположить, что LBPF4-ОЛ может только активизировать в-клетки и макрофагов функций, но полисахарид–белкового комплекса LBPF4 может усиливать функцию Т-И в-клеток и макрофагов. Недавно, Чжан соавт129 установлено, что LBPF4-ОЛ действовал как активатор toll-подобных рецепторов 4 (TLR4)/п38 erk, Марк сигнального пути TLR4 через нокаут мышей. LBPF4-ОЛ значительно индуцированных ФНО-α и ил-1β производства в перитонеальных макрофагов, изолированных от дикого типа (линии С3 н/курица) но не TLR4-дефицитных мышей (линии С3 н/вождь). Распространение LBPF4-пр-стимулированных лимфоцитов от линии С3 н/гей мышей было значительно ниже, чем у лимфоцитов от линии С3 н/курица мышей.129 Кроме того, через био-слой интерферометрии анализа, КТИ но не LBPF4-пр напрямую связан с TLR4/md2, не молекулярного комплекса. Проточная цитометрия анализ показал, что LBPF4-пр заметно активирована TLR4/МВ2 выражение в оба и перитонеальных макрофагов Raw264.7 клеток.129 LBPF4-ОЛ также увеличивал фосфорилирование р38-mapk и JNK ингибирует фосфорилирование и активация erk1/2. Эти данные позволяют предположить, что LBPF4-ОЛ может активировать TLR4/erk, Марк сигнального пути р38. Периферической крови мононуклеарных клеток ИЛ-2 является необходимым для роста, пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов становятся функционально Т-клеток.122 связывание антигена С Т-клеточным рецептором стимулирует секрецию ИЛ-2 со стороны Т-клеток и экспрессию ИЛ-2 рецепторов (ил-2рс). ИЛ-2/ил2Р взаимодействие стимулирует рост, дифференцировку и выживание антиген-специфических CD4-клеток+ и cd8+ Т-клеток. ИЛ-2 играет важную роль в развитии Т-клеточно-зависимого иммунного памяти. В пробирке исследования показали, последствия продуктом, содержащим большое количество на экспрессию ИЛ-2 и ФНО-α в мононуклеарных клетках периферической крови человека (Мнпк) здоровых добровольцев.130 с продуктом, содержащим большое количество используемое в этом исследовании были третьей фракции продуктом, содержащим большое количество экстрагируют горячей воды от Л. barbarum посадил в Zhongning, Нинся, КНР и выделен путем анионного обмена хроматографии и гель-фильтрационной хроматографии. Введения 10 мг/л продуктом, содержащим большое количество повышенной экспрессии ИЛ-2 и ФНО-α в обеих мРНК и уровнем белка в зависимости от дозы образом. Лечение человеческих Мнпк с 5 мг/л, 10 мг/л, 20 мг/л и 40 мг/л продуктом, содержащим большое количество возросло ИЛ-2 мРНК 1.8-, 3.9-, 7.0-, и 7,4 раза, соответственно. Активность ИЛ-2 был увеличен 4.3-, 7.7-, 14.2и 16,0 раза, соответственно, по сравнению с отрицательным контролем.130 Мнпк лечение с 5 мг/л, 10 мг/л, 20 мг/л и 40 мг/л продуктом, содержащим большое количество возросло ФНО-2.4 уровень мРНК α-, 3.9-, 6.1-, и 15,4 раза, соответственно. Активность ФНО-α после лечения с 5 мг/л, 10 мг/л, 20 мг/л и 40 мг/л продуктом, содержащим большое количество за 8 часов было увеличено 7.1-, 9.1-, 13.6 и 15.2 раза, соответственно, по сравнению с отрицательным контролем. Продуктом, содержащим большое количество могут вызывать иммунные реакции, которые способствуют терапевтический эффект при раке. Макрофаги Макрофаги играют важную роль в врожденного иммунитета, а также помогают наладить адаптивного иммунитета.131,132 преимущественно макрофагов, экспрессирующих фенотип киллер называются М1 макрофаги, в то время как те, кто участвует в восстановлении тканей называются М2 макрофаги.133 основная роль макрофагов заключается в фагоцитируют или поглотить и затем переваривать продукты распада клеток и патогенов; они также стимулируют лимфоциты и другие клетки иммунной системы реагировать на патогенные микроорганизмы. М1 макрофаги, активированные ЛПС и ifn-γ секретируют высокие уровни Il-12 и низкий уровень Il-10; и М2 макрофаги продуцируют высокие уровни ил-10, ТФР-β, и низкий уровень Il-12.133 ил-12 участвует в стимуляции и поддержании й1 клеточные иммунные реакции, а также играет важную 43 роль в повышении цитотоксической функции НКС. Макрофаги могут быть идентифицированы путем специфической экспрессии ряда белков, в том числе CD14, СD40, CD11b, CD64, Ф4/80 (мышей)/EMR1 (человека), лизоцим М, Мак-1/МАС-3, и CD68. Продуктом, содержащим большое количество способны активировать макрофаги. Исследование показало, что продуктом, содержащим большое количество (50 мг/кг, ИС) заметно активирована выражения СD40, CD80 (Bлимфоцита антигеном активации В7-1), cd86 как при (B-лимфоцита антигеном активации В7-2), и mhc-II молекул на перитонеальных макрофагов. В пробирке исследования показали, что продуктом, содержащим большое количество активированных транскрипционных факторов и NFкВ и АР-1, индуцированной ФНО-α, ил-1β, и Il-12p40 экспрессии мРНК, и усиливается ФНО-α производства в RAW264.7 макрофагальной клетки в зависимости от дозы образом.134 кроме того, значительно расширены продуктом, содержащим большое количество макрофагов эндоцитозного и фагоцитарной емкости в естественных условиях. Эти результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество усиления врожденного иммунитета путем активации макрофагов. Механизм может быть через активацию факторов транскрипции и NF-кВ и АР-1 индуцировать ФНО-α производства и повышенная МНС-II и костимуляторных молекул.134 В пробирке исследования ТЭН и соавт135 исследовали ингибирующее воздействие продуктом, содержащим большое количество на производство ЛПС-индуцированной провоспалительными медиаторами в BV2 микроглии. Данные показали, что индуцированная ЛПС активацию NF-кВ и его вышестоящий белка каспазы 3. НФ-кв играет ключевую роль в воспалительных болезней и могут быть вовлечены в аутофагии, при аутофагии себе также могут участвовать в патогенезе воспаления и воспалительные заболевания.136 ЛПС также нерегулируемая экспрессия дополнительный апоптоз-индуцирующего фактора с пассивным роль в созревании каспазы обработки, HSP60, в BV2 клеток микроглии и нарастил выпуск ФНО-α и HSP60 в культуре СМИ. После обращения с продуктом, содержащим большое количество, активированной каспазы 3, были значительно подавлены. Кроме того, увеличенная экспрессия HSP60 было сокращено и ЛПС-индуцированного высвобождения ФНО-α и HSP60 было законсервировано. Эти результаты позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество может иметь терапевтический потенциал для лечения нейродегенеративных заболеваний, которые сопровождаются активацией микроглии. Пэн и соавт137 исследовано влияние Дереза обыкновенная ruthenicum полисахариды (LRGP3) на воспалительные реакции, индуцированной ЛПС на мышь макрофагов RAW264.7 клеток. Результаты показали, что LRGP3 лечения значительно ингибирует ЛПС-индуцированной продукции No и экспрессии мРНК iNOS, а также уровень TLR4. Кроме того, LRGP3 лечение предотвратить деградацию IκBα и снижение фосфо-НФ-кв Р65 экспрессия белков в ЛПС-стимулированных RAW264.7 клеток.137 Между тем, уровни провоспалительных цитокинов, таких как Il-1α, ил-6 и ФНО-α, были подавлены LRGP3 в ЛПС-стимулированных RAW264.7 клеток. LRGP3 ослабленная ЛПС-индуцированного воспаления посредством ингибирования TLR4/НФ-кв сигнального пути. Естественные киллеры NK-клетки являются основными эффекторов врожденного иммунитета, обеспечивая быстрые ответы на зараженные вирусом клетки и реагировать на опухолевидное образование.138,139 НК цитокинов, участвующих в активации включают ил-12, ил-15, ил-18, ИЛ-2, и CCL5. NK-клетки активируются в ответ на ИФНС или макрофаги-производные цитокинов. NK-клетки контроля вирусных инфекций путем секреции ИФН-γ и tnfα.138,139 ИФН-γ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, и tnfα актов с целью обеспечения прямого НК гибель клеток опухоли. НКС Ускоренная поверхности маркеры CD16 (FcγRIII) и CD56 у людей. Недавнее исследование Huyan соавт140 сообщается последствий продуктом, содержащим большое количество первичных человеческих NK-клеток при нормальном или моделируемых условиях микрогравитации. Результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество заметно способствовало цитотоксичность NK-клеток путем усиления ИФН-γ и перфорин секреции и повышение экспрессии активирующих рецепторов NKp30 при нормальных условиях. Между тем продуктом, содержащим большое количество улучшенные функции NK клеток в искусственных условиях микрогравитации путем восстановления экспрессии активирующего рецептора NKG2D и снижение апоптоза раннего и позднего апоптоза/некроза.140 Кроме того, антитела нейтрализации испытания показали, что рецептор комплемента СГ3 может быть критической рецепторов, участвующих в LBP в индуцированной активации NK-клеток. Эти находки указывают на то, что являются мощным продуктом, содержащим большое количество иммунных регуляторов и может способствовать иммунной функции в государственных и астронавтов во время космических миссий. 44 Дендритные клетки Дендритные клетки (РС) являются мощными антиген-презентирующими клетками, которые играют ключевую роль в инициации адаптивного (Т-И в-клеточный) иммунный ответ.141,142 основная функция РС является презентация антигенов, и только РС обладают способностью индуцировать первичный иммунный ответ в покоящихся наивных Т-лимфоцитов. РС также играют роль в поддержании в-клеточной функции и вспомнить ответы. РС экспресс разнообразные молекулы адгезии CD11a в том числе (интегрина лимфоцитов функция-ассоциированного антигена-1, а именно ЛСП-1), CD11c/CD18, CD50 (с icam-2), CD54 (с icam-1), CD58 (lfa-технологии-3), и CD102 (КУПР-3).141,142 CD11a/МАФ-1 играет центральную роль в межклеточной адгезии лейкоцитов посредством взаимодействия с его лигандом, ICAMs 1-3, а также функции в лимфоцитов костимулирующих сигналов. РС также экспресс костимулирующих молекул, включая CD80 (В7-1) и cd86 (В7-2), которые являются активирована при активации постоянного тока. Cd86 как при имеет тенденцию быть маркером раннего созревания ДК, в то время как CD80 появляется только в зрелые ДК.141,142 Последствия продуктом, содержащим большое количество на фенотипическое и функциональное созревание костного мозга мышей РС (BMDCs) исследовали в лабораторных условиях путем Чжу и соавт.143 ко-экспрессия МНС-II и CD11c, и секреция Il-12 р40, по BMDCs стимулировали с 100 мг/л продуктом, содержащим большое количество значительно увеличилось. Продуктом, содержащим большое количество способны продвигать как фенотипическое и функциональное созревание мышиных BMDCs в пробирке. Чен и соавт144 сообщили, что продуктом, содержащим большое количество индуцированных фенотипическое и функциональное созревание РС с сильной иммуногенности. Продуктом, содержащим большое количество можете активируют экспрессию СD40, CD80, cd86 как при, и mhc-II молекул на РС, downregulate постоянного тока поглощение антигена, повысить allostimulatory активности РС, а также индуцируют продукцию Il-12p40 и р70 в РС.144 ПЖБ-лечить РС может способствовать усилению й1 а че2 реакции в пробирке и в естественных условиях. Продуктом, содержащим большое количество может послужить мощным вспомогательное средство для проектирования на основе постоянного тока вакцин. Чен и соавт145 исследовано влияние продуктом, содержащим большое количество дифференцировки и созревания здоровой периферической крови человека-производная РС культивируемых в разных микроокружении опухоли в пробирке. Периферической крови-клетокпредшественников, полученных постоянного тока были получены плотности-градиент метод центрифугирования, и опухоль-клеточных супернатантов были использованы для подготовки кондиционированной среды. ГМ-КСФ и Il-4-индуцированных ДК предшественником клеточной дифференцировки ДК, все ФНО-α повышен в незрелых РС разработан для зрелой РС. В LBP в окрашенных групп, молекулярный фенотип РС, их способность к стимуляции аллогенных пролиферацию лимфоцитов и уровень Il-12p70 и ifn-γ секреции были выше, чем в нелеченной группе.145 между тем, выражение фактора NF-кв РСУ в среднесрочной обрабатывают продуктом, содержащим большое количество было выше, чем в нелеченной группе.145 между двумя разными группами микроокружении опухоли, ядерно-НФ-кв выражения явно разные. ЗПБ может увеличить экспрессию фенотипа РС через NF-кв сигнального пути. Фолликулярный помощник Т-клеток Фолликулярный помощник Т (Цгвз) клетки распознаются как подмножество вспомогательные Тклеток, которые регулируют нескольких стадиях в-клеточного созревания и функции.146 Цгвз клетки сохраняют интенсивная экспрессия CXCR5, который направляет эти клетки к CXCL13 богатых районах вблизи зародышевого центра. Цгвз клетки экспрессируют ряд костимулирующих молекул, таких как индуцируемого costimulator и CD40L, которые имеют возможности сдерживать их взаимодействия с в-клетки и антиген-презентирующие клетки, в том числе CTLA-4 и PD-1, которые могут отражать различая их роль в зародышевом центре. Цгвз клетки также выразить ряд цитокинов, которые облегчают выработку антител, в том числе ил-4, ил-10 и ил-21. Недавнее исследование Су с соавт147 сообщили, что продуктом, содержащим большое количество смогли активировать CXCR5+/ПД-1+ Цгвз клеток и индуцированной ил-21 секреции самок Balb/с мышей. Мышей иммунизировали один раз с IP-инъекция 0,2 мл 108 ТЦД50 rAd5VP1. Продуктом, содержащим большое количество давались мышам ежедневно в течение 7 дней желудочный зонд в дозе 5 мг/кг, 25 мг/кг или 50 мг/кг массы тела. Через 7 дней мышей забивали на спленоциты были собраны, и количество CXCR5+/ПД-1+ Цгвз клеток определяли методом трехцветной проточной цитометрии.147 спленоцитов мыши были также проанализированы методом проточной цитометрии для определения графов В220+/Гл-7+ B-клетки. Исследование 45 показало, что LBP в лечении увеличился процент CXCR5+/ПД-1+ Цгвз клеток в пределах общей СД4+ Т-клетки; 5 мг/кг (2.17%±0.07%), 25 мг/кг (3.93%±0.74%) и 50 мг/кг (3.84%±0.20%). Администрирование 5 мг/кг LBP на 7 дней выставляется незначительное влияние на продукцию Il21, в то время как 25 мг/кг и 50 мг/кг продуктом, содержащим большое количество значительно выросло производство ил-21 по сравнению с мышей, получавших только фосфатно-солевой буфер.147 продуктом, содержащим большое количество также способствовало формированию зародышевых центров и производства В220+/Гл-7+ зародышевый центр в-клеток у мышей. Фракция В220+/Гл-7+ В-клеток была значительно увеличена с 25 мг/кг и 50 мг/кг по сравнению с продуктом, содержащим большое количество мышей, получающих только фосфатно-солевой буфер (1.80%±0.49%). Кроме того, продуктом, содержащим большое количество как адъювантная выросло поколение rAd5VP1-индуцированной Цгвз клеток у мышей.147 произошло заметное увеличение числа CXCR5+/ПД-1+/СД4+ Цгвз клеток и В220+/Гл-7+ зародышевый центр в-клеток у мышей, иммунизированных 108 ТЦД50 rAd5VP1 плюс продуктом, содержащим большое количество. Эти результаты указывают на то, что продуктом, содержащим большое количество может активизировать Т-клетки, зависимые от антител, действуя в качестве адъюванта для поколения компании tfh клеток. LBP в качестве вакцинного адъюванта Продуктом, содержащим большое количество стимулировало умеренный иммунный ответ, и, следовательно, потенциально могут быть использованы в качестве замены для масла адъювантов в вакцинах. Подфракций полисахаридов, 12,5 мг/кг, 25 мг/кг или 50 мг/кг LBP3a, смешивали с ДНКвакцину, кодирующую белок наружной мембраны крупных Хламидий и серологические исследования крови выкидыш.148 Balb/C и мышам были привиты в дни 0, 14 и 28, и вызов на 44 день. В сыворотке крови уровень антител, в vitro пролиферацию лимфоцитов, уровни ИЛ-2, ИФН-γ, и ФНО-α, и хламидиоз оформление в селезенке контролировались. Сочетание ДНК-вакцина плюс LBP3a индуцированная значительно более высокий уровень антител у мышей, выше Т-клеточную пролиферацию, и более высокие уровни ИФН-γ и ИЛ-2. Мышей, иммунизированных ДНК вакциной и продуктом, содержащим большое количество показали значительно более высокие уровни го1 иммунный ответ и хламидиоз зазор в селезенке мыши. В immunoenhancing эффект, индуцированный 25 мг/кг LBP3a была более эффективной, чем вызванные 12,5 мг/кг и 50 мг/кг LBP3a. Эти результаты позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество может быть использована в качестве эффективного адъюванта с ДНК-вакцины против свиного С. выкидыш. Вакцинация является наиболее эффективной стратегией для профилактики гриппозной инфекции. Однако, эффективность вакцины значительно уменьшается в пожилом возрасте из-за возрастных нарушений как врожденного, так и адаптивного иммунных ответов. Недавнее исследование,149 изучило ли лайчи диетических добавок усиливается защитный эффект вакцины против гриппа против гриппа оспорить в возрасте мужчина С57BL/6 дней мышей (20-22 мес.). Мышей кормили 5% на основе молока подготовка лайчи (Nestec) или скармливают с 5% кукурузного крахмала (контроль) в течение 30 дней, затем иммунизированных против гриппа вакциной или физиологическим раствором (контроль) по IP впрыска на дней 31 и 52 диетическое вмешательство, и наконец-то сталкиваются с проблемой гриппа А/Пуэрто Рико/8/34 вируса (китайско биологических, Пекин, китайская Народная Республика) с алюминиевым адъювантом в соотношении 1:1. На молочной основе подготовки лайчи, содержащиеся 530 мг/г wolfberry плодоовощ, 290 мг/г сухого обезжиренного молока, и 180 мг/г мальтодекстрин. В день 73, мыши были заражены вирусом гриппа А/Пуэрто Рико/8/34 вируса и контролировались ежедневно для потери веса и смертность.149 мышей кормили с лайчи диеты, имели более высокие титры IgG антитела гриппа, меньше потери веса, и улучшение выживаемости при гриппе-инфицированных мышей по сравнению с мышами лечить вакцины против гриппа в покое.149 Кроме того, в пробирке исследования показали, что введения 100 мг/л, 200 мг/л, 400 мг/л, или 800 мг/л лайчи добавок усиливается созревание и активность антигенпредставляющих РС изолированные из костного мозга старых мышей. Волчья ягода экстракт доза-зависимо увеличилась доля РС, экспрессирующих МНС-II и т-клеток костимулирующих молекул СD40, CD80, и cd86 и их выражение. Волчья ягода усиленной продукции провоспалительных ил-12 и ФНО-α.149 С улучшенными созревание ДК, все эндоцитозного способность РС была достоверно снижена при обработке wolfberry выдержка. Приемные передачи волчья ягода-угощали костного мозга РСУ загружен с ovalbumin323–339 до получателя мышей повышен антиген-специфическую пролиферацию Т-клеток, а также ил-4 и ИФН-γ производства в СД4+ Т-клеток.149 Лайчи может стимулировать антигенпрезентирующие функции РСУ, ведущей на более высокий уровень 46 антиген-специфических Т-клеток эффекторной функции, включающие по крайней мере че1 а че2 ответы. Эти данные указывают на то, что диетическое лайчи потенцирует эффективность вакцинации против гриппа, в результате чего лучше узла защиты, чтобы предотвратить последующие инфекции гриппа через улучшена функция постоянного тока. Клинические исследования Amagase соавт150 исследованы систематические эффекты потребления 120 мл/день Гочи в течение 30 дней на иммунитет, общее самочувствие и безопасность в рандомизированных, двойного слепого, плацебо-контролируемое клиническое исследование в 60 пожилых китайцев здоровых взрослых (55-72 лет). В Гочи группы показали статистически достоверное увеличение числа лимфоцитов и уровня ИЛ-2 и IgG по сравнению с периодом до вмешательства и группе плацебо, в то время как количество СД4, СД8, и NK-клеток или уровни ил-4 и iga статистически значимо не изменялись. Группе плацебо показали никаких существенных изменений в иммунной любые меры, а Гочи группы отмечено достоверное повышение общего чувства благополучия, такие как усталость и сон, и показал тенденцию повышения краткосрочной памяти и фокуса между до и после вмешательства; в группе плацебо не показала никаких значительных позитивных изменений в этих мерах.150 Гочи хорошо переносится. Никаких побочных реакций, патологические симптомы или изменения массы тела, артериального давления, пульса, остроты зрения, мочи, кала, крови или биохимии были отмечены в обеих группах.150 ежедневное потребление Гочи значительно увеличилось в несколько иммунологическими реакциями организма и субъективные ощущения общего благополучия, без каких-либо побочных реакций в пожилом возрасте. Недавнее исследование Видаль и соавт151 сообщили, что пожилых людей, которые употребляли молочно-Лайчи за 3 месяца (13.7 г/сут в виде того же молока на основе подготовки лайчи) имели высшее гриппа в сыворотке крови-концентрации специфических IgG и сероконверсии ставка после получения вакцины против гриппа по сравнению с возрастным соответствием пожилых лиц в группе плацебо. Исследование проводилось в 150 здоровое сообщество-жилища китайцев пожилого возраста (65-70 лет) с добавлением Лакто-волчья ягода или плацебо (13.7 г/сут). Никаких серьезных побочных реакциях было зарегистрировано во время суда, ни симптомов гриппоподобного инфекции, ни изменения массы тела и артериального давления, биохимический анализ крови или клеток состав и уровни аутоантител наблюдались.151 Лакто-волчья ягода добавок не оказало существенного влияния на реакции гиперчувствительности замедленного типа реакции и маркеров воспаления. Эти данные показывают, что хронические пищевые добавки с Лакто-волчья ягода в пожилом возрасте повышает их способность реагировать на вакцины против гриппа вызов. Итог иммуномодулирующие эффекты продуктом, содержащим большое количество Ряд ин витро и ин витро исследования выявили иммуномодулирующие деятельности продуктом, содержащим большое количество (рис. 9). Продуктом, содержащим большое количество способствуют пролиферации и активности спленоцитов, Т-клетки, в-клетки, макрофаги и NK-клетки. Продуктом, содержащим большое количество индуцируют ил-6, ил-8, ил-10 и ФНО-α производства в спленоциты. Продуктом, содержащим большое количество стимуляции Мнпк продуцировать ИЛ-2 и ФНО-α. ИЛ-2 стимулирует рост и дифференцировку Т-клеток. Содействовать продуктом, содержащим большое количество Т-лимфоцитов и макрофагов выпустить важные цитокины, такие как Il-10 и tnf-α. Продуктом, содержащим большое количество макрофагов активируют и активируют выражения СD40, CD80, cd86 как при, и mhc-II молекул. Продуктом, содержащим большое количество активируют факторы транскрипции НФ-кВ и АР-1, индуцировать ФНО-α, ил-1β, и Il-12p40 экспрессии в макрофагах. Продуктом, содержащим большое количество макрофагов значительно повысить эндоцитозного и фагоцитарной емкости. Рис. 9 47 Возможные механизмы иммуномодулирующего влияния продуктом, содержащим большое количество. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество были обнаружены различные иммуно-модулирующее деятельность в пробирке и в естественных условиях. Продуктом, содержащим большое количество способствуют пролиферации и активности спленоцитов, Тклетки, в-клетки, макрофаги и NK-клетки. Продуктом, содержащим большое количество индуцируют ил-6, ил-8, ил-10 и ФНО-α производства в спленоциты. Продуктом, содержащим большое количество стимуляции Мнпк продуцировать ИЛ-2 и ФНО-α. ИЛ-2 стимулирует рост и дифференцировку Т-клеток. Содействовать продуктом, содержащим большое количество Тлимфоцитов и макрофагов выпустить важные цитокины, такие как Il-10 и tnf-α. Ил-10 ингибирует продукцию ИФН-γ, ИЛ-2, ил-3, ФНО-α и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) активированными макрофагами и вспомогательные Тклеток. Продуктом, содержащим большое количество макрофагов активируют и активируют выражения СD40, CD80, cd86 как при, и mhc-II молекул. Продуктом, содержащим большое количество активируют факторы транскрипции НФ-кВ и АР-1, индуцировать ФНО-α, ил-1β, и Il12p40 экспрессии в макрофагах. Продуктом, содержащим большое количество макрофагов значительно повысить эндоцитозного и фагоцитарной емкости. Продуктом, содержащим большое количество содействия цитотоксичность NK-клеток путем усиления ИФН-γ и перфорин выпуска и экспрессии активирующих рецепторов NKp30 и NKG2D. Продуктом, содержащим большое количество также стимулирует макрофаги и NK-клетки выпустить ФНО-α и ил-1β. Продуктом, содержащим большое количество активации транскрипционных факторов NFAT и AP-1 и подскажут CD25 (ИЛ-2 рецептора-α) выражение. Продуктом, содержащим большое количество индуцируют созревание ДК и улучшить их антиген-презентирующие функции. Продуктом, содержащим большое количество можете активируют экспрессию СD40, CD80, cd86 как при, и mhc-II молекул в костном мозге и периферической крови-производные РС, downregulate постоянного поглощения АГ, повышения allostimulatory активности РС, а также индуцируют продукцию Il-12p40 и р70 в РС. Ил-12 также участвует в стимуляции и поддержании й1 клеточные иммунные реакции, а также играет важную роль в повышении цитотоксической функции НКС. ЗПБлечить РС может способствовать усилению й1 а че2 ответы. Продуктом, содержащим большое количество усиливать иммунные реакции ДНК-вакцины против Хламидий и серологические исследования крови выкидыш в мышей. Продуктом, содержащим большое количество также активировать CXCR5+ПД-1+ Цгвз клеток и индуцируют ил-21 секреции. Волчья ягода диетических добавок повышает как внутри-vivo и Ex vivo Т-клеточного ответа на специфические антигены. Пожилых людей, которые потребляют Лакто-волчья ягода течение 3 месяцев показывают высокий 48 уровень гриппа-специфических IgG и концентрации сероконверсии ставка после получения вакцины против гриппа. Сокращения: АГ-антиген; АП-1, активатор протеина-1; ГМ-КСФ, гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора; РС, дендритные клетки; ИФН-γ, интерферон-γ; ил, интерлейкин; ЗПБ, Дереза обыкновенная полисахарид; МНС-II и II класса главного комплекса гистосовместимости; НФ-кв, ядерного фактора κb; NFAT, ядерный фактор активированных Тклеток; НК, натуральных киллеров; ПД, запрограммированной смерти; ФНО, фактор некроза опухоли; JNK, в Jun N-концевой киназы; регулируемый белком nrf2, ядерных эритроидных Фактор 2-фактор; PI3K, фосфатидилинозитол 3-киназа; erk, Марк, р38, р38 митоген активированной протеин киназы; ГЛЮТ4, переносчика глюкозы типа-4; ИПС-1, инсулин рецепторного субстрата-1; Хо-1, гемоксигеназа-1; дерново, супероксиддисмутазы; GSK3β, гликоген синтазы киназы 3β; Цгвз, Т фолликулярный помощник. Продуктом, содержащим большое количество содействия цитотоксичность NK-клеток путем усиления ИФН-γ и перфорин выпуска и экспрессии активирующих рецепторов NKp30 и NKG2D. Продуктом, содержащим большое количество также стимулирует макрофаги и NK-клетки выпустить ФНО-α и ил-1β. Продуктом, содержащим большое количество активации транскрипционных факторов NFAT и AP-1 и подскажут CD25 (ИЛ-2 рецептора-α) выражения. Продуктом, содержащим большое количество индуцируют созревание ДК и улучшить их антигенпрезентирующие функции. Продуктом, содержащим большое количество можете активируют экспрессию СD40, CD80, cd86 как при, и mhc-II молекул в костном мозге и периферической кровипроизводные РС, downregulate постоянного тока поглощение антигена (АГ), повышения allostimulatory активности РС, а также индуцируют продукцию Il-12p40 и р70 в РС. ЗПБ-лечить РС может способствовать усилению й1 а че2 ответы. Продуктом, содержащим большое количество усиливать иммунные реакции ДНК-вакцины против С. выкидыш в мышей. Продуктом, содержащим большое количество активировать CXCR5+ПД-1+ Цгвз клеток и индуцируют ил-21 секреции. Волчья ягода диетических добавок повышает как внутри-vivo и Ex vivo Т-клеточного ответа на специфические антигены. Пожилых людей, которые потребляют Лакто-волчья ягода течение 3 месяцев показывают высокий уровень гриппа-специфических IgG и концентрации сероконверсии ставка после получения вакцины против гриппа. Нейропротекторные эффекты и эффекты на когнитивные и нарушения памяти, АД и инсульта Как пожилых людей резко возрастает в эти десятилетия наблюдается увеличение распространенности возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний, таких как когнитивные и нарушения памяти, АД, и болезнь Паркинсона. Существует повышенный интерес к поиску новых терапевтических агентов для этих разрушительных болезней из лекарственных трав. Продуктом, содержащим большое количество обладают нейропротективными свойствами в различных ин витро и ин виво модели152–154 но механизмы еще не были полностью выяснены. В нервной системе, продуктом, содержащим большое количество нейронов может защитить от повреждения или потери, вызванные я/Р,155,156 Aβ пептида,157,158 эксайтотоксичности глутамат и другие нейротоксические оскорбления.154 продуктом, содержащим большое количество также усиления нейрогенеза.154,159 Ишемической болезни мозга и MCAO Ишемический инсульт стал одним из самых разрушительных болезней, которые вызывают высокие показатели инвалидности и смертности у людей пожилого возраста.160–162 острой эксайтотоксичности, окислительного стресса и воспаления являются три основные механизмы, участвующие в гибели клеток при ишемическом инсульте.163 Отек мозга-это пагубное характеристика после ишемического инсульта и является одним из факторов воздействия клинического ухудшения в течение первых 24 часов после начала инсульта. Церебральная ишемия и реперфузия вызывает каскад клеточных событий, включая гибель клеток, окислительный стресс и воспаление, которые все способствует нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).160– 162 Апоптоз нейрональных клеток играет важную роль в развитии ишемических повреждений мозговой ткани. Митохондриального пути апоптоза является крупным пути апоптоза, и большое число апоптоз-связанных белков в митохондрии играют важную роль в инициации и развитии апоптоза нейронов.164 Про-апоптозных и антиапоптозных и bcl-2 семейства белков играют важную роль в митохондриальном пути апоптоза. Бакс-это проапоптотических и bcl-2 является анти-апоптотических белков в bcl-2 семьи. Цитохром с связывается и активирует апоптотический протеаза-активирующий фактор-1, а также procaspase-9, образующими apoptosome вместе с СПС. Apoptosome затем активирует каспазу-9, ведущий к каспазы-3 активации и в конечном счете клеточного апоптоза. Каспазы-3 была определена в качестве ключевого медиатора апоптоза и 49 расщепляет субстрат ПАРП-1, которая является многофункциональной ядерный фермент, чья активность стремительно стимулируется разрывы ДНК. Защитный эффект продуктом, содержащим большое количество исследована в первичной культуре нейронов гиппокампа крысы подлежит кислорода–глюкозы лишения/реперфузии путем Руи и соавт.153 Культивируемых нейронов гиппокампа подвергались воздействию кислорода– глюкозы с лишением в течение 2 часов с последующей 24-часовой ре-оксигенации. Лечение с продуктом, содержащим большое количество (10-40 мг/л) значительно ослабляется повреждения нейронов и ингибирует ЛДГ релиз в дозо-зависимый характер.153 Янг с соавт155 исследовали защитный эффект LBP в предварительной обработке в экспериментальном инсульте (MCAO) модели самцов С57BL/6Н мышей. Чтобы получить продуктом, содержащим большое количество, сухие Л. barbarum остатки растворяли в воде при 70°С, и супернатант был сосредоточен, осажденный с 95% этанолом, и затем вакуумной сушке для получения выдержек. Мышам вводили 1 мг/кг или 10 мг/кг продуктом, содержащим большое количество ежедневно в течение 7 дней, а затем подвергают 2-часовой переходных MCAO путем внутрипросветного метод с последующей 22-часовой реперфузии после удаления нити. LBP в предварительной обработке доза-зависимо улучшение неврологического дефицита; снижение размера инфаркта, апоптотических нейронов в области ишемической полутени, и отек мозга; и защищает мозг от ВВВ нарушения, как указано снижена Эванс синий краситель утечки в ипсилатеральных полушарий и усиление активности occludin выражение.155 Occludin, один из белков, расположенных на плотных контактов, играет важную роль в поддержании целостности ГЭБ. Предварительное лечение с 10 мг/кг продуктом, содержащим большое количество за 7 дней также глубоко подавлял усиление активности экспрессии AQP4 в ипси-латеральной зоны полутени.155 кроме того, 10 мг/кг подавляется продуктом, содержащим большое количество ГФКБ в ипсилатеральной активации полутени районах. Предварительное лечение с 10 мг/кг продуктом, содержащим большое количество уменьшается как нитрозилирующего стресса и перекисное окисление липидов в мозговой ишемической полутени после MCAO. Продуктом, содержащим большое количество в обеих дозах ослабленная экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в ипсилатеральной полутени районах.155 Эти выводы наглядно демонстрируют благотворное профилактическое воздействие продуктом, содержащим большое количество против ишемического повреждения и отека мозга в мышиной модели экспериментального инсульта. На нейропротекторные эффекты продуктом, содержащим большое количество на ишемическом инсульте относятся уменьшение нейронального повреждения и инфаркта, поддержания целостности ГЭБ, и уменьшению отека мозга через антиокислительные, подавление активирована ММП-9 и AQP4, анти-апоптоза и ингибирование активации глиальных. В исследовании с использованием мышей мужского Куньмин, Wang и соавт165 изучили влияние внутрижелудочного введения с продуктом, содержащим большое количество по-мозговых травм в MCAO мышей. Исследование показало, что продуктом, содержащим большое количество в дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг значительно снижало неврологический дефицит баллы и инфарктное зоны в MCAO мышей. Продуктом, содержащим большое количество также значительно снизилось содержание мда, СОД и вырос, в формате gpx, Cat и ЛДГ деятельности в ишемическими поражениями головного мозга.165 Эти данные позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество может выступать в качестве потенциального нейропротективного агента против церебральной реперфузии-индуцированного повреждения мозга за счет уменьшения липидных перекисей, радикалов свободных радикалов, улучшение энергетического обмена. В аналогичном исследовании, Wang и соавт156 использованы самцы мышей Импринтинг управления региона внести в модели MCAO и исследовали защитное действие внутрижелудочное Введение в дозе 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг массы тела или продуктом, содержащим большое количество 0,4 мг/кг нимодипин за 7 дней на MCAO-индуцированных повреждений головного мозга. Результаты исследования показали, что внутрижелудочное Введение в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг продуктом, содержащим большое количество заметно уменьшилось неврологического дефицита баллы и объем инфаркта в MCAO мышей.156 Отправление 10-40 мг/кг продуктом, содержащим большое количество также уменьшается нейрональные морфологические повреждения и апоптоза нейронов в ишемической полутени левой коры головного мозга. Примерно 40 мг/кг значительно подавляется продуктом, содержащим большое количество коры сверхэкспрессия белка bax, цитохром с, каспазу-3, -9, и рассекаем ПАРП-1, и снизил подавлена и bcl-2 выражение в MCAO мышей.156 50 В резюме, что защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на MCAOиндуцированного повреждения мозга являются, главным образом, объясняется снижением окислительного стресса, ингибирование апоптоза, а также увеличение целостности ГЭБ. Продуктом, содержащим большое количество лечение уменьшает окислительный стресс за счет увеличения СОД, в формате gpx, Cat и ЛДГ деятельности, но уменьшается содержание мда и перекисного окисления липидов. Продуктом, содержащим большое количество также ингибируют апоптоз через снижение экспрессии цитохрома C, сколите каспазы-9, каспазы-3, bax и, и, сколотив ПАРП-1, а повышение уровня экспрессии Всl-2. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество повышение целостности ГЭБ выражение через усиление активности экспрессии occludin, но отрицательная регуляция экспрессии mmp-9 и AQP4 (На рис. 10). Рис. 10 Возможные механизмы нейропротективных эффектов продуктом, содержащим большое количество против MCAO-индуцированных повреждений головного мозга. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество лечение защищает нейроны от MCAO-индуцированного повреждения мозга в основном через снижение окислительного стресса, ингибирование апоптоза, а также увеличение целостности ГЭБ у мышей. Продуктом, содержащим большое количество увеличить активность sod и gpx, Cat и ЛДГ, а уменьшение содержания мда и перекисное окисление липидов, приводящее к уменьшению окислительного стресса. Продуктом, содержащим большое количество ингибируют экспрессию цитохрома с, сколите каспазы-9, каспазы расщепляют-3, Вах и сколов ПАРП-1, но увеличивают уровень экспрессии Всl-2, приводит к торможению апоптоза. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество повышение экспрессии occludin но снижение экспрессии ММП-9 и аквапорин-4, повышение целостности ГЭБ. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; кошка, каталазы; в формате gpx, глутатионпероксидазы; ЛДГ, лактатдегидрогеназы; MCAO, средней мозговой артерии (лсма); мда, малонового диальдегида; ПАРП, поли(АДФ-рибоза) полимеразы; ММП-9, матриксной металлопротеиназы-9; ВВВ-гематоэнцефалический барьер; МНС-II и II класса главного комплекса гистосовместимости; ФНО, фактор некроза опухоли; ил, интерлейкин; иммуноглобулина G, иммуноглобулина G; РЕАФЕРОН, интерферон; НК, натуральных киллеров; Цгвз, фолликулярный помощник Т-клеток; NKp30, естественных киллерных клеток п30-связанных белков. Aβ-индуцированных нейрональных травмы и АД Aβ пептидов считается, что связано с прогрессивной гибели нейронов наблюдается в ад. Эффект продуктом, содержащим большое количество исследовался Ю. и соавт157 о нейрональной травмы, вызванные Aβ1-42 и Aβ25-35 пептида в первичных корковых нейронов крыс. Замечательный апоптоза и некроза в первичных корковых нейронов крыс наблюдались при воздействии пептидов Aβ. Предварительная обработка с продуктом, содержащим большое 51 количество значительно уменьшается высвобождение ЛДГ. Кроме того, продуктом, содержащим большое количество ослабленных Aβ пептид-активированная каспаза-3-подобная активность.157 Aβ пептидов индуцировать быстрая активация с-фосфорилирования JNK. Предварительная обработка продуктом, содержащим большое количество заметно снижается фосфорилирование JNK-1 на Thr183/Tyr185 и ее субстраты Си-Чжун-я в Ser73 и C-Июн-II на Ser63.157 LPBs вызывают дозозависимый нейропротекторный эффекты через регуляцию JNK-1 тропа. Ю. и соавт158 также было изучено влияние на фосфорилирование продуктом, содержащим большое количество двухцепочечной РНК-зависимой протеинкиназы (pkr в) в нейроны коры головного мозга крыс, подвергшихся Aβ пептидов. Pkr является внутриклеточным сенсором стресса и могут арестовать синтез белка phosphorylating Альфа-субъединицы фактора инициации трансляции eIF2. Предварительная обработка продуктом, содержащим большое количество нейронов эффективную защиту против Aβ-индуцированного апоптоза за счет снижения активности обеих каспазы-3 и -2, но не каспазы-8 и -9. Продуктом, содержащим большое количество заметно снижается Aβ-индуцированного фосфорилирования pkr в.158 Рис. 11 Возможные механизмы нейропротективных эффектов продуктом, содержащим большое количество против Aβ-индуцированной нейротоксичности и болезни Альцгеймера. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество нейронов защитить против Aβиндуцированного апоптоза за счет снижения активности обеих каспазы-3 и -2, но не каспазы-8 и -9. Продуктом, содержащим большое количество ингибировать фосфорилирование JNK-1 на Thr183/Tyr185 и ее субстраты Си-Чжун-я в Ser73 и C-Июн-II на Ser63 в нейронах. Продуктом, содержащим большое количество уменьшению фосфорилирования активация erk1/2 м но не GSK3β. Продуктом, содержащим большое количество также заметно снижается Aβиндуцированного фосфорилирования pkr в. Pkr является внутриклеточным сенсором стресса и могут арестовать синтез белка phosphorylating Альфа-субъединицы фактора инициации трансляции eIF2. Продуктом, содержащим большое количество также значительно снизить гомоцистеин-индуцированное фосфорилирование Тау-1 на Ser198/199/202, pS396 в Ser396, и pS214 в Ser214 а также расщепление Тау. Сокращения: Aβ, амилоид-β; продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; JNK, в Jun N-концевой киназы; GSK3β, гликоген синтазы киназы 3β; на pkr, протеинкиназы; eIF2, эукариотического фактора инициации 2. В резюме, продуктом, содержащим большое количество нейронов защитить против Aβиндуцированного апоптоза за счет снижения активности обеих каспазы-3 и -2, но не каспазы-8 и -9 (рис. 11). Продуктом, содержащим большое количество ингибировать фосфорилирование JNK-1 на Thr183/Tyr185 и ее субстраты Си-Чжун-я в Ser73 и C-Июн-II на Ser63 в нейронах. Продуктом, содержащим большое количество уменьшению фосфорилирования активация erk1/2 м но не 52 GSK3β. Продуктом, содержащим большое количество также заметно снижается Aβиндуцированного фосфорилирования pkr в. Продуктом, содержащим большое количество также значительно снизить гомоцистеин-индуцированное фосфорилирование Тау-1 на Ser198/199/202, pS396 в Ser396, и pS214 в Ser214 а также расщепление Тау. Скополамин-индуцированного повреждения мозга Недавнее исследование Чен и соавт154 сообщается терапевтическое воздействие продуктом, содержащим большое количество обучение и память и нейрогенез в скополамин (ШОС)-лечить взрослого мужчины Спрэг–Dawley крыс. ШОС была использована, чтобы вызвать дефицит в учить и память. Продуктом, содержащим большое количество вводили 0,2 мг/кг или 1 мг/кг массы тела в сутки через желудочный перфузии за 14 дней до наступления подкожной ШОС лечение еще на 4 недели. Продуктом, содержащим большое количество используемых экстрагировали кипящей водой с последующим осаждением этанолом, гидролиз белка, диализ и фракционирование с диэтил-Н сл-6В колонки. Осмотический насос, содержащий ШОС раствор 440 мг/мл подкожно, встроенные в брюшную стенку крыс и ШОС выпуска по ставке 0.25 мкл/ч поддерживалась в течение 28 дней и управления продуктом, содержащим большое количество было продолжено, как и прежде, запрещено ШОС лечения. Продуктом, содержащим большое количество в обеих дозах практически восстановил память и способность к обучению в ШОС-обработанных крыс.154 продуктом, содержащим большое количество помешали ШОС-индуцированное снижение нейрональной пролиферации и дифференцирования в расширенной neuroblast зубчатой извилины гиппокампа крыс. LBP в лечении также защищает дендриты от повреждения ШОС. Продуктом, содержащим большое количество дозозависимому снизилась ШОС-индуцированного оксидативного стресса в гиппокампе и отменил увеличилось соотношение Бакс/Всl-2, индуцированных ШОС лечения.154 продуктом, содержащим большое количество значительно увеличилось гиппокампа sod и gpx активность и снижается уровень мда в ШОС-обработанных крыс. Однако продуктом, содержащим большое количество не влияет на ШОС-индуцированное повышение активности ацетилхолинэстеразы гиппокампа и снижение мозгового нейротрофического фактора уровня.154 Эти результаты позволяют предположить, что продуктом, содержащим большое количество предотвратить ШОС-индуцированных когнитивных и нарушение памяти и сокращение гиппокампа пролиферации и дифференцировки neuroblast. Анти-окисления и анти-апоптоза являются двумя основными механизмами нейропротективного эффектов продуктом, содержащим большое количество в ШОС-обработанных крыс (рис. 12). Рис. 12 53 Возможные механизмы нейропротективных эффектов продуктом, содержащим большое количество против ШОС-индуцированной нейротоксичности. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество защитить нейроны от ШОСиндуцированной нейротоксичности путем уменьшения окислительного стресса и апоптоза. Продуктом, содержащим большое количество увеличить активность sod и gpx, восстановить баланс и bcl-2 в Бакс, но снижение содержания мда. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ШОС, скополамин; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; в формате gpx, глутатионпероксидазы; мда, малонового диальдегида. Рис. 13 54 Возможные механизмы нейропротективных эффектов продуктом, содержащим большое количество против глутамат-индуцированной нейротоксичности. Примечания: Смягчить продуктом, содержащим большое количество глутамата и nmdaиндуцированные повреждения нейронов. Продуктом, содержащим большое количество уменьшается активность ЛДГ и ингибировать фосфорилирование JNK и экспрессию каспазы-3, следствием чего является снижение уровня апоптоза. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; НМДА, Н-метил-D-аспартат; ЛДГ, пероксидазы глутатиона; JNK, в Jun N-концевой киназы; р, фосфорилируется. Глутамат-индуцированного повреждения нейронов Эксайтотоксичности глутамат участвует во многих нейродегенеративных заболеваний, включая АД. Ослабление токсичности глутамата является одной из терапевтических стратегий для объявлений. Продуктом, содержащим большое количество били, чтобы обнаружить, если они могут предотвратить нейротоксичность, полученных глутамата в первичной культуре нейронов.166 глутамат-индуцированной гибели клеток, обнаруженных ЛДГ анализ и каспаза-3-подобная активность пробирного была значительно снижена продуктом, содержащим большое количество в концентрациях от 10 мкг/мл до 500 мкг/мл. Продуктом, содержащим большое количество предоставляемых нейропротекция даже 1 час после воздействия глутамата. Помимо глутамата, продуктом, содержащим большое количество ослабленных Н-метил-D-аспартат-индуцированного повреждения нейронов, и глутамат-индуцированное фосфорилирование JNK была снижена на лечение с продуктом, содержащим большое количество (рис. 13). Продуктом, содержащим большое количество оказывала значительное нейропротективное влияние на культивируемых кортикальных нейронах воздействии глутамата. Марганец-индуцированных нейрональных травмы Марганец может вызывать множественные травмы органов, особенно мозга и показывают очевидные когнитивные и нарушения памяти. Исследования ориентированы на терапевтический 55 эффект на нейрогенез и продуктом, содержащим большое количество обучение и память марганца отравленных мышей. Здоровый взрослый Куньмин мышей были использованы. Пространственного обучения и памяти мышей определяли в водном лабиринте Морриса подготовки теста. На нейрогенные клетки были помечены с bromodeoxyuridine (brdu клеток) и выявляется иммуногистохимически. Средний побег задержка была значительно выше, а время прохождения через платформы были ниже в марганца обрабатывают группу. Brdu клетокпродуктом, содержащим большое количество позитивных клеток в обработанной группе было достоверно больше, чем в марганец-обработанной группы. Автор предположил, что продуктом, содержащим большое количество может улучшить обучение и память способность марганца отравленных мышей путем стимулирования нейрогенеза в гиппокампе.167 Гомоцистеин-индуцированной нейрональной травмы Предыдущие клинические и эпидемиологические исследования показали, что повышенные уровни гомоцистеина плазмы повышает риск объявлений.168 Гомоцистеин повреждает нейроны, индуцируя апоптоз, фрагментация ДНК и фосфорилирования Тау.169 Хо и соавт170 проведенные в пробирке и в естественных условиях исследования на изучение благотворного влияния на нейротоксичности, вызванной продуктом, содержащим большое количество гомоцистеина. Лаб лечения значительно ослабляется гомоцистеин-индуцированной гибели нервных клеток и апоптоз в первичных корковых нейронов крыс как определяется ЛДГ релиз и каспазы-3 активность пробы. Продуктом, содержащим большое количество также значительно снижается уровень гомоцистеина-индуцированное фосфорилирование Тау-1 на Ser198/199/202, pS396 в Ser396, и pS214 в Ser214 а также расщепление Тау.170 LBP в лечении подавлено высоты обоих фосфорилированных внеклеточных сигнал-регулируемых киназ-erk1/2) и фосфорилированных JNK. Однако, фосфорилирование уровень GSK3β в Ser9/Тир 216 оставалась неизменной среди различных группах лечения. Данные показали, что продуктом, содержащим большое количество оказывали нейропротекторное воздействие на корковые нейроны подвергаются гомоцистеина через модуляцию JNK и активация erk1/2 пути (Рис. 14). Рис. 14 56 Возможные механизмы нейропротективных эффектов продуктом, содержащим большое количество против гомоцистеин-индуцированной нейротоксичности. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество оказать нейропротекторное действие на нейроны коры головного мозга подвергается воздействию гомоцистеина через модуляцию JNK и активация erk1/2 пути. Продуктом, содержащим большое количество подавляют фосфорилирование erk1/2 и JNK, в результате ингибирования фосфорилирования Тау; продуктом, содержащим большое количество также снизить уровень экспрессии каспазы-3 и снижение активности ЛДГ. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ЛДГ, пероксидазы глутатиона; JNK, в Jun N-концевой киназы; активация erk1/2, внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1/2; р, фосфорилируется. Высокая температура окружающей среды Янг с соавт171 изучено влияние продуктом, содержащим большое количество на экспрессию нейропептида Y (NPY) уровень мРНК в гипоталамусе, плазменной концентрации кортикотропинрилизинг гормона (crh), кортизола, БТШ70, и адреналина у крыс подвержены высокой температуре окружающей среды. По сравнению с контрольной группой, содержание в плазме крови ЦРБ, кортизол, БТШ70, и адреналин были заметно увеличилось, и уровень NPY мРНК была подавлена в высокой температуре окружающей среды-облученных крыс.171 эти эффекты были значительно отменены LBP в лечении крыс. Продуктом, содержащим большое количество потенциально имеют защитные функции против высокой температуры, увеличивая экспрессию БТШ70 и NPY. 57 Травматическая неврома Травматические опухоли невриномы являются производимый реактивный процесс регенерации травмированных нервов, что в результате неупорядоченной распространения нервных Пучков. Эти опухоли обычно имеют отношение к предыдущей операции или травмы. Вентилятор с соавт172 было изучено влияние продуктом, содержащим большое количество на формирование травматическая неврома и болевого синдрома после перерезки седалищного нерва у крыс. Продуктом, содержащим большое количество были внутрибрюшинно вводили крысам в течение 28 дней. Исследование показало, что там было меньше невриномы формируются в LBP в обработанной группе, чем в контрольной группе. Данные просвечивающей электронной микроскопии показали, что там были многочисленные аксонов в нервные опухоли, более fusoid фибробласты, волокна коллагена больше, и гиперплазия и выродились миелиновой оболочки в контрольной группе, в то время как в LBP в обработанной группе было меньше миелина в проксимальный конец травмируя нервы, меньше Шванновских клеток и фибробластов, коллагеновых волокон и sparsed. Продуктом, содержащим большое количество может препятствовать аутофагии и формирование травматическая неврома после перерезки седалищного нерва у крыс. Защитные эффекты против облучения или химиотерапии-индуцированной органной токсичности Как облучение и химиотерапия могут вызывать серьезные органной токсичности.173,174 продуктом, содержащим большое количество может послужить очень полезным дополнением к методам лечения рака, такие как химиотерапия и радиотерапия. Терапевтическое воздействие продуктом, содержащим большое количество на митомицин с-индуцированной миелосупрессивное мышей были исследованы Хай-Ян и соавт.175 Мыши были внутривенно вводят 150 мг/кг митомицин C в течение 2 дней подряд для производства тяжелой миелосупрессией, и затем обрабатывают путем подкожного введения 100 мг/кг/день или 200 мг/кг/день продуктом, содержащим большое количество за 6 дней. Кровь отбирали из хвостовой вены мышей в дни 7, 10, 12, 14, 17, 19, 21, 24, и 27, и периферических лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов осуществлялось наблюдение. Введения 100 мг/кг продуктом, содержащим большое количество (ЗПБ-Д) на 14-й день и 200 мг/кг продуктом, содержащим большое количество (ПЖБ-ч) на дней 10, 14, 17, 19, и 21 значительно увеличилось периферических эритроцитов, гемоглобина и гематокрита в миелосупрессивное по сравнению с мышами, мышей, получавших митомицин С только.175 ПЖБ-л на дней 12 и 14 и LBP в-ч на дней 10, 12, 14, 17, 19, и 21 значительно повышен тромбоцитов периферической восстановления митомицина собработанных мышей по сравнению с контрольными мышами. ЗПБ-ч на дней 12, 17, 19, 21, а также значительно ингибировал увеличение среднего объема тромбоцитов миелосупрессивное мышей по сравнению с контролем.175 эти результаты указывают на то, что продуктом, содержащим большое количество тромбоцитов значительно повышена взыскании миелосупрессивное мышей по сравнению с контролем, но существенно не влияет на белые кровяные клетки восстановления. Гонг и соавт176 было изучено влияние продуктом, содержащим большое количество на облучение или химиотерапия-индуцированное подавление костного мозга у мышей и культивируемых Мнпк. В в естественных условиях эксперимента, мышей облучали рентгеновским или внутрибрюшинно вводят карбоплатин для производства тяжелой миелосупрессией. Продуктом, содержащим большое количество значительно возрастает периферическое белых кровяных клеток, красных кровяных клеток и тромбоцитов по сравнению с мышей, получающих облучение. Продуктом, содержащим большое количество также значительно увеличилось периферических лейкоцитов и эритроцитов в крови химиотерапии-индуцированной миелосупрессивное мышей. Это исследование демонстрирует, что продуктом, содержащим большое количество продвигаемых периферической крови и костного мозга восстановление от облучения или химиотерапии-миелосупрессия, индуцированных у мышей, и такие последствия могут быть из-за выхода из ГМ-КСФ от Мнпк. Защитные эффекты на репродуктивную систему Волчья ягода была описана выставлять про-сексуальное влияние на китайский травник ли Shizhen, и таким образом он был включен в сексуальной повышения китайские растительные лекарственные средства. Ежедневное употребление сока лайчи у здоровых людей улучшается самочувствие чувство по отношению к сексуальности, в том числе повышение половой активности и способности.27 исследования на животных показали, что продуктом, содержащим большое 58 количество оказывают благотворное воздействие на сексуальные возможности и рождаемость, хотя основные механизмы в основном остаются неясными. Бисфенол а-индуцированного повреждения sperimatogenic Показал охраняемые продуктом, содержащим большое количество эффектов в отношении сперматогенного травмы, вызванные бисфенола а в мышей.177 Бисфенол а был подкожно вводили мышам в дозе 20 мг/кг массы тела в течение 7 дней подряд и назначали одновременно с продуктом, содержащим большое количество бисфенола-а через зонд ежедневно в течение 7 дней. Результаты показали, что массы семенника и придатка яичка были увеличены после употребления различных доз по сравнению с продуктом, содержащим большое количество бисфенола-а наедине группы, и активность sod и gpx были значительно увеличены в LBP в обработанных группах, тогда как содержание мда было постепенно снижалась.177 Продуктом, содержащим большое количество также показал существенные положительные эффекты на экспрессию Всl-2/Вах в бисфенол а-обработанных мышей. Авторы пришли к выводу, что продуктом, содержащим большое количество может быть одним из потенциальных ингредиенты, защищающие взрослые кобели из бисфенола а-индуцированное нарушение репродуктивных функций (рис. 15). Рис. 15 Возможные механизмы защитного влияния против продуктом, содержащим большое количество бисфенола-а-индуцированной sperimatogenic повреждения. Примечания: Продуктом, содержащим большое количество проявляют защитное действие на потом репродуктивной системы по регуляции окислительного стресса, апоптоза и клеточной пролиферации. Продуктом, содержащим большое количество увеличить активность sod и gpx и восстановить баланс белок bcl-2 в Бакс. Продуктом, содержащим большое количество способствуют пролиферации клеток, но и снижают уровень экспрессии цитохрома C и содержание мда. Сокращения: Продуктом, содержащим большое количество, Дереза обыкновенная полисахариды; ДЕРНОВОЙ, супероксиддисмутазы; в формате gpx, глутатионпероксидазы; мда, малонового диальдегида. 59 Кортикостерон-индуцированного угнетения полового поведения В недавнем исследовании,159 последствия продуктом, содержащим большое количество мужчин на сексуальное поведение молодых взрослых мужчин Спрэг–Dawley крыс были исследованы. Перорального применения 1 мг/кг или 10 мг/кг продуктом, содержащим большое количество в течение 21 дня значительно улучшилось мужского копулятивного производительности, включая повышение копулятивного эффективности, повышение частоты эякуляция и укорочение задержки эякуляции. Кроме того, сексуальной заторможенности, вызванной хроническим кортикостерона была предотвращена путем введения 40 мг/кг продуктом, содержащим большое количество в течение 21 дня. Одновременно, лечение крыс с подавленной кортикостерона нейрогенез гиппокампа и субвентрикулярная зона у взрослых крыс, которые могут быть отменены продуктом, содержащим большое количество.159 В субвентрикулярная зона, число brdu клеток-позитивных клеток в кортикостерон-обработанных животных была значительно ниже, чем ПЖБ-лечение группы. Нейрогенный эффект продуктом, содержащим большое количество было также показано в лабораторных условиях, используя мышь С17.2 нейральных стволовых клеток, полученных из мозжечка новорожденных мышей и увековеченный ретровирус-опосредованная V с-тус Гена, трансфекция. Кортикостерона лечения подавляется пролиферация клеток из С17.2 клеточной линии, в то время как ко-инкубации с 10 мкг/мл ЗПБ отменил подавления роста. Блокирование нейрогенеза у самцов крыс отменили просексуальное действие продуктом, содержащим большое количество. Эти результаты демонстрируют про-сексуальное действие продуктом, содержащим большое количество нормальных и сексуально заторможены крыс, и LBP в может модулировать сексуального поведения посредством регуляции нейрогенеза. Тепло - или ч2О'2-индуцированного повреждения клеток яичек Луо и соавт178 исследовано влияние продуктом, содержащим большое количество на семенниках крыс повреждений под воздействием физического фактора (43°C и теплового воздействия), на повреждения ДНК мышиных яичек клеток, индуцированного химического фактора (ч2О'2), и на сексуальное поведение и репродуктивную функцию самцов крыс hemicastrated. Результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество обеспечить защитное действие против повреждения тестикулярной ткани, индуцированного теплового воздействия. При сравнении с отрицательным контролем, в любой концентрации продуктом, содержащим большое количество значительно увеличилось яичко и придаток яичка веса, улучшилась активность СОД, и поднятые полового гормона в поврежденных семенников крыс.178 продуктом, содержащим большое количество выставленных дозозависимый защитный эффект против оксидативного повреждения ДНК мышиных яичек клеток, индуцированных ч2О'2. Продуктом, содержащим большое количество копулятивного также улучшили производительность и репродуктивная функция самцов крыс hemicastrated, такие как укороченная задержка эрекции и задержка крепление, регулируется секреция половых гормонов и повышенный уровень гормонов, поднял аксессуар полового органа веса, и улучшение количества и качества спермы.178 Продуктом, содержащим большое количество может оказывать определенный защитный эффект против теплового стресса (ХС)-индуцированного апоптоза половых клеток у крыс.179 девяносто мужской Спрэг–Dawley крыс были случайным образом разделены на пять групп по 18 в каждом: контроль, ТН ВЭД, высокие дозы продуктом, содержащим большое количество, медиана дозы продуктом, содержащим большое количество, и низкие дозы продуктом, содержащим большое количество. Крыс из трех групп LBP в дали продуктом, содержащим большое количество путем внутрижелудочного введения. По сравнению с ТН ВЭД группы, LBP в трех группах показал статистически значимое уменьшение индекса апоптоза, уровень экспрессии каспазы-3 в зародышевые клетки, и концентрация цитохрома C в цитозоль.179 Продуктом, содержащим большое количество защищенных половых клеток от апоптоза с помощью модуляции митохондриального пути.179 Радиационно-индуцированные повреждения сперматогенного Чжан и соавт180 исследовали защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на 60Со-γ-индуцированные нарушения сперматогенеза у мышей и обнаружили, что продуктом, содержащим большое количество выставлялись практически полное выздоровление от репродуктивные эндокринные расстройства и повреждения сперматогенного. Луо и соавт181 подтвердила защитный эффект продуктом, содержащим большое количество на радиационноиндуцированные повреждения сперматогенеза у самцов крыс, подвергшихся местной субхроническая 60Со-γ-облучением. В этом исследовании эффекты продуктом, содержащим большое количество на количество спермы и подвижность сперматозоидов, сексуальное умение, 60 в сыворотке крови уровень гормонов, оксидативного статуса, и тестикулярной ткани на повреждение ДНК в дни 1, 7 и 14 postdosing были определены. Результаты показали, что продуктом, содержащим большое количество значительно увеличилось количество спермы и подвижность сперматозоидов; сокращенный монтаж, захват, и задержки эякуляции; увеличение числа арестов и эякуляции; и улучшить сексуальную способность самцов крыс.181 Продуктом, содержащим большое количество также сыграл значительную роль в восстановлении тестостерона в сыворотке крови, повышение активности супероксиддисмутазы, снижение уровней мда, повышен окислительный баланс, и спас яичек повреждения ДНК. Продуктом, содержащим большое количество имеют значительный защитный эффект против повреждения, индуцированного локального воздействия субхроническая 60Со-γ-облучении, что позволяет крыс добиться полного излечения с LBP в лечении. Старение Вэй и соавт182 изучен защитный механизм LBP в администрации в течение 30 дней на функцию ткани яичника в 14-ти месячной самки крыс старческого. Радиоиммунологическим методом определяли в крови уровни эстрона и прогестерона, и иммуноферментный анализ был использован для определения овариального уровни igf-1. Ежедневный устный продуктом, содержащим большое количество (20 мг/кг, 40 мг/кг или 60 мг/кг массы тела) в течение 30 дней значительно восстановился атрофия матки и восстановлены в сыворотке крови ИФР-1 уровень эстрона и прогестерона, которые были снижены у пожилых крыс, и снижение экспрессии ИФРсвязывающий белок-1 (IGFBP-1) в ткани яичника, который увеличен у пожилых крыс.182 Резюме защитных эффектов продуктом, содержащим большое количество на репродуктивную систему Защитный эффект LPBs на репродуктивную систему является, по крайней мере частично, приписываемые антиокислительные, стимулирование пролиферации клеток, и анти-апоптоза. Показано, что продуктом, содержащим большое количество защищает мышей от бисфенол аиндуцированного повреждения репродуктивной системы, увеличивая активность sod и gpx, и продуктом, содержащим большое количество увеличить половой орган на вес крыс (рис. 15). Кроме того, продуктом, содержащим большое количество уменьшение коэффициента Всl-2/Вах, уровень экспрессии каспазы-3, а концентрация цитозольного цитохром С, и они увеличивают пролиферацию клеток в пробирке. Заключение и будущие направления Успешность синтетические пути для разработки новых лекарственных средств может быть 1/10,000; тем не менее, вероятность успеха в поиске новых терапевтических составляющих на основе лекарственных растений, используемых в традиционной медицинской системы может составлять 1/4 или более.183 Тем не менее, изыскание новых лекарственных веществ на основе природных соединений также имеет ограничения. Когда травяные препараты, такие как продуктом, содержащим большое количество используются в качестве терапевтических агентов, клинические доказательства в поддержку их использования в организме человека часто является слабым или отсутствует. Лучше понять их безопасности, планировка путей и терапевтических целей будет помочь с оптимальным использованием. Стандартизация в посадки, сбора урожая, обработки и производства также имеет важное значение для контроля качества растительных продуктов. Хотя нет никаких сообщений о токсичности тяжелых продуктом, содержащим большое количество людей, два случая возможного взаимодействия между варфарином и продуктом, содержащим большое количество не поступало, что указывает на потенциальный риск ПЖБ– препарата и Годжи–лекарственное взаимодействие.184–186 Клиницистам следует расспрашивать пациентов об их применении травяной терапии как продуктом, содержащим большое количество и документа такого использования их в медицинской документации перед назначением препаратов, таких как варфарин. Продуктом, содержащим большое количество как смесь из активных полисахаридов ягоды Годжи показали несколько фармакологических активностей, в том числе и омолаживающие, антиоксидантные, анти-усталость, противоопухолевой, анти-диабет, анти-вирусные, гепатопротекторное, кардиопротекторное, нейропротективное, гиполипидемическое, радиопротекторными, анти-остеопороза, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Механизмы эти благотворные эффекты носят многогранный характер и включает ряд сигнальных молекул и путей. Лучшее понимание того, как действовать на эти продуктом, содержащим большое количество сигнальных путей и молекул могут улучшить наши знания о гликобиологии. Дальнейшие исследования с использованием систем фармакологии подходы, 61 такие как протеомной и метаболической анализа необходимы, чтобы раскрыть молекулярные мишени сетей продуктом, содержащим большое количество. Несмотря на важность Годжи в традиционной китайской медицине и возросшую популярность в западных странах, клинические данные о безопасности продуктом, содержащим большое количество являются разреженными. Безопасное и оптимальное использование лекарственных средств растительного происхождения, как продуктом, содержащим большое количество требует полного понимания их фармакокинетики, побочные эффекты и механизмы действия.187 доза– реакция " и " доза–токсичность отношений продуктом, содержащим большое количество должны устанавливаться в животных и исследования на людях. Необходимо разработать новые формулировки, чтобы обеспечить максимальную эффективность и минимальные побочные эффекты ПЖБ-сопутствующих товаров для здоровья. Introduction As a traditional Chinese medicinal herb and food supplement, Lycium barbarum berries (also named wolfberry, Fructus lycii, Gouqizi, and Goji berries) have been used in the People’s Republic of China and other Asian countries for more than 2,000 years.1,2 The berries have become increasingly popular in Western countries as an anti-aging and antioxidant product.3 L. barbarum fruits (LBFs; Figure 1A), which are red-colored and sweet in taste, are mainly found in Ningxia Province. People’s Republic of China. These berries are eaten raw and drunk as a juice, wine, or tea. These berries also be processed to tinctures, powders, and tablets. Traditional Chinese medicine considers L. barbarum berries to have the ability to maintain the function of eyes and strengthen the activity of liver, kidneys, and lungs via boosting and balancing “Yin” and “Yang” in the body.1,2 Figure 1 62 Lycium barbarum fruits (A), brown-colored LBPs (B), and six main monosaccharaides present in LBPs (C). Abbreviation: LBPs, L. barbarum polysaccharides. LBFs contain abundant polysaccharides (LBPs, comprising 5%–8% of the dried fruits), scopoletin (6methoxy-7-hydroxycoumarin, also named chrysatropic acid, ecopoletin, gelseminic acid, and scopoletol), the glucosylated precursor, and stable vitamin C analog 2-O-β-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, carotenoids (zeaxanthin and β-carotene), betaine, cerebroside, β-sitosterol, flavonoids, amino acids, minerals, and vitamins (in particular, riboflavin, thiamin, and ascorbic acid).4 The predominant carotenoid is zeaxanthin, which exists mainly as dipalmitate (also called physalien or physalin). The content of vitamin C (up to 42 mg/100 g) in wolfberry is comparable to that of fresh lemon fruits. As to the seeds, they contain zeaxanthin (83%), β-cryptoxanthin (7%), β-carotene (0.9%), and mutatoxanthin (1.4%), as well as some minor carotenoids.1 In fact, increasing lines of experimental studies have revealed that L. barbarum berries have a wide array of pharmacological activities, which is thought to be mainly due to its high LBPs content. Water-soluble LBPs are obtained using an extraction process that removes the lipid soluble components such as zeaxanthin and other carotenoids with alcohol. LBPs are estimated to comprise 5%–8% of LBFs and have a molecular weight ranging from 24 kDa to 241 kDa. LBPs consist of a complex mixture of highly branched and only partly characterized polysaccharides and proteoglycans (Figure 1B). The glycosidic part accounts, in most cases, for about 90%–95% of the mass and consists of arabinose, glucose, galactose, mannose, rhamnose, xylose, and galacturonic acid.5,6 LBPs are considered the most important functional constituents in LBFs. Different fractions of LBPs have different activities and the galacturonic acid content is an imperative factor for activities of LBP. The bioactivities of polysaccharides are often in reverse proportion with their molecular weights. Increasing lines of evidence from both preclinical and clinical studies support the medicinal, therapeutic, and health-promoting effects of LBPs. Herein, we update our knowledge on the main pharmacological activities and possible underlying mechanisms of LBPs with a focus on the molecular targets and signaling pathways involved. For more information on the phytochemistry, pharmacology, and biology of Goji berries and LBPs, please read recent reviews.1,3,7–9 Literature search An extensive literature search was performed by the authors using the following databases: Medline (via PubMed), ScienceDirect, Natural Medicines, The Cochrane Library, and Ovid (all from their inception to September 2014). All in vitro and in vivo studies on the bioactivities, benefits, actions, and mechanisms of action of Goji berries were included. Keyword search terms used included L. barbarum, wolfberry, Goji, Goji berry, and Gouqizi with combination terms including polysaccharide, pharmacology, biological activity, activity, action, effect, mechanism, target, dose, concentration, rat, mouse, and human. Literature in English, Chinese, and Japanese were all included. Pharmacological effects and underlying mechanisms of LBPs A number of preclinical and a few clinical studies on the pharmacological activities and possible mechanisms of LBPs have been reported in the literature (Tables 1 and and2).2). LBPs exhibit a wide 63 array of therapeutic/medicinal effects on aging, fatigue, cancer, colitis, stroke, diabetes, Alzheimer’s disease (AD), and glaucoma in different animal models. Table 1 Summary of main pharmacological activities of LBPs from preclinical studies Activity Experimental models Main findings and possible mechanisms Referen ce Anti-aging and Normal mice, rats, Upregulating SOD, CAT, GPx, and TAOC, 16–19 antioxidant effect aged mice, diabetic rats and inhibiting endogenous lipid and aging mice peroxidation D-galactose-induced Increasing SOD, CAT and GPx levels, and 21–23 mouse-aging model alleviating glucose metabolism disorder, and improving the lymphocyte proliferation and IL-2 activity Human umbilical vein Downregulating the expression of p53 24 endothelial cells and p15 Anticancer effect Breast cancer Human breast cancer Modulating estradiol metabolism and 32 MCF-7 cells switch of metabolic pathways Cell cycle arrest and inhibiting the 33 growth of cancer cells through activation of Erk1/2 Increasing 2-OH-E1 formation, and 34 accelerating conversion of 16α-OH-E to E3 and complementary actions on E2 metabolism Cervical carcinoma Human cervical Cell cycle arrest, increasing the NO 36 carcinoma content, NO synthase, and inducible NO HeLa cells synthase activities, and inducing apoptosis through the mitochondrial pathway Colorectal cancer Human colon cancer Cell cycle arrest 38 SW480 and Caco-2 cells Gastric cancer Human gastric cancer Cell cycle arrest 43 MGC-803 and SGC-7901 cells Leukemia Human leukemia HL- Inhibiting the growth, reducing the 44 60 cells membrane fluidity and inducing the apoptosis of HL-60 cells Liver cancer Human hepatoma Cell cycle arrest and increasing 45 QGY7703 cells concentration of intracellular calcium Rat hepatocellular Inhibiting proliferation and stimulating 46 carcinoma H-4-II-E cells p53-mediated apoptosis Human hepatocellular carcinoma HA22T/VGH cells Human liver cancer Inhibiting proliferation 47 SMMC-7721 cells Prostate cancer Human prostate Inducing cell apoptosis, decreasing the 53 cancer PC-3 and DU-145 Bcl-2/Bax protein expression and inhibiting cells and nude mice PC-3 tumor growth in nude mice Anti-fatigue effect Mice Inducing remarkable adaptability to 59 exercise load, and accelerating elimination of fatigue, and enhancing the storage of muscle and liver glycogen and accelerating 64 Activity Experimental models Main findings and possible mechanisms Referen ce the clearance of blood urea nitrogen after exercise Anti-viral effect Chick embryo Inhibiting viral proliferation and cellular fibroblasts infectivity only by sulfated LBPs Cardioprotective l/R rats model Increasing Na+-K+-ATPase and Ca2+effect ATPase activities in heart ischemia reperfusion rats, and decreasing myocardium Bax positive rate and myocardial cell apoptosis and increasing Bcl-2 positive rate in a dose-dependent manner Doxorubicin-induced Inhibiting oxidative stress cardiotoxicity in rats Doxorubicin-induced Inhibiting oxidative stress cardiotoxicity in rats Effect on Rat intestinal epithelial Stimulating cells proliferation experimental colitis cell (IEC-6) Acetic acid-induced Reducing the ulcerative colitisulcerative colitis rat associated weight loss and diarrhea, model attenuating the colonic mucosal damage, and decreasing the serum levels of diamine oxidase Effect on intestinal Rats intestinal l/R Increasing the levels of antioxidant l/R injury injury model enzymes, inhibiting ICAM-1 expression, and ameliorating changes in TNF-α level, NF-κB activation Effect of LBPs on experimental glaucoma and l/R-induced retinal injury AOH AOH mice Preventing damage to RGCs from AOHinduced ischemic injury and providing neuroprotection by downregulating RAGE and AGE in the retina AOH rats Exerting retinoprotective effects via the activation of Nrf2 and upregulation of HO1 expression COH COH rats Decreasing the loss of RGCs Eliciting moderately activated microglia in the inner retina with ramified appearance but thicker and focally enlarged Upregulating of βB2-crystalline Retinal degeneration Mice Increasing GPx activity and GSH levels and decreasing cysteine concentrations in rd1 mice retinas MCAO-induced MCAO mice Protecting the retina from RGC ischemic retinal injury apoptosis, retinal swelling, glial cell activation, and BRB disruption and oxidative stress CONT or PONT CONT rat model Decreasing secondary degeneration of RGCs by inhibiting oxidative stress, and the JNK/c-Jun pathway and by transiently increasing the expression of insulin-like 65 60 63 66 65 73 75 79 78 82 83 84 85 77 80 Activity Experimental models Main findings and possible mechanisms Referen ce PONT rats model growth IGF-1 Reducing the deterioration of retinal function after PONT through unknown mechanisms Hepatoprotective effect NAFLD Female rats 81 Improving histology and free fatty acid 96 levels, and reduction in profibrogenic factors through the TGF-β/SMAD pathway and ameliorating of hepatic apoptosis through the p53-dependent intrinsic and extrinsic pathways Male C57BL/6J mice Improving body compositions and lipid 98 metabolic profiles in high-fat diet-fed mice, and activating the phosphorylation of AMPK and decreasing protein and mRNA expression of lipogenic genes Alcoholic liver Rats Preventing the progression of alcohol- 188 disease induced fatty liver and improving the antioxidant functions CCI4-induced acute Mice Reducing necroinflammation and 100 liver injury oxidative stress induced by CCI4 through the downregulation of NF-κB activity Hypoglycemic effect Streptozocin-treated Upregulating HO-1, SOD, and CAT, 17,105– rats reduce ROS and MDA promoting insulin 110 Alloxan-induced diabetic secretion and pancreatic β-cell rabbits proliferation, activating PI3K/Akt/Nrf2 axis, High fat diet-fed mice inducing translocation of GLUT4, and with insulin resistance activating p38 MAPK OLETF rats (spontaneous diabetes) Hypolipidemic effect Alloxan-induced Reducing serum total cholesterol 107 hyperlipidemia in rabbits concentration and promoting antioxidant activities Immunomodulating effect T cells, B cells and Mouse splenocytes Stimulating mouse splenocyte 127 splenocytes proliferation, prompting CD25 expression, and inducing IL-2 and IFN-γ gene transcription Mouse splenocytes Inducing splenocyte cell proliferation, 124 prompting CD86 and MHC-II expression, and promoting macrophage release of TNF-α and IL-1β NKs Primary human NK Enhancing IFN-γ secretion, increasing the 140 cells expression of NKp30, restoring the expression of NKG2D, and reducing apoptosis and necrosis PBMCs Human PBMCs from Increasing the expression of IL-2 and 130 healthy volunteers TNF-α at both mRNA and protein levels DCs Mouse BMDCs Promoting both the phenotypic and 143 functional maturation of murine BMDCs Upregulating CD40, CD80, and MHC-II 144 molecules on DCs, enhancing 66 Activity Experimental models Main findings and possible mechanisms Referen ce allostimulatory activity of DCs, and inducing the production of IL-12p40 and p70 in DCs Macrophages Mouse macrophages Activating NF-κB, AP-1 to induce TNF-α production and upregulating MHC-II costimulatory molecules Human microglia (BV2) Suppressing the activation of caspase 3, enhancing expression of HSP60, and inhibiting the release of TNF-α and HSP60 Follicular helper T Female Balb/C mice Increasing spleen CXCR5+PD-I+ Tfh cells, cells (Tfh cells) inducing IL-21 secretion, promoting the formation of germinal centers and production of GL-7+B220+ B cells, and increasing the generation of rAd5VPIinduced Tfh cells in the spleen LBPs as a vaccine Mice Inducing antibody levels, T-cell adjuvant proliferation, and levels of IFN-yand IL-2 Neuroprotective effect and effect on cognitive and memory deficits, AD, and stroke Ischemic brain Mice hippocampal Attenuating neuronal damage and disease and MCAO neurons inhibiting LDH release MCAO mice Reducing neuronal damage and infarct, maintaining BBB integrity, alleviating cerebral edema, upregulating MMP-9 and aquaporin-4, and inhibiting glial activation Decreasing the neurological deficit scores and the infarct area, reducing lipid peroxidation, and improving the energy metabolism Reducing neuronal morphological damage and neuronal apoptosis in ischemic mice, suppressing cortex overexpression of Bax, cytochrome C, caspase-3 and cleaved PARP-1, and reducing downregulated Bcl-2 expression Aβ-induced neuronal Rat cortical neurons Reducing the release of LDH, attenuating injury and Alzheimer’s Aβ peptide-activated caspase-3-like disease activity, and eliciting dose-dependent neuroprotective effects via regulation of JNK-1 pathway Mice Protecting neurons against Aβ-induced apoptosis by reducing the activity of both caspase-3 and -2 and reducing the phosphorylation of PKR triggered by Aβ peptides SCO-induced brain SCO-treated adult Preventing SCO-induced reduction in injury male Sprague-Dawley neuronal proliferation and enhancing rats neuroblast differentiation in the hippocampal dentate gyrus Glutamate-induced Mice cortical neurons Attenuating NMDA-induced neuronal neuronal injury exposed to glutamate damage and glutamate-induced phosphorylation of JNK Manganese-induced Kunming mice Enhancing the learning and memory 67 134 135 147 148 153 155 165 156 157 158 154 166 167 Activity Experimental models Main findings and possible mechanisms Referen ce neuronal injury capability of manganese poisoning mice by promoting neurogenesis in hippocampus HomocysteineHomocysteine-treated Attenuating homocysteine-induced induced neuronal injury rats neuronal cell apoptosis, reducing homocysteine-induced Tau phosphorylation, and improving phosphorylation level of GSK3β High ambient Rats Increasing plasma levels of CRH, Cortisol, temperature HSP70, and epinephrine and reducing the level of NPY mRNA in the hypothalamus Traumatic neuroma Rats Inhibiting autophagy and the formation of traumatic neuroma after transection of sciatic nerve Protective effect Doxorubicin-treated Increasing SOD, GPx activity and against irradiation-or rats decreasing MDA level of heart tissues chemotherapy-induced damage organ toxicities Doxorubicin-treated Alleviating doxorubicin-induced beagle dogs conduction abnormalities and increasing serum CK and AST Mitomycin C-induced Enhancing peripheral white blood cell bone marrow and platelet recovery suppression in mice Mice irradiated with X- Promoting the peripheral blood recovery ray Mice and stimulating of PBMCs to produce intraperitoneally injected granulocyte-colony stimulating factor with carboplatin Male rats exposed to Recovering serum testosterone levels, subchronic 60Co-γ decreasing MDA levels, and promoting oxidative balance and rescuing testicular DNA damage Protective effect on the reproductive system Bisphenol A-induced Mice with Increasing the weights of testis and sperimatogenic spermatogenic injuries positive effects on the expression of Bcldamage induced by bisphenol A 2/Bax CorticosteroneAdult male Sprague- Increasing the number of BrdU-positive induced inhibition of Dawley rats cells in the subventricular zone and sexual behavior reversing the corticosterone treatment induced suppression of cell proliferation of neural stem cells Heator H2O2- Rat testis damage Increasing testis and epididymis weights, induced testicular cell induced by a physical improving SOD activity, and raising sexual damage factor (43°C heat hormone levels in the damaged rat testes exposure) chemical factor (H2O2) Heat stress-induced Decreasing the apoptosis index, the apoptosis of germ cells in expression level of caspase-3 in germ cells, rats and the concentration of cytochrome C in the cytosol Radiation-induced Male rats exposed to Recovering serum testosterone levels, spermatogenic damage subchronic 60Co-y decreasing MDA levels, and promoting oxidative balance and rescuing testicular DNA damage 68 170 171 172 65,66 67 175 176 181 177 159 178 179 181 Activity Experimental models Main findings and possible mechanisms Referen ce Mice Recovery from reproductive endocrine 180 disorder and spermatogenic damage Aging Female senile rats Reducing the expression of IGFBP-1 in 182 ovarian tissue Abbreviations: AD, Alzheimer’s disease; Aβ, amyloid-β; AGE, advanced glycation endproducts; AMPK, adenosine monophosphate-activated protein kinase; AOH, acute ocular hypertension; AP-1, activator protein-1; AST, aminotransferase; BBB, blood–brain barrier; BMDC, bone marrow dendritic cells; BRB, blood–retinal barrier; CAT, catalase; CK, creatine kinase; COH, chronic ocular hypertension; CONT, complete optic nerve transection; CRH, corticotropin-releasing hormone; DNA, deoxyribonucleic acid; GPx, glutathione peroxidase; GSH, glutathione; HO-1, heme oxygenase-1; HSP, heat shock protein; I/R, ischemia/reperfusion; ICAM, intercellular adhesion molecule; IEC, intestinal epithelial cell; IFN, interferon; IGF, insulin-like growth factor; IGFBP, insulin-like growth factor binding protein-1; IL, interleukin; JNK, Jun N-terminal kinases; LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; LDH, lactate dehydrogenase; MAPK, mitogen activated protein kinase; MCAO, middle cerebral artery occlusion; MCF, Michigan Cancer Foundation-7; MDA, malondialdehyde; MHC II, class II major histocompatibility complex; MMP, metalloproteinase-9; mRNA, messenger RNA; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; NF-κB, nuclear factor κB; NK, natural killer; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NO, nitric oxide; NPY, neuropeptide Y; OLETF, Otsuka Long Evans Tokushima fatty; PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; PC, plasma cells; PD, programmed death; PKR, protein kinase; PONT, partial optic nerve transection; RAGE, advanced glycosylation end product-specific receptor; RGC, retinal ganglion cells; ROS, radical oxygen species; SCO, scopolamine; SMAD, small mothers against decapentaplegic; SOD, superoxide dismutase; TAOC, total antioxidant capacity; TGF, transforming growth factor; TNF, tumor necrosis factors. Table 2 A summary of clinical studies on LBPs Autho Subject (n) Design Dosage Efficacy Side effects Refere r, year nce Cao et Advanced Randomize 1.7 LBPs increased the No side 54 al 1994 cancer patients d, placebo- mg/kg/day response rate, the NK effects noted (n=79) controlled of oral LBPs and LAK cell activities for 4 weeks Amaga Healthy adult Randomize Oral 120 GoChi increased No side 26 se et al volunteers (n= d, double- mL of ratings for energy effects noted 2008 16/18, blind, GoChi/day level, athletic GoChi/placebo) placeboor placebo performance, quality controlled for 14 days of sleep, ease of awakening, ability to focus on activities, mental acuity, calmness, and feelings of health, contentment, and happiness; and reduced fatigue and stress, and improved regularity of gastrointestinal function Amaga Healthy Randomize Oral 60 In the GoChi group, There were no 27 se et al Chinese adults d, double- mL of GoChi antioxidant markers dropouts during 2009a aged 55–72 blind, or placebo significantly this 30-day trial. years (n=25 for placebotwice daily increased by 8.4% for After GoChi each group) controlled for 30 days SOD and 9.9% for GPx consumption, no study between the pre- abnormalities intervention and were seen in 69 Autho r, year Subject (n) Design Dosage Efficacy Side effects post-intervention subjects' energy, measurements, urine, stools, or whereas MDAwere other examined significantly physical decreased by 8.7%. In parameters addition, the SOD, GPx, and MDA levels in the GoChi group were significantly different from those in the placebo group at the postintervention time point, with increases of 8.1% and 9.0% and a decrease of 6.0%, respectively. No significant differences were detected between the preintervention and post-intervention time points in the placebo group Amaga Healthy older Randomize Oral 120 In the GoChi group, No side se et al Chinese subjects d, double- mL of there was an effects noted 2009b (n=60) blind, GoChi/day increased number of placeboor placebo lymphocytes and controlled for 30 days levels of IL-2 and IgG compared to preintervention and the placebo group, whereas the number of CD4, CD8, and natural killer cells or levels of IL-4 and IgA were not significantly altered. The placebo group showed no significant changes in any immune measures. Whereas the GoChi group showed a significant increase in general feelings of well-being, such as fatigue and sleep, and showed a tendency for increased short-term memory and focus between pre- and post-intervention, the placebo group showed no significant 70 Refere nce 150 Autho r, year Subject (n) Design Dosage Efficacy Side effects Refere nce positive changes in these measures Amaga Healthy Randomize Oral 30, GoChi increased No side 116 se et al overweight men d, double- 60, and 120 caloric expenditure effects noted 2011 and women (n= blind, mL of and decreased waist 15/14, placeboGoChi/day circumference GoChi/placebo) controlled or placebo for 30 days Vidal Healthy Randomize LactoLacto-Wolfberry No serious 151 et al Chinese 65–70 d, double- Wolfberry increased post- adverse 2012 year elderly blinded, or placebo vaccination serum reactions (n=150) placeboat 13.7 influenza-specific IgG recorded controlled g/day for 3 levels and study months seroconversion rate, plus between days 30 and influenza 90, compared with vaccine the placebo group Abbreviations: IgG, immunoglobulin G; IL, interleukin; NK, natural killer; LAK, lymphokine activated killer; LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SOD, superoxide dismutase; MDA, malondialdehyde; GPx, glutathione peroxidase. Anti-aging and antioxidant effects Goji berries have long been used in Oriental medicine as a potent anti-aging agent. Aging is a progressive deterioration of physiological function that impairs the ability of an organism to maintain homeostasis and consequently increases the organism’s susceptibility to disease and death.10 The aging of the immune system (immunosenescence) is associated with dramatic reduction in immune responsiveness as well as functional dysregulation. This translates into less-effective innate and adaptive immune responses, increased reactivity against self-antigens (autoimmunity), and decreased incidences of infectious diseases and cancer.11 Oxidative damage of biomolecules increases with age and is postulated to be a major causal factor of various degenerative disorders.12,13 Oxidative stress is a condition under which increased production of free radicals, reactive species (including singlet oxygen and reactive lipid peroxidation products, such as reactive aldehydes and peroxides), and oxidant-related reactions occur, which result in cellular and organ damage. Free radical scavengers or antioxidants play an important role in retarding biological aging. Consequently, the concept of anti-aging by antioxidants such as LBPs has been supported by a line of evidence. Oxidative stress has been incriminated as one of several mechanisms that induce toxic effects in different organs due to enhanced production of oxygen free radicals and is considered as a major risk factor that contributes to increased lipid peroxidation and reduced antioxidants in aging and aging-related degenerative diseases.12,13 Zebrafish Cellular senescence can be triggered by a number of factors including aging, DNA damage, oncogene activation, and oxidative stress. Senescence represents a stress response in which cells withdraw from the cell cycle and lose the capability to proliferate in response to growth factors or mitogens. Senescent cells show increased expression of recognized biomarkers of senescence, including staining for βgalactosidase at pH of 6.0 (senescence-associated-β-gal [SA-β-gal]), decreased replicative capacity, and increased expression of p53, p21, p16, and other cyclin-dependent kinase inhibitors, such as p27 and p15.14 p53, a tetrameric transcription factor and tumor suppressor, regulates cell-cycle control, DNA repair, apoptosis, cellular senescence, and cellular stress responses. p53 can promote or inhibit senescence.14 p21 is the first identified downstream target of p53, and it is an essential mediator of p53dependent cell-cycle arrest. In a recent study, Xia et al15 explored the mechanisms of action of LBPs by phenotypic and SA-β-gal assays, evaluated the survival rates in vivo, and determined expression profiling of genes related to the p53 signaling pathway in a zebrafish model. Zebrafish embryos were continuously exposed to various concentrations of LBPs (1.0 mg/mL, 2.0 mg/mL, 3.0 mg/mL, and 4.0 mg/mL) for 3 days. The results of fluorescent acridine orange and SA-β-gal staining indicated that cell apoptosis and senescence mainly occurred in the head at 24 hours and 72 hours post-fertilization. In addition, resistance to replicative senescence was observed at low doses of LBPs, especially at the 3.0 mg/mL concentration.15 Furthermore, the expression of genes that relate to aging, such as p53, p21, and Bax, 71 was decreased, while Mdm2 (a p53-specific E3 ubiquitin ligase acting as the principal cellular antagonist of p53) and telomerase reverse transcriptase genes were upregulated by LBPs. The results indicate that the beneficial effects of LBPs on cell apoptosis and aging might be mediated by the p53-mediated signaling pathway (Figure 2). Figure 2 Possible mechanisms for the anti-aging effect of LBPs in zebrafish. Notes: LBPs show marked anti-aging effect through the inhibition of cell apoptosis and senescence. LBPs decrease the expression of p53, p21, and Bax; whereas increase the expression of Mdm2 and TERT in zebrafish. During aging, p53 is activated, triggering expression of pro-senescence targets such as p21, responsible for G1 cell-cycle arrest and E2F7, pivotal in repression of mitotic genes. Mdm2 acts both as an E3 ubiquitin ligase that recognizes the N-terminal trans-activation domain of p53 and as an inhibitor of p53 transcriptional activation. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; TERT, telomerase reverse trans criptase. Mice and rats The effect of LBPs on age-induced oxidative stress in different organs of aged (20 months) Kunming mice was investigated by Li et al.16 LBPs were extracted from Goji fruits purchased from Jinghe County herb market, Xinjiang, People’s Republic of China, and the amount of the polysaccharides was found to be 97.54% by phenol-sulfuric acid method. The mice were treated with 200 mg/kg, 350 mg/kg, or 500 mg/kg body weight LBPs by gastric gavage for 30 days. The study showed that increased endogenous lipid peroxidation, and decreased antioxidant activities in the lungs, liver, brain, and heart, as assessed by superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and total antioxidant capacity (TAOC), and immune function as determined by measuring thymus and spleen index, phagocytic index, and phagocytic activity were observed in aged mice and restored to normal levels in LBP-treated mice.16 The level of lipofuscin, an important marker for oxidative damage, in various organs was increased in aged mice and suppressed by LBPs. In contrast, the level of malondialdehyde (MDA) in blood and other organs was significantly increased in aged mice compared to young mice, and the high level of MDA was brought down by LBP treatment.16 The inhibitory effect of LBPs on lipid peroxidation in aged mice might be, at least in part, attributed to the influence on the antioxidant enzymes and non-enzymatic system. These findings demonstrate that LBPs can promote the antioxidative enzymes and immune functions that are suppressed in aging and thereby decrease the risk of lipid peroxidation accelerated by ageinduced generation of free radicals. Li17 also reported that administration of 50 mg/kg, 100 mg/kg, or 200 mg/kg body weight LBPs by oral gavage for 30 days restored abnormal oxidative capacity to almost normal levels in streptozotocininduced diabetic Wistar rats. LBPs were extracted from dry fruits of Goji berries in boiling water. The polysaccharides consisted of D-rhamnose, D-xylose, D-arabinose, D-fucose, D-glucose, and D-galactose with molar ratio of 1:1.07:2.14:2.29:3.59:10.06 and linked together by β-glycosidic linkages. Diabetes was induced by a single intraperitoneal injection of 50 mg/kg body weight streptozotocin. Results 72 showed that the activities of blood and liver antioxidant enzymes (SOD, GPx, CAT, and glutathione reductase [GR]) and glutathione (GSH) level in diabetic rats were significantly decreased, and MDA level significantly increased compared to normal control rats. Administration of 50–200 mg/kg LBPs for 30 days significantly increased the activities of these antioxidant enzymes and decreased MDA level in diabetic rats compared to the model group.17 The modulatory effect of LBPs on oxidative stress was also investigated, in Kunming mice fed with high-fat diet for 2 months, by Wu et al.18 Mice were treated orally with 50 mg/kg, 100 mg/kg, or 150 mg/kg body weight of LBPs once every day for 2 months. The results showed that the activities of blood and hepatic antioxidant enzymes (SOD, GPx, and CAT) and the GSH level in model mice significantly decreased, and blood and hepatic MDA and nitric oxide (NO) levels significantly increased compared to normal control mice. Administration of LBPs dose-dependently and significantly increased the activities of antioxidant enzymes and decreased MDA level in mice compared to the model group.18 Niu et al19 explored the modulatory effect of LBPs on exercise-induced oxidative stress in skeletal muscles in male Wistar rats. The exhaustive exercise experimental rats underwent a 30-day exhaustive exercise program. Rats were also treated orally with 100 mg/kg, 200 mg/kg, or 300 mg/kg body weight LBPs once per day for 1 month. This model of experimental exhaustive exercise promoted oxidative stress in skeletal muscle tissues of rats, with decreased muscle glycogen content, decreased SOD and GPx activity, and increased MDA level and creatine kinase (CK) activity in skeletal muscle tissues of exhaustive exercise animals.19 The results showed that LBPs administration dose-dependently decreased the oxidative stress induced by the exhaustive exercise with increased SOD and GPx activity and reduced MDA level in skeletal muscles.19 Some metabolic products that can damage cell member lipid are generated during the process in which galactose is reduced into galactitol, such as the increases of lipid peroxidation and lipofuscin, finally leading to body aging.20 Continuous injection of D-galactose in animals will inevitably cause glucose metabolism disorder, thereby causing abnormal metabolism of heart, liver, kidney, brain, and other important organs. D-galactose-induced mouse-aging model has been used to test the anti-aging capacity of LBPs. Results showed that LBPs increased SOD, CAT, and GPx levels in blood and reduced MDA level. They also improved SOD activity of skin and reduced MDA content of skin.21 A similar effect was observed with LBPs in another study.22 Their mechanism may be related to the alleviation of glucose metabolism disorder and the resistance of the generation of lipid peroxide and other substances, which damage cell membrane lipids. Another study investigated the inhibiting effects of LBPs on nonenzymatical glycation in D-galactose-induced mouse-aging model.23 The lymphocyte proliferation and interleukin (IL)-2 activity, learning and memory abilities, and SOD activity of erythrocytes were enhanced by LBPs.23 Human umbilical vein endothelial cells Liu et al24 examined the effects of LBPs on angiotensin II-induced senescence of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and the role of p53 and p16 in such effects. HUVECs were treated with 1×10 6 mM angiotensin II to induce cell senescence, which was identified using SA-β-gal staining. Flow cytometry was used for analyzing the cell cycle changes, and the cell viability was assessed. LBPs treatment of angiotensin II-exposed cells resulted in decreased β-gal-positive cells with a reduction in G0/G1 phase cells and an increase in S phase cells.24 It also increased the cell viability and significantly decreased the expression levels of p53 and p16 (both tumor suppressors and senescence regulators) in HUVECs. These results demonstrate that LBPs can delay angiotensin II-induced aging of HUVECs possibly by downregulating the expression of p53 and p16. The p16-mediated senescence acts through the retinoblastoma pathway inhibiting the action of the cyclin-dependent kinases leading to G1 cell cycle arrest.25 Retinoblastoma is maintained in a hypophosphorylated state resulting in the inhibition of transcription factor E2F1. Clinical studies in healthy volunteers Amagase and Nance26 performed a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study to investigate the general effects of use of a standardized L. barbarum juice (GoChi) for 14 days in healthy Chinese subjects. GoChi was produced from fresh ripe LBFs grown in the People’s Republic of China. As a finished product, the juice contains 1,632 mg/day serving (120 mL, ie, 13.6 mg/mL) of LBPs. The placebo matched the color, flavor, and taste of GoChi in a formulation of sucralose (10 mg), artificial fruit flavor (30 mg), citric acid (60 mg), and caramel color (12 mg) in 30 mL of purified water. The effects of GoChi were examined by questionnaire subjective ratings (0–5) of general feelings of well-being, neurologic/psychologic traits, gastrointestinal, musculoskeletal, and cardiovascular complaints as well as any adverse effects. Body weight, body mass index, blood pressure, pulse rate, and visual acuity were also measured before and after consuming 120 mL of GoChi/day or placebo control solution.26 73 Significant differences between day 1 and day 15 were found in the GoChi group (n=16) with increased ratings for energy level, athletic performance, quality of sleep, ease of awakening, ability to focus on activities, mental acuity, calmness, and feelings of health, contentment, and happiness. GoChi also significantly reduced fatigue and stress, and improved regularity of gastrointestinal function. In contrast, the placebo group (n=18) showed only two significant changes (heartburn and happiness).26 No significant changes in musculoskeletal or cardiovascular complaints were observed in either group. All parametric data (body weight, etc) were not significantly different between groups or between day 1 and day 15 for either group. These results clearly indicate that daily consumption of GoChi for 14 days increases subjective feelings of general well-being and improves neurologic/psychologic performance and gastrointestinal functions. Amagase et al27 further conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study to examine the antioxidant effects of GoChi in healthy Chinese adults living in Hunan province, People’s Republic of China. In the study, 50 Chinese healthy adults aged 55–72 years were recruited and treated with Goji juice containing 13.6 mg/mL LBPs at a dose of 120 mL/day or placebo (n=25 each group).27 In vivo antioxidant markers including serum levels of SOD, GPx, and lipid peroxidation (indicated by the level of MDA) were determined before and after GoChi or placebo consumption for 30 days. The results showed that GoChi consumption significantly increased serum SOD level by 8.4% and GPx by 9.9%, whereas MDA was significantly decreased by 8.7%.27 There were no dropouts during this 30-day trial. After GoChi or placebo consumption, no abnormalities were seen in subjects’ energy, urine, stools, or other examined physical parameters. These data indicate that chronic GoChi is well tolerated in humans and can promote antioxidant capacity in humans via upregulating antioxidative enzymes. Four randomized, blind, placebo-controlled clinical trials were pooled to identify the general effects of oral consumption of 120 mL/day GoChi.28 A questionnaire consisting of symptoms graded 0–5 was given to the participants. For each question, the score changes in the questionnaire between pre- and postintervention were summarized by the standardized mean difference and associated standard error of the mean to perform the meta-analysis. The change was also characterized into a binary outcome, improved or not, to derive odds ratio (OR) and associated standard error of the mean derived by a binary outcome using the Mantel–Haenszel method. The meta-analysis and heterogeneity were evaluated with the R program using the rmeta package. In total, 161 participants (18–72 years old) were included in the metaanalysis. Compared with the placebo group (n=80), the GoChi-treated group (n=81) showed significant improvements in weakness, stress, mental acuity, ease of awakening, shortness of breath, focus on activity, sleep quality, daydreaming, and overall feelings of health and well-being under a random effects model.28 A fixed effects model showed additional improvements in fatigue, depression, circulation, and calmness. The OR indicated significantly higher chance to improve fatigue, dizziness, and sleep quality.28 Three studies had statistically significant heterogeneity in procrastination, shoulder stiffness, energy, and calmness. The meta-analysis confirmed the various health-promoting effects of GoChi in humans. Summary of the anti-aging and antioxidative effectsof LBPs In summary, LBPs have shown potent anti-aging and antioxidant activities (Figure 3). They increase SOD, GPx, CAT, and GR activities, thereby inhibiting oxidative stress-induced damage. LBPs ameliorate oxidative stress-induced cellular apoptosis. They can delay angiotensin II-induced aging of HUVECs by downregulating the expression of p53 and p16. In the ischemia/reperfusion (I/R) injuries to heart, LBPs significantly decreased the myocardium lactate dehydrogenase (LDH) level and increased Na+/K+-ATPase and Ca2+-ATPase activities. LBPs ameliorate oxidative stress-induced cellular apoptosis by downregulating Bax and upregulating Bcl-2. Figure 3 74 Possible mechanisms for the antioxidant activities of LBPs. Notes: LBPs increase SOD, GPx, CAT, and GR activities, thereby inhibiting oxidative stress-induced damage. LBPs ameliorate oxidative stress-induced cellular apoptosis. LBPs can delay angiotensin IIinduced aging of HUVECs by downregulating the expression of p53 and p16. In the I/R heart, LBPs significantly decrease the myocardium LDH level, increase Na+/K+-ATPase and Ca2+-ATPase activities. LBPs ameliorate oxidative stress-induced cellular apoptosis by downregulating Bax and upregulating Bcl2. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SOD, superoxide dismutase; CAT, catalase; GPx, glutathione peroxidase; GR, glutathione reductase; I/R, ischemia/reperfusion; HUVECs, human umbilical vein endothelial cells; Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor; ROS, reactive oxygen species; MDA, malondialdehyde. Anticancer effects According to GLOBOCAN 2012,29 an estimated 14.1 million new cancer cases and 8.2 million cancerrelated deaths occurred in 2012 worldwide, compared with 12.7 million and 7.6 million, respectively, in 2008. The most commonly diagnosed cancers worldwide were those of the lung (1.8 million, 13.0% of the total), breast (1.7 million, 11.9%), and colorectum (1.4 million, 9.7%).29 The most common causes of cancer death were cancers of the lung (1.6 million, 19.4% of the total), liver (0.8 million, 9.1%), and stomach (0.7 million, 8.8%). Projections based on the GLOBOCAN 2012 estimates predict a substantive increase to 19.3 million new cancer cases per year by 2025, due to growth and aging of the global population.29 Cancer cells contain genetic mutations and have dysregulation of cell cycle, apoptosis, autophagy, and other critical processes. Presently, main cancer therapy modalities include surgery, 75 radiation, hormone therapy, chemotherapy, and immunotherapy. The effect of radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and hormone therapy is often compromised due to development of drug resistance and severe side effects. In this regard, there is a strong need to identify safe and potent anticancer compounds from natural resources. LBPs have been found to have apoptotic and antiproliferative effects on cancer cells in vitro and in vivo, and LBPs may enhance the effects and reduce the side effects of other cancer therapies.30 Breast cancer Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. In 2012, 1.7 million women were diagnosed with breast cancer and 522,000 women died from breast cancer.29 In 2010, 206,966 women and 2,039 men in the US were diagnosed with breast cancer, and 40,996 women and 439 men died from this disease.31 Current chemotherapy for advanced breast cancer often fails due to tumor resistance and adverse drug effects. Natural medicines have become an important complementary approach for breast cancer treatment. Li et al32 first reported that LBPs inhibited the growth of Michigan Cancer Foundation-7 (MCF-7) cells by changing the metabolic pathways of estradiol. LBPs exhibited a dose-dependent growth inhibition of MCF-7 cells by 9.5%–42.8% at day 3 and by 33.9%–83.9% at day 7. The 3-day inhibitory response to 1% LBPs (maximum cytostatic concentration) exhibited 84.8% increase in estrone (E1), 3.6-fold increase in 2OH-E1, 33.3% decrease in 16α-OH-E1, and 9.2-fold increase in estriol (E3) formation.32 Notably, LBPs appear to inhibit the proliferation of estrogen receptor-positive MCF-7 cells via modulation of estrogen metabolism and switch of metabolic pathways. Shen and Du33 investigated the mechanisms for the anti-proliferative effects of LBPs on MCF-7 cells. These cells were treated with 10–300 mg/L LBPs for 24 hours. LBP treatment arrested MCF-7 cell cycle in S phase.33 LBPs dose-dependently activated extracellular signal-regulated kinase 1/2 (Erk1/2), which was associated with the expression of p53. These results indicated that LBPs inhibit the growth of MCF-7 cells through activation of Erk1/2. Telang et al34 compared the efficacy of aqueous extracts from L. barbarum bark (LBB) and LBF on MCF-7 cells. LBB exhibited greater potency than LBF (95% reduction in the half maximal inhibitory concentration). LBB produced a 6.8-fold increase, 40% decrease, and a 3.7-fold increase in 2-OH-E1, 16αOH-E1, and E3 formation. The corresponding values for LBF were 3.9, 33, and 10.5. LBB produced a 16.3fold and twofold increase in 2-OH-E1:16α-OH-E1 and E3:16α-OH-E1 ratios, whereas LBF produced a sixand 2.9-fold increase, respectively. The efficacy of LBB is due to increased 2-OH-E1 formation, whereas that of LBF is due to accelerated conversion of 16α-OH-E1 to E3. Specific growth inhibitory profiles of LBB and LBF may be due to their distinct chemical composition and their complementary actions on estrogen metabolism. Cervical carcinoma Cervical carcinoma is the third most common cancer in women, accounting for 9% of all female cancers and 9% of all cancer deaths in women.29 It is the seventh most common cancer in the world, with an estimated 528,000 new cases in 2012. Cervical carcinoma is the fourth most common cancer in women worldwide, after breast, colorectal, and lung cancers. There were an estimated 266,000 deaths from cervical cancer worldwide in 2012, accounting for 7.5% of all female cancer deaths.29 In 2010, 11,818 women in the US were diagnosed with cervical cancer and 3,939 women died from this disease. Cervical cancer is the sixth most common cancer in Europe for women, with around 58,400 new cases diagnosed in 2012. In 2011, there were 3,064 new cases of cervical cancer and 972 deaths from cervical cancer in the UK. Cervical cancer is predominantly a disease of low-income countries, with overall rates nearly twice as high in less developed regions compared to more developed regions. Cervical cancer incidence rates are highest in Eastern Africa and lowest in Western Asia. There is increased interest in seeking new therapies for cervical carcinoma from natural compounds. Hu et al35 used LBPs in combination with garlic to treat mice bearing human cervical U14 cancer. Examination of ascitic fluid revealed damage of the cancer cells by LBPs plus garlic, blanching of fluorescence staining of DNA and RNA, and the cancer cells besieged by large numbers of macrophages and leukocytes.35 Flow cytometric analysis found accumulation of cells in G1 phase. The number of S phase cells decreased from 56% to 49%, and the number of G0/G1 phase cells increased from 16% to 33%. LBPs plus garlic also resulted in swelling of mitochondria in cytoplasm, damage of mitochondrial crests with cavity formation, and enlargement and degranulation of rough endoplasmic reticulum.35 Zhu and Zhang36 investigated the mechanisms for the anti-proliferative effects of LBPs in human cervical cancer HeLa cells. LBPs were extracted from dried fruits of L. barbarum harvested in Ningxia, People’s Republic of China. Incubation of HeLa cells with 6.25 mg/mL LBPs for 4 days resulted in a 35% inhibition of cell growth. A significant accumulation of cells in the S phase (46.9%–59.4%) and sub-G1 76 phase (3.1%–5.0%, indicating cellular apoptosis) was observed when treated with 6.25–100 mg/L LBPs for 4 days, together with significantly decreased proportions of cells in the G0/G1 phase (from 56.8% to 31.4%).36 The loss of mitochondrial transmembrane potential (Δψm) was observed by flow cytometer; and the percentage of Δψm collapse was 6.78% following treatment with 6.25 mg/L LBPs. LBPs also dosedependently increased intracellular Ca2+ concentration as detected by laser scanning confocal microscope in apoptotic cells. About 6.25–100 mg/L LBPs increased the NO content in the medium from 33.67 µM at the basal level to 79.17–101.03 µM in HeLa cells.36 The NO synthase and inducible NO synthase activities in the culture medium were also significantly increased in HeLa cells treated with 100 mg/L LBPs. These findings indicate that LBPs inhibit the growth of HeLa cells through induction of mitochondria-mediated apoptosis. Colorectal cancer Colorectal cancer is the third most common cancer in the world, with nearly 1.4 million new cases diagnosed in 2012.29 Colorectal cancer is the second leading cause of cancer-related deaths in the US and the third most common cancer in men and women.37 In 2010, 131,607 people in the US were diagnosed with colorectal cancer, including 67,700 men and 63,907 women; 52,045 people died from this disease, including 27,073 men and 24,972 women.37 In 2011, 41,581 people in the UK were diagnosed with colorectal cancer and 15,659 people died from this disease. As a result of the relatively poor prognosis and response to conventional chemo- and radiotherapy, there is a great need for the discovery of new effective agents for colorectal cancer. When human colon cancer cell lines SW480 and Caco-2 cells were treated with 100–1,000 mg/L LBPs for 1–8 days, LBPs inhibited the proliferation of both cell lines in a dose-dependent manner.38 At concentrations from 400 mg/L to 1,000 mg/L, LBPs significantly inhibited the growth of SW480 cells; while at concentrations from 200 mg/L to 1,000 mg/L, they significantly inhibited the growth of Caco-2 cells.38 The crystal violet assay showed that the number of adherent cancer cells was decreased by treatment with 100–1,000 mg/L LBPs for 8 days. Cells were arrested at the G0/G1 phase with a decrease in S phase when treated with LBPs.38 About 100–1,000 mg/L LBPs downregulated the expression of cyclin D, cyclin E, and cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) in colon cancer cells. Cyclin E/CDK2 regulates multiple cellular processes by phosphorylating numerous downstream proteins. There is deregulated expression of cyclin D, cyclin E, and CDK2 in colorectal cancer. These data demonstrate the antiproliferative effects of LBPs against colorectal cancer cells via modulation of critical cell cycle regulators. Gastric cancer Gastric cancer is the fifth most common cancer and the third leading cause of death from cancer globally with approximately 952,000 new cases and 723,000 deaths making up 7% of all cancer cases and 9% of deaths.29,39 Almost two-thirds of gastric cancer cases occur in developing countries and 42% in People’s Republic of China accounting for 3.99% of all deaths.40 There are about 22,220 new cases of gastric cancer and 10,990 deaths every year in the US. In the UK, 7,089 people were diagnosed with gastric cancer and 4,830 deaths due to this disease were recorded in 2011.40 The 5-year relative survival rate of gastric cancer is as low as <10%.39–42 Therefore, there is an urgent need to identify novel therapeutic strategies for later stage gastric cancer. When human gastric cancer MGC-803 and SGC-7901 cells were treated at various concentrations of LBPs for 1–5 days, LBP treatment inhibited the growth of MGC-803 and SGC-7901 cells, with cell cycle arrest at the G0/G1 and S phases, respectively.43 The changes in cell cycle-associated proteins, such as cyclins and CDKs, were consistent with the changes in cell cycle distribution. The results suggested that induction of cell cycle arrest contributes to the anticancer activity of LBPs in gastric cancer cells. Leukemia Leukemia is a cancer of the white blood cells and bone marrow. Worldwide, around 352,000 people were estimated to have been diagnosed with leukemia in 2012.29 In 2014, it is estimated that there will be 52,380 new cases of leukemia and an estimated 24,090 people will die of this disease in the US.40 In 2011, 8,616 people in the UK were diagnosed with leukemia (all subtypes combined) and there were 4,603 deaths from leukemia. In Europe, around 82,300 new cases of leukemia were estimated to have been diagnosed in 2012. There are four main subtypes of leukemia: acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, and chronic lymphocytic leukemia. About 20–1,000 mg/L LBPs inhibited the growth of human promyelocytic leukemia HL-60 cells in a dose-dependent manner.44 LBPs also induced the apoptosis of HL-60 cells as determined by DNA ladder and terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling assays. 77 Liver cancer Liver cancer is the sixth most common cancer in the world, with 782,000 new cases diagnosed in 2012.29 Worldwide, it is the third leading cause of cancer deaths. The estimated number of new cases with liver cancer in 2014 in the US is 33,190, with estimated deaths of 23,000 due to liver cancer.40 In the UK, 4,348 people were diagnosed with liver cancer in 2011 and 4,106 people died from liver cancer in 2011. Hepatocellular carcinoma is the most common type of primary liver cancer, and factors that increase the risk of developing hepatocellular carcinoma include long-term, heavy alcohol use and chronic infection with hepatitis B or C viruses. Zhang et al45 reported that 100 mg/L LBPs inhibited the proliferation of human hepatoma QGY7703 cells, induced cell cycle arrest, and significantly increased intracellular Ca2+ level. When rat H-4-II-E and human liver cancer HA22T/VGH cell lines were incubated with various concentrations of crudeL. barbarum extract (mainly LBPs), the extract at ≥5 g/L inhibited the cellular proliferation, promoted G 2/M phase arrest, and stimulated p53-mediated apoptosis in H-4-II-E and HA22T/VGH cells.46 The effect may be due to inhibition of nuclear factor (NF)-κB that alters the expression of regulatory cell cycle proteins such as cyclin B and p21WAF1/Cip1. Zhang et al47 found that different fractions of LBPs at the dose of 50–400 mg/L for 2 days, 4 days, and 6 days showed distinct effects on the proliferation, cell cycle distribution, and apoptosis in human liver cancer SMMC-7721 cells. LBP-a4 had the highest inhibition activity of 36.5%±2.6% at the dose of 400 mg/L for 2 days. LBPs were extracted from fruits of Chinese wolfberry obtained from Xinjiang province, People’s Republic of China, and LBP fractions were isolated by ultrafiltration membranes with molecular weight cutoff (MWCO) of 80 kDa, 30 kDa, 10 kDa, and 4 kDa successively. Polysaccharides fractions LBPa8, LBP-p8, LBP-a3, LBP-a1, and LBP-a4 were obtained by freeze-drying the retentates of ultrafiltration with MWCO of 80 kDa, 30 kDa, and 10 kDa and permeates of ultrafiltration with MWCO of 4 kDa. The results showed that LBP-a8, LBP-a3, LBP-a1, and LBP-a4 inhibited the growth of SMMC-7721 cells in a concentration- and time-dependent manner.47 In contrast, LBP-p8 promoted the proliferation of SMMC7721 cells to 183.5%±4.7% of the control group at the concentration of 200 mg/L for 4 days. Treatment of SMMC-7721 cells with 400 mg/L LBP-a4 for 4 days arrested the cells at G0/G1 phase and increased the intracellular Ca2+ concentration.47 Cells treated with LBP-a4 at G0/G1 phase increased from 49.21% to 69.65%, while cells at S phase and G2/M phase decreased from 40.53% and 10.26% to 24.79% and 5.56%, respectively. However, incubation of cells with 200 mg/L LBP-p8 for 4 days only slightly increased the cell ratio of G0/G1 (52.84%) and S (42.13) phase. The intracellular Ca concentration of SMMC-7721 cells treated with 400 mg/L LBP-a4 for 4 days was 1.59-fold higher than that of control cells, while that of LBPp8-treated cells was only 1.07 times higher than that of control cells.47 LBP-a4 consisted of 11.5% uronic acid, 0.34% protein, and 39.02% neutral sugar, while LBP-p8 consisted of 13.4% uronic acid, 4.77% protein, and 26.26% neutral sugar. LBP-p8 consisted of seven kinds of monosaccharides including fucose, rhamnose, arabinose, xylose, glucose, mannose, and galactose, and LBP-a4 was composed of six kinds of monosaccharides including fucose, arabinose, xylose, glucose, mannose, and galactose (Figure 1C). The average molecular weight of LBP-a4 and LBP-p8 were 10.20 kDa and 6.50×103 kDa, respectively. These findings demonstrate a clear impact of LBP components and structures on the activities of LBPs. Sarcoma Sarcoma is a type of cancer that develops from certain tissues such as bone or muscle.48 There are two main types of sarcoma: bone sarcomas and soft tissue sarcomas. Soft tissue sarcomas can develop from soft tissues like fat, muscle, nerves, fibrous tissues, blood vessels, or deep skin tissues. The most common types of sarcoma in adults are malignant fibrous histiocytoma, liposarcoma, and leiomyosarcoma. About 12,020 people (6,550 males and 5,470 females) will be diagnosed with softtissue sarcoma in the US and an estimated 4,740 people will die of the disease in 2014.40 Around 3,300 people were diagnosed with soft tissue sarcoma in 2010 in the UK. For sarcomas that have spread to distant parts of the body, the five-year survival is 16%. The effect of a polysaccharide–protein complex from L. barbarum (LBP3p) on the immune system in S180-bearing mice was investigated by Gan et al.49 The mice inoculated with S180 cell suspension were treated orally with 5 mg/kg, 10 mg/kg, and 20 mg/kg LBP3p for 10 days. The effects of LBP3p on transplantable tumors and macrophage phagocytosis, quantitative hemolysis of mouse red blood cells, lymphocyte proliferation, cytotoxic T lymphocyte (CTL) activity, IL-2 gene expression, and lipid peroxidation were determined. LBP3p significantly inhibited the growth of transplantable sarcoma S180 and increased macrophage phagocytosis, the form of antibody secreted by spleen cells, spleen lymphocyte proliferation, CTL activity, IL-2 messenger (m) RNA expression level and reduced the lipid peroxidation in S180-bearing mice.49 The dose of 10 mg/kg LBP3p was more effective than that of 5 mg/kg and 20 mg/kg LBP3p. These data suggest that LBP3p inhibited sarcoma growth in vivo via enhanced immune activities. 78 Prostate cancer Prostate cancer is the second most common cancer in men worldwide, after lung cancer.50 There were over 903,500 new prostate cancer cases reported worldwide and an estimated 258,400 men died from this disease in 2008.29 In the US, 196,038 men were diagnosed with prostate cancer, and 28,560 men died from this disease in 2010.51 In the UK, 40,975 men were diagnosed with prostate cancer in 2010, and 10,793 men died from this disease in 2011.52 Chemotherapy for prostate cancer usually brings drug resistance and severe adverse reactions in patients. Therefore, new anticancer drugs that can prevent the progression of prostate cancer and execute prostate cancer cells with improved efficacy and reduced side effects are urgently needed. The effects of LBPs on the growth of human prostate cancer cells were examined in vitro and in vivo by Luo et al.53 LBPs inhibited the growth of both PC-3 and DU-145 cells in a dose- and time-dependent manner, by breaking their DNA strands and inducing the apoptosis of these cells. The Bcl-2/Bax expression decreased significantly after LBP treatments and the ratio of Bcl-2/Bax expression following LBP treatment also decreased significantly with a dose–effect relationship,53 which suggested that LBPs regulated the expression of Bcl-2 and Bax to induce apoptosis of PC-3 and DU-145 cells. The animal study showed that LBPs significantly inhibited PC-3 xenograft growth in nude mice with significant reduction of the tumor volume and weight in the LBP-treated group than in those of the control group.53 Clinical study of LBPs in cancer patients In a clinical trial, 79 patients with advanced cancer were treated with lymphokine-activated killer (LAK)/IL-2 in combination with LBPs.54 Initial results indicated that objective regression of cancer was achieved in patients with malignant melanoma, renal cell carcinoma, colorectal carcinoma, lung cancer, nasopharyngeal carcinoma, and malignant hydrothorax. The response rate of patients treated with LAK/IL-2 plus LBPs was higher than that of patients treated with LAK/IL-2 alone.54 The mean remission in patients treated with LAK/IL-2 plus LBPs also lasted significantly longer. LAK/IL-2 plus LBP treatment led to more marked increase in natural killer (NK) and LAK cell activity than LAK/IL-2 alone.54 LBPs may be used as an adjuvant in the biotherapy of cancer. Summary of the anticancer activities of LBPs LBPs inhibit the proliferation of various types of cancer cells and induce cell cycle arrest at the G 0/G1, S, or G2/M phase (Figure 4). They inhibit the growth of cancer xenografts in nude mice. In cancer patients, LAK/IL-2 plus LBP treatment leads to more marked increase in NK and LAK cell activity than LAK/IL-2 alone (Figure 5). LBPs regulate the expressions of Bcl-2 and Bax to induce tumor cell apoptosis by increasing intracellular Ca2+ concentration and mitochondrial pathway. Furthermore, LBPs inhibit the growth of MCF-7 cells through activation of Erk1/2 and modulation of estrogen metabolism. LBPs downregulate the expression of cyclin D, cyclin E, and CDK2 in colon cancer cells. Moreover, LBPs stimulate p53-mediated apoptosis in liver cancer cells due to inhibition of NF-κB. Figure 4 79 Possible mechanisms for the anticancer activities of LBPs. Notes: LBPs inhibit the proliferation of various types of cancer cells and induce cell cycle arrest at the G0/G1, S, or G2/M phase. LBPs inhibit the growth of cancer xenografts in nude mice. In cancer patients, LAK/IL-2 plus LBP treatment leads to more marked increase in NK and LAK cell activity than LAK/IL-2 alone. LBPs regulate the expression of Bcl-2 and Bax to induce tumor cell apoptosis via increasing intracellular Ca2+ concentration and mitochondrial pathway. LBPs inhibit the growth of MCF-7 cells through activation of Erk1/2 and modulation of estrogen metabolism. LBPs downregulate the expression of cyclin D, cyclin E, and CDK2 in colon cancer cells. LBPs stimulate p53-mediated apoptosis in liver cancer cells due to inhibition of NF-κB. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; IL-2, interleukin-2; NK, natural killer; LAK, lymphokine activated killer; MCF-7, Michigan Cancer Foundation-7; CDK2, cyclin-dependent kinase 2; NFκB, nuclear factor κB. Figure 5 80 LBPs potentiate the immune-enhancing activity of LAK/IL-2 therapy in cancer patients. Notes: LBPs enhance NK and LAK cell activities in cancer patients treated with LAK/IL-2, resulting in an increase in tumor cell lysis and death. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; IFN, interferon; IL-2, interleukin-2; NK, natural killer; LAK, lymphokine activated killer; TNF, tumor necrosis factor. Antifatigue effects Chronic fatigue syndrome (CFS) is a complicated disorder characterized by persistent fatigue that lasts for at least 6 months for adults and 3 months for children or adolescents, with at least four additional symptoms: impaired memory or concentration, sore throat, tender cervical or axillary lymph nodes, muscle pain, multi-joint pain, new headaches, unrefreshing sleep, or post-exertion malaise.55–58 The fatigue is not due to exertion, not significantly relieved by rest, and is not caused by other medical conditions. The Centers for Disease Control report that more than 1 million Americans have CFS and approximately 80% of the cases are undiagnosed. Approximately 250,000 people in the UK are affected with the illness according to the National Health Service. Pharmacotherapy plays a minor role in CFS management, but herbal medicines may produce some benefits for CFS. The antifatigue effect of LBPs was tested with five different doses (5 mg/kg/day, 10 mg/kg/day, 20 mg/kg/day, 50 mg/kg/day, and 100 mg/kg/day) in mice.59 The results showed that LBPs induced remarkable adaptability to exercise load, enhanced resistance, and accelerated elimination of fatigue. LBPs could enhance the storage of muscle and liver glycogen, increase the activity of LDH before and after swimming, decrease the increase of blood urea nitrogen after strenuous exercise, and accelerate the clearance of blood urea nitrogen after exercise. The dosage of 10 mg/kg/day LBPs was the most effective among the five tested doses.59 Antiviral effects Wang et al60 prepared four sulfated L. barbarum polysaccharides (sLBPs), sLBPS(0.7), sLBPS(1.1), sLBPS(1.5), and sLBPS(1.9), and compared their effects on the cellular infec-tivity of Newcastle disease viruses (NDVs) in chick embryo fibroblasts. Four sLBPSs at five concentrations, within the safety concentration scope, and NDVs were added into the cultivating system of chick embryo fibroblasts in three modes, pre- and post-adding polysaccharide, and simultaneous adding of polysaccharide and viruses after being mixed. The effects of sLBPSs on cellular infectivity of NDVs were assayed by MTT method taking the nonmodified LBPS as the control.60 The results showed that sLBPS(1.5), sLBPS(1.9), and sLBPS(1.1) in three sample-adding modes, sLBPS(0.7) in simultaneous adding after being mixed, significantly inhibited the infectivity of NDVs. The viral inhibitory rate of sLBPS(1.5) in pre-adding and simultaneous adding, and sLBPS(1.9) in post-adding, was the highest. Nonmodified LBPS did not present significant effect in any sample-adding mode.60 These results indicated that sulfated modification significantly enhanced the antiviral activity of LBPs, which was correlated with the degree of sulfation of LBPs. The mechanisms for the antiviral activity of LBPs are unknown. Cardioprotective effects 81 Ischemic heart disease and I/R injury Ischemic heart disease is the leading cause of death worldwide, causing 7,249,000 deaths in 2008, 12.7% of total global mortality.61 From 2006 to 2010, age-adjusted ischemic heart disease prevalence in the US declined overall from 6.7% to 6.0%.62 The myocardial protective effects of LBPs have been studied in rats and beagle dogs.63–66 Lu and Zhao63 investigated the protective effects of LBPs on myocardial I/R damage in Wistar adult male rats. Dry Goji fruits were purchased from the herbs market in Xi’an city, Shaanxi, People’s Republic of China, and LBPs were extracted with methanol, acetone, ethanol, and boiling water. Rat hearts were rapidly excised from anesthetized rats and perfused retrogradely in Krebs–Henseleit solution at 15 mL/min at 37°C and aerated with 95% O2 plus 5% CO2 to maintain normal pH, pO2, and pCO2 levels. Surgical rats were treated with 150 mg/kg or 300 mg/kg body weight LBPs and subject to myocardial I/R injury. LBPs significantly decreased the myocardium LDH level and increased Na+/K+-ATPase and Ca2+ATPase activities.63 In addition, LBPs dose-dependently decreased myocardium Bax-positive cell rate and myocardial cell apoptosis and increased Bcl-2-positive cell rate.63 These results suggest that LBPs protected rat heart from I/R injury via upregulation of heart Na +/K+-ATPase and inhibition of cardiomyocyte apop-tosis. In summary, the cardioprotective effect of LBPs against I/R injury is mainly due to the antioxidative, anti-inflammatory, and anti-apoptotic activities of LBPs (Figure 6). Figure 6 Possible mechanisms for the cardioprotective effects of LBPs. Notes: LBPs exert a remarkable cardioprotective effect in in vitro and in vivo models. LBPs increase the activity of Na+/K+-ATPase and Ca2+-ATPase, enhance the expression of GPx, SOD, and reduce the production of LDH, resulting in a marked reduction in oxidative stress. Also, LBPs increase the ratio of anti-apoptotic factor (Bcl-2) and decrease the pro-apoptotic factor (Bax), protecting the myocardial cells from apoptotic cell death. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SOD, superoxide dismutase; GPx, glutathione peroxidase; LDH, lactate dehydrogenase. Doxorubicin-induced cardiotoxicity Doxorubicin (DOX) is a potent antitumor agent, but its dose-dependent cardiotoxicity limits its clinical use. DOX-induced cardiotoxicity involves the formation of free radicals and amplification of mitochondrial dysfunction. Due to relatively lower levels of CAT and the readily deactivated GPx in the cardiomyocytes, the heart is more susceptible to oxidative damage than other tissues. As an antioxidant, the cardioprotective effect of LBPs has been demonstrated in acute DOX-induced cardiotoxicity in rats66 and beagle dogs.65 Inhibition of oxidative stress is thought to be the main mechanism of the cardioprotective effects of LBPs. Xin et al66 suggested that LBPs might protect against DOX-induced cardiotoxicity through antioxidant-mediated mechanisms. Xin et al65 conducted a mechanistic study in male Sprague–Dawley rats to explore the protective effect of LBPs on DOX-induced cardiotoxicity. Rats were administered orally with 200 mg/kg/day LBPs for 10 continuous days. About 10 mg/kg DOX was administered to rats via intravenous injection at day 7. At the end of the experiment, the rats were sacrificed with hearts promptly removed for biochemical and histological analysis. The results showed that pretreatment with 200 mg/kg LBPs for 10 days significantly reduced DOX-induced oxidative injury in cardiac tissue and significantly attenuated DOX-induced cardiac cytoplasmic vacuolization and myofibrillar disarrangement.65 LBP pretreatment decreased heart MDA level and increased heart SOD and GPx activities in DOX-treated rats. LBPs decreased the levels of serum CK and partially reversed DOX-induced bradycardia and prolonged QT interval as determined by electrocardiography.65 Furthermore, the cytotoxic study in vitro showed that 100 µg/mL LBPs protected against cytotoxicity of DOX in cardiac myoblasts H9c2. Incubation of human lung carcinoma A549 cells with 200 µg/mL LBPs did not alter the antiproliferative activity of DOX. These data indicated that LBPs 82 elicit a potent protective effect on DOX-induced cardiomyocyte damages mainly via antioxidative and free radical-scavenging pathways. Xin et al64 carried out a further study in beagle dogs to examine if LBPs alleviated DOX-induced cardiotoxicity. Intravenous administration of 15 mg/kg DOX significantly induced acute cardiotoxicity in beagle dogs characterized by conduction abnormalities including decreased heart rate, ST segment elevation, QT intervals prolongation, inverted T wave, arrhythmia, and myocardial ischemia and increased serum CK and aspartate aminotransferase (AST).64 Oral pretreatment with 20 mg/kg body weight LBPs daily for 7 days effectively alleviated both DOX-induced conduction abnormalities and increased serum CK and AST.64 All these results confirm and extend previous observations in rats concerning the protective effect of LBPs against DOX-induced cardiotoxicity. Effects of LBPs on experimental colitis Inflammatory bowel disease (IBD) is a broad term that describes conditions with chronic or recurring immune response and inflammation of the gastrointestinal tract.67–70 The two most common IBDs are ulcerative colitis and Crohn’s disease. In contrast to Crohn’s disease, ulcerative colitis is restricted to the colon and the inflammation is limited to the mucosal layer.71 Patients affected by these diseases experience abdominal symptoms, including diarrhea, abdominal pain, bloody stools, and vomiting. The data that does exist suggest that the worldwide incidence rate of ulcerative colitis varies greatly between 0.5 and 24.5/100,000 persons, while that of Crohn’s disease varies between 0.1 and 16/100,000 persons worldwide, with the prevalence rate of IBD reaching up to 396/100,000 persons.72 The major classes of drugs used today to treat IBD include aminosalicylates, steroids, immune modifiers (azathioprine, 6mercaptopurine, and methotrexate), antibiotics (metronidazole, ampicillin, ciprofloxin, others), and biologic therapy (inflixamab).70 All these drugs may produce side effects. Zhao et al73 investigated the prophylactic and curative effects of crude polysaccharides (QHPS) extracted from a two-herb formula composed of LBPs and Astragalus (Huangqi) at a ratio of 2:3 in colitis rats. An acetic acid-induced ulcerative colitis rat model was used in the study. The results showed that QHPS treatments effectively reduced the ulcerative colitis-associated weight loss and diarrhea and attenuated the colonic mucosal damage associated with inducible colitis. The significant increase in serum levels of diamine oxidase, D-lactate, and endotoxin was induced by acetic acid and inhibited by QHPS treatment.73 Furthermore, QHPS significantly stimulated rat intestinal epithelial cell-6 proliferation in a dose-dependent manner. This study indicated that polysaccharides extracted from this two-herb formula could protect against experimental ulcerative colitis, presumably by promoting the recovery of the intestinal barrier. Effects of LBPs on intestinal I/R injury Intestinal I/R is a frequently occurring condition during abdominal and thoracic vascular surgery, small bowel transplantation, hemorrhagic shock, and surgery using cardiopulmonary bypass, with high morbidity and mortality.74 Intestinal I/R is associated with intestinal barrier function loss, which facilitates bacterial translocation into the circulation, thereby triggering systemic inflammation. Moreover, reperfusion of ischemically damaged intestinal tissue further aggravates tissue damage and is considered to be an effector of local as well as distant inflammation and multiple organ failure, which remains the leading cause of death in critically ill patients.74 In a recent study, Yang et al75 examined the effects and potential mechanisms of LBPs on intestinal I/R injury in rats. A common I/R model was used to induce intestinal injury by clamping and unclamping the superior mesenteric artery in rats. Changes in the MDA, tumor necrosis factors (TNF)-α, activated NF-κB, intercellular adhesion molecule (ICAM)-1, E-selectin, and related antioxidant enzyme levels, polymorphonuclear neutrophil accumulation, intestinal permeability, and intestinal histology were monitored. LBPs showed marked inhibitory effect against free radicals and lipid peroxidation in vitro.75 LBPs increased the levels of antioxidant enzymes and reduced intestinal oxidative injury in animal models of intestinal I/R. In addition, LBPs inhibited polymorphonuclear neutrophil accumulation and ICAM-1 expression, and ameliorated changes in the TNF-α level, NF-κB activation, intestinal permeability, and histology.75 These results indicate that LBPs protect against I/R-induced intestinal injuries, possibly through inhibiting I/R-induced oxidative stress, cytokine production, and inflammation. Effects of LBPs on experimental glaucoma and I/R-induced retinal injury Retinal I/R injury is associated with many ocular diseases, including glaucoma, amaurosis, fugax, and diabetic retinopathy. Oxidative injury is one of the complications after retinal I/R injuries accompanied by retinal swelling, disrupted blood–retinal barrier (BRB), neuronal cell death, and glial cell activation.76 The role of BRB is to maintain the homeostatic condition of retinal microenvironment and exclude harmful substance getting into the retina. The outer barrier is formed by the retinal pigment epithelium, separating the outer retina from the choroid; and the inner BRB is formed by the tight junctions of the 83 vascular endothelial cells and sheathed by the Muller cell processes. In many ocular diseases including ischemic retinal vein/artery occlusion and diabetic retinopathy, breakdown of the inner BRB increases retinal vascular permeability, resulting in retinal edema and cell death. Glaucoma, the leading cause of vision loss in the world, is associated with the loss of retinal ganglion cells (RGCs) and their axons. The secondary damage is considered to be the major cause of RGC loss in glaucoma. High intraocular pressure-induced retinal I/R is a commonly used model for retinal ischemic studies. This method produces global ischemia via the obstruction of both retinal and choroidal circulation, contributing to pathological features that are nearly identical to those observed in patients after a central retinal artery occlusion or ophthalmic artery occlusion. LBPs have shown protective effects against I/R-induced retinal injury in animal studies, and they protect RGCs, retinal vasculature, and BRB in animal models.77–85 Experimental glaucoma: acute ocular hypertension Acute ocular hypertension (AOH) is a well-established animal model for producing retinal degeneration, which has been used to investigate the pathogenesis of RGC death and possible therapeutic interventions for neuroprotection. Several animal studies have shown the protective effects of LBPs against AOH-induced retinal injury.78,79 Mi et al79 evaluated the protective effect of LBPs on retinal I/R injury in male C57BL/6N mice. The mice were treated in unilateral eye for 1 hour by introducing 90 mmHg ocular pressure to induce AOH. The animals were administered with 1 mg/kg LBPs daily from 7 days before the I/R insult till sacrifice at either day 4 or day 7 post-insult. The neuroprotective effects of LBPs on RGCs and BRB were assessed. In control AOH retina, loss of RGCs, thinning of inner retinal layer thickness, increased immunoglobulin G (IgG) leakage, broken tight junctions, and decreased density of retinal blood vessels were observed. However, in LBP-treated AOH retina, there was less loss of RGCs with thinning of inner retinal layer thickness, IgG leakage, more continued structure of tight junctions associated with higher level of occludin protein, and the recovery of the blood vessel density when compared with vehicle-treated AOH retina.79 Moreover, LBPs provide neuroprotection by downregulating advanced glycation end products and their receptors, endothelin-1, and amyloid-β (Aβ) in the retina, as well as their related signaling pathways, which was related to inhibiting vascular damages and the neuronal degeneration in AOH insults. These data suggest that LBPs could prevent damage to RGCs from AOH-induced ischemic injury and that LBPs may be a potential treatment for vascular-related retinopathy. He et al78 further explored the mechanisms for LBP-mediated protective effects on AOH-induced retinal injury in eight-week-old male Sprague–Dawley rats. The left eye of rats was subject to increased intraocular pressure of 130 mmHg for 60 minutes using a physiological saline reservoir to induce AOH. Successful achievement of retinal ischemia was confirmed by the collapse of the central retinal artery and the whitening of the iris during the elevation of intraocular pressure. About 1 mg/kg/day LBPs was administered by gavage for 7 days before AOH procedure. The protective effects of LBPs were evaluated by quantifying ganglion cell and amacrine cell survival and by measuring cellular apoptosis in the retinal layers. In addition, the expression of heme oxygenase-1 (HO-1) was examined using Western blotting and immunofluorescence analyses. The redox-sensitive transcription nuclear factor erythroid 2-related factor (Nrf2) in cytosol and nucleus was measured using immunofluorescent staining. HO-1 is the ratelimiting enzyme that catalyzes the degradation of heme into biliverdin, carbon monoxide, and iron, and is one of the phase II detoxifying enzymes and antioxidants that are closely regulated by Nrf2. Increased apoptosis and decreased number of viable cells were observed in the ganglion cell layer (GCL) and inner nuclear layer (INL) in the I/R retina, which were reversed by LBP treatment.78 In LBP-pretreated rats, the rate of RGC loss was delayed and more than 50% of RGCs remained viable in the retina 7 days after the ischemic insult. When compared with the vehicle-treated I/R retina, the LBP-treated I/R retina had an increase in the number of choline acetyltransferase-positive retinal amacrine cells. The retinal level of radical oxygen species (ROS) was decreased by LBP pretreatment in I/R mice. Similar to the specific Nrf2 activator, sulforaphane, LBP pretreatment significantly increased the number of RGCs with nuclear translocation of Nrf2 in I/R retina.78 Retinal HO-1 expression determined by immunofluorescent staining and immunoblotting was also upregulated by LBPs. Inhibition of HO-1 activity by zinc protoporphyrin at 20 mg/kg abolished LBP-induced protective effects in the retina after I/R.78 The data demonstrate that LBPs elicit retino- and neuro-protective effects via the activation of Nrf2 and upregulation of HO-1 expression. Experimental glaucoma: chronic ocular hypertension LBPs have shown potent neuroprotective effects by reducing the loss of RGCs in chronic ocular hypertension (COH) models.82–84 Chan et al82 investigated whether oral administration of LBPs protected RGCs against COH in Sprague–Dawley rats. COH in rats was induced by laser photocoagulation of episcleral and limbal veins. LBPs significantly decreased the loss of RGCs, although elevated intraocular 84 pressure was not significantly altered. Around 70% of RGC death in COH rats was retarded with a shortterm feeding of LBPs and this neuroprotective effect was maintained for up to 4 weeks.82 Rats treated with 1 mg/kg LBPs almost abolished COH-induced loss of RGCs. These results show the therapeutic benefits of L. barbarum against neurodegeneration in the retina of rat COH model. It is believed that the neuroprotective effect of LBPs in COH rats is partly due to modulating the activation of microglia, as manipulating the activation state of microglia is beneficial for neuron protection. This effect has been observed by Chiu et al83 who used multiphoton confocal microscopy to investigate morphological changes of microglia in whole-mounted retinas of COH rats. Retinas under COH displayed slightly activated microglia. Administration of 1–100 mg/kg LBPs elicited moderately activated microglia in the inner retina with ramified appearance but thicker and focally enlarged processes. When activation of microglia was reduced by intravitreal injection of macrophage/microglia inhibitory factor, the neuroprotective effect of 10 mg/kg LBP was decreased.83 There is evidence from a proteomic study84 that the prosurvival effect of LBPs on rat RGCs in COH may be mediated by an increase in upregulation of βB2 crystalline, which is a neuroprotective agent. Retinal degeneration In outer retina, LBPs have been shown to decrease apoptosis in photoreceptors of rd1 mice with photoreceptor degeneration.85 Mice homozygous for the rd1 mutation have an early onset severe retinal degeneration due to a murine viral insert and a second nonsense mutation in exon 7 of the Pde6b gene in all mouse strains with the rd1 mutation. LBP treatment increased GPx activity and GSH levels and decreased cysteine concentrations in rd1 retinas.85 These data suggest that the prosurvival effects of LBPs on photoreceptors in rd1 mouse retina are mainly via reduction of oxidative stress. Middle cerebral artery occlusion-induced ischemic retinal injury Li et al77 investigated the effects of intragastric LBP pretreatment by gavage on the retinal injuries induced by middle cerebral artery occlusion (MCAO) in C57BL/6N male mice. Prior to induction of MCAO, mice were treated orally with 1 mg/kg LBPs once a day for 1 week. Retinal ischemia was maintained for 2 hours, after which the filament was pulled out to allow reperfusion for 22 hours. Viable cells in GCL of the central and peripheral retina were counted and retinal swelling was evaluated by measuring the inner retinal thickness from the inner limiting membrane to INL. Expression levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP), aquaporin-4 (AQP4), poly(ADP-ribose) (PAR), and nitrotyrosine (NT) in mouse retina were determined by immunohistochemistry. The integrity of BRB was assessed by measuring IgG extravasation. The study showed that the number of viable cells in GCL in the central and the peripheral retina was significantly higher in the LBP-treated I/R mice compared with that in the vehicle-treated I/R mice.77 There was a decrease in inner retinal thickness of the central retina in the LBP-treated I/R mice when compared with the vehicle-treated I/R mice. Fewer apoptotic cells were found in GCL and INL of the LBP-treated I/R retina when compared with that of the vehicle-treated I/R retina. Protein kinase Calpha expression (a marker for rod bipolar cells) in the LBP-treated I/R retina was more when compared with that in the vehicle-treated I/R retina.77 The expression of calretinin by amacrine cells was higher in LBP-treated I/R retina compared with that of the vehicle-treated I/R retina. There were more neuronal NO synthase-expressing amacrine cells found in the LBP-treated I/R retina compared with the vehicletreated I/R retina. Disruption of BRB leads to swelling of astrocytes and Muller cells processes associated with the activation of GFAP and AQP4 under ischemic conditions. The immunoreactivity of GFAP in astrocytes in GCL was reduced in LBP-treated I/R retina compared with that of the vehicle-treated I/R retina. The immunoreactivity of AQP4 expressed in the astrocytes of inner limiting membrane and INL was significantly lower in LBP-treated I/R retina compared with the vehicle-treated I/R retina. LBP treatment also reduced the number of retinal blood vessels with IgG leakage, nuclear translocation of PAR expression, and NT expression.77 The breakdown of DNA strands activates the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) to produce PAR. Free radical formation facilitates NO production, which reacts with superoxide to from peroxynitrite, a strong oxidant that leads to nitration of tyrosine residues of cells to form NT. These results show that pretreatment of mice with LBPs effectively protected the retina from RGC apoptosis, retinal swelling, glial cell activation, BRB disruption, and oxidative stress. Complete or partial optic nerve transaction The partial optic nerve transection (PONT) model allows good separation of secondary degeneration from the directly injured RGCs. Li et al80 investigated the protective effects of LBPs on RGCs in Sprague– Dawley rats subject to complete or partial optic nerve transection (CONT or PONT). Rats were administered with 1 mg/kg/day LBPs for 7 days before surgery until sacrificed at different time points. The expression levels of several proteins related to inflammation, oxidative stress, and Jun N-terminal kinases (JNK)/c-Jun pathway were determined using Western blotting assay. LBPs did not delay primary 85 degeneration of RGCs after either CONT or PONT, but delayed secondary degeneration of RGCs after PONT.80 These results demonstrate that LBPs decrease secondary degeneration of RGCs by inhibiting oxidative stress and the JNK/c-Jun pathway and by transiently increasing the expression of insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Chu et al also investigated the retinal protective effects of LBPs in rat PONT model when the multifocal electroretinograms (mfERGs) were recorded in Sprague–Dawley rats.81 The mfERG allows for recording multiple local retinal responses within a short time period, and it is widely used in glaucoma investigation in animal and human studies. The rats were administered 1 mg/kg LBP via a nasogastric tube every day until euthanization. The PONT surgery was performed at day 7 after start of LBP dosing. As with the primate mfERG response, the waveform in rats contains a trough (N1) at around 25 milliseconds, followed by a major positive component (P1) at around 55 milliseconds, and a photopic negative response (PhNR) that can be observed at around 75 milliseconds.81 The topographical mfERG response demonstrated a stronger retinal function along the visual streak with a peak in the nasal field in both conditions with and without PONT. After administering 1 mg/kg LBP a week prior to PONT surgery, the rats showed increased N1 responses, P1 responses, and PhNRs, especially in the inferior retina when compared with the control group. The N1 amplitudes were significantly increased at week 4 after PONT except in the superior regions.81 The P1 amplitude in the far superior region showed a significant reduction 1 week after PONT, but then returned to the normal range. P1 amplitudes remained normal in other regions after PONT but were significantly increased in the inferior retina 4 weeks after PONT. The PhNR amplitude reduced significantly in the superior retina 1 week after PONT and then gradually returned to the normal range. The PhNR amplitude in the inferior retina appeared to be increased after PONT with prolonged feeding with LBPs, but this effect was not statistically significant. These results show that LBPs reduce the deterioration of retinal function after PONT through unknown mechanisms. Hepatoprotective effects Alcoholic liver disease or alcoholic fatty liver disease Alcohol use was the third leading risk factor contributing to the global burden of disease after high blood pressure and tobacco smoking. According to a WHO 2008 report, alcohol causes 1.8 million annual deaths globally and accounts for 4.0% of the total disease burden.86 Alcoholic liver disease or alcoholic fatty liver disease (AFLD) is a chronic multistep disease with fatty accumulation in the liver due to chronic alcohol overconsumption, which typically progresses through the stages of fatty liver or simple steatosis, alcoholic hepatitis, and chronic hepatitis with hepatic fibrosis or cirrhosis.87,88 Chronic consumption of alcohol results in the secretion of proinflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6 and IL-8, oxidative stress, lipid peroxidation, and acetaldehyde toxicity.87,88 These factors cause inflammation, apoptosis, and eventually, fibrosis and cirrhosis of the liver. As one of the most prevalent liver diseases caused by alcohol overconsumption, AFLD affects over 2 million people in the US. In the People’s Republic of China, it is estimated that 2.8% of population has AFLD or suspected AFLD. There is no cure for alcoholic liver disease,89 and natural compounds with potent antioxidative effects have been used to treat alcoholic liver disease. Cheng and Kong90 investigated the protective effect of LBPs on alcohol-induced liver injury in rats. Rats were fed with 7 g ethanol/kg body weight by gastric infusion three times a day, for 30 consecutive days, to make the liver injury model. Ethanol treatment significantly increased serum alanine aminotransferase and AST, triglycerides, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and MDA levels but decreased serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and hepatic SOD, CAT, GPx, and GSH.90 Administration of 300 mg/kg LBPs for 30 days significantly reversed these ethanolinduced effects, reduced liver injury, prevented the progression of alcohol-induced fatty liver, and improved the antioxidant function when compared with the ethanol group. The results indicate that LBPs protect the liver from ethanol-induced injuries via antioxidation. Xiao et al91 investigated whether thioredoxin-interacting protein (TXNIP) and NOD-like receptor 3 (NLRP3) inflammasome mediated the attenuation of ethanol-induced hepatic injury by LBPs using the rat normal hepatocyte line BRL-3A cells. Cells were pretreated with LBPs prior to ethanol incubation. Hepatic damages including apoptosis, inflammation, and oxidative stress were monitored. TXNIP was knocked down using specific small interfering RNA. The study showed that 50 µg/mL LBP pretreatment significantly alleviated 24-hour ethanol-induced overexpression of TXNIP, increased cellular apoptosis, secretion of inflammatory cytokines, activation of NLRP3 inflammasome, production of ROS, and reduced antioxidant enzyme expression.91 Silence of TXNIP suppressed the activated NLRP3 inflammasome, increased oxidative stress, and worsened apoptosis in the cells. Further addition of LBPs did not affect the effects of TXNIP inhibition on BRL-3A cells.91 These results indicate that inhibition of 86 hepatic TXNIP by LBPs contributes to the reduction of cellular apoptosis, oxidative stress, and NLRP3 inflammasome-mediated inflammation. Nonalcoholic fatty liver disease Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic metabolic liver disease that histologically resembles the alcohol-induced hepatic injury, but is not caused by alcohol abuse.92,93 It is a spectrum of disease ranging from simple steatosis, to non-alcoholic steatohepatitis, through to advanced fibrosis and cirrhosis. NAFLD is associated with other medical conditions such as metabolic syndrome, obesity, cardiovascular disease, and diabetes.92,93 Mechanisms involved in the pathogenesis are associated with diet and lifestyle, influx of free fatty acids to the liver from adipose tissue due to insulin resistance, hepatic oxidative stress, cytokines production, reduced very low-density lipoprotein secretion, and intestinal microbiome.94 In Western countries, NAFLD affects 20%–40% of the adult populations. Weight loss through improved diet and increased physical activity has been the cornerstone therapy of NAFLD, but no drugs are approved for use in NAFLD.93,95 In a study conducted by Xiao et al96,97 female rats were fed with a high-fat diet (HD) to induce nonalcoholic steatohepatitis, with or without an oral 1 mg/kg LBP feeding, daily for 8 weeks. LBP-treated rats showed improved histology and free fatty acid levels, rebalance of lipid metabolism, reduction in profibrogenic factors through the transforming growth factor (TGF)-β/small mothers against decapentaplegic pathway, improved oxidative stress through cytochrome P450 2E1-dependent pathway, reduction in hepatic proinflammatory mediators and chemokine production, and amelioration of hepatic apoptosis through the p53-dependent intrinsic and extrinsic pathways.96 A mouse study by Li et al98 investigated whether LBPs prevented fatty liver through activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and suppression of sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c).98 Male C57BL/6J mice were fed a low-fat diet, HD, or 100 mg/kg LBP-treatment diet for 24 weeks. The results showed that LBPs improved body compositions and lipid metabolic profiles in high-fat diet-fed mice. Oil Red O staining showed that LBPs significantly reduced hepatic intracellular triacylglycerol accumulation. Hepatic genes expression profiles demonstrated that LBPs activated the phosphorylation of AMPK, suppressed nuclear expression of SREBP-1c, and decreased protein and mRNA expression of lipogenic genes.98 Lin et al99 investigated whether AMPKα2 is essential for the protective effects of wolfberries on mitochondrial dysfunction and subsequent hepatic steatosis in mice. Six-week-old male AMPKα2 knockout mice and genetic background C57BL/6J mice were fed a control, HD (45% [kilocalorie] fat), and/or HD with 5% (kilocalorie) wolfberry diets for 18 weeks. HD feeding for 18 weeks lowered hepatic lutein and zeaxanthin contents, inhibited protein expression of β,β-carotene 9′,10′-oxygenase 2 and heat shock protein 60 (HSP60) in mitochondria, increased reactive oxygen species level, suppressed mitophagy and mitochondrial biogenesis as determined by accumulation of p62, inhibited phosphorylation of Unc-51-like kinase 1 on Ser555, and decreased expression of peroxisome proliferatoractivated receptor-γ coactivator 1α, resulting in hepatic steatosis in AMPKα2 knockout and C57BL/6J mice.99 Dietary wolfberry elevated the xanthophyll concentrations and enhanced expression of β,βcarotene 9′,10′-oxygenase 2 and HSP60, attenuated mitochondrial oxidative stress, activated AMPKα2, potentiated mitophagy and mitochondrial biogenesis, and enhanced lipid oxidation and secretion in the liver of C57BL/6J mice.99 Dietary wolfberry selectively activated AMPKα2, enhanced mitochondrial biogenesis, and potentiated mitophagy, leading to the prevention of hepatic steatosis in obese mice. Carbon tetrachloride-induced acute liver injury A mouse study100 on the protective effect of LBPs was conducted in carbon tetrachloride (CCl 4)induced acute liver injury. Mice were intraperitoneally injected with CCl 4 to induce acute hepatotoxicity and were orally fed with LBPs 2 hours before the CCl4 injection. The results showed that LBPs reduced necroinflammation and oxidative stress induced by CCl4. The protective effects of LBPs against CCl4induced hepatotoxicity were partly through the downregulation of NF-κB activity.100 NF-κB plays a key role in regulating the immune response to stimuli such as stress, cytokines, free radicals, ultraviolet irradiation, and infection.101 While in an inactivated state, NF-κB is located in the cytosol complexed with the inhibitory protein IκBα. The activated NF-κB will be translocated into the nucleus where it binds to specific sequences of DNA called response elements. The DNA/NF-κB complex then recruits other proteins such as coactivators and RNA polymerase to trigger gene expression.101 Ahn et al102 investigated whether Lycium chinense (LC) fruit extract and its component betaine could affect CCl4-induced hepatotoxicity in rats. The treatment of L. chinense fruit extract significantly suppressed the increase of serum alanine aminotransferase and AST in CCl 4-injured rats; restored the decreased levels of anti-oxidant enzymes, such as total antioxidant capacity, SOD, CAT, and GPx; and suppressed the expression of inflammatory mediators including inducible nitric oxide synthase and 87 cyclooxygenases.102 Betaine showed hepatoprotective effects as that of L. chinense fruit extract. These findings imply that LC fruit extract reduced CCl4-induced hepatic injury via increasing antioxidative activity and decreasing inflammatory mediators including inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenases. Summary on the hepatoprotective effects of LBPs Taken together, LBPs can substantially reduce oxidative stress, suppress inflammatory responses, and inhibit apoptosis to protect liver from injuries due to various insults. LBPs increase the levels and activities of GPx, SOD, CAT, GSH, HDL-C, and AMPK, but reduce the levels of LDL-C and MDA via modulation of p53-, SREBP-1c-, and NF-κB-mediated pathways (Figure 7). Figure 7 Possible mechanisms for the hepatoprotective effects of LBPs. Notes: LBPs showed significant hepatoprotective effect in in vivo models via suppression of oxidative stress, inflammatory response, and apoptosis. LBPs increase the levels and activities of GPx, SOD, CAT, GSH, HDL-C, and AMPK, but reduce the levels and activities of LDL-C, MDA, p53, SREBP-1c, and NF-κB in vivo. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SOD, superoxide dismutase; CAT, catalase; GPx, glutathione peroxidase; GSH, glutathione; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; AMPK, monophosphate-activated protein kinase; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; MDA, malondialdehyde; SREBP-1c, sterol regulatory element-binding protein-1c; NF-κB, nuclear factor κB. Hypoglycemic effects Diabetes mellitus is a group of complicated metabolic disorders characterized by high blood glucose level and inappropriate insulin secreting capacity due to decreased glucose metabolism and pancreatic cell mass or dysfunction of cells. Based on the data from the 2011 National Diabetes Fact Sheet in the US, 25.8 million children and adults (ie, 8.3% of the population) have diabetes and 1.9 million new cases of diabetes were diagnosed in people aged 20 years and older in 2010. A total of 25.6 million or 11.3% of US people aged 20 years and older have diabetes. In adults, type 2 diabetes (previously called noninsulin-dependent diabetes mellitus or adult-onset diabetes; T2DM) accounts for about 90%–95% of all diagnosed cases of diabetes. T2DM is a chronic metabolic disorder characterized by progressive hyperglycemia secondary to declining β-cell function, and usually accompanied by a reduced sensitivity to insulin in peripheral tissues, such as liver and muscle.103 If untreated or not well managed, long-term hyperglycemia can lead to increased risk of macrovasulcar (cardiovascular, cerebrovascular, and peripheral vascular disease) and microvasulcar (nephropathy, neuropathy, and retinopathy) complications. Improving glucose metabolism and preserving β-cell mass and function represent the major strategies for the treatment of T2DM. High glucose concentrations and fatty acid levels stimulate excessive accumulation of ROS, which can cause tissue injury and insulin resistance in peripheral metabolic tissues.104 Several studies have showed that LBPs had significant hypoglycemic effects and 88 insulin-sensitizing activity by increasing antioxidation, glucose metabolism, and insulin secretion and by promoting pancreatic β-cell proliferation.17,105–110 Streptozotocin- or alloxan-induced diabetes Luo et al107 compared the hypoglycemic effects of LBF water decoction, crude polysaccharide extracts (crude LBPs), and purified polysaccharide fractions (LBPs) in alloxan-induced diabetic rabbits. All the three LBF extracts/fractions significantly reduced blood glucose levels in rabbits.107 The hypoglycemic effect of LBPs was more significant than those of water decoction and crude LBPs, but water and methanolic fruit extracts and crude polysaccharide extracts exhibited stronger antioxidant activity than purified polysaccharide fractions. Zhao et al108 conducted an animal study to examine the hypoglycemic activity of LBPs in male Wistar rats with experimental diabetes. Rats were fed with HD for 3 weeks and administered intraperitoneal injection of 50 mg/kg streptozotocin to induce diabetes. Fasting plasma levels of glucose, lipids, and insulin were monitored. The content of glucose transporter type-4 (GLUT4) in gastrocnemius skeletal muscle was determined. Under anabolic condition, GLUT4 is the main carrier that transports blood glucose into muscle and adipose cells.111,112 In the nonstimulated state, GLUT4 is efficiently sequestered intracellularly. This retention prevents GLUT4 from reaching the cell surface and transporting glucose into muscle and fat cells when blood glucose levels are low.112 After a meal, when blood glucose levels rise, insulin is secreted by the pancreas, which triggers an intracellular signaling cascade, leading to the translocation of GLUT4 from intracellular compartments to the cell surface, resulting in glucose uptake and normalization of the blood glucose levels.111,112 Oral treatment of 10 mg/kg/day LBP for 3 weeks resulted in a significant decrease in the concentration of plasma triglyceride and weight in diabetic rats.108 Furthermore, LBPs markedly decreased the plasma cholesterol levels, fasting plasma insulin levels, and the postprandial glucose level at 30 minutes during oral glucose tolerance test and significantly increased the insulin sensitivity index in diabetic rats.108 Moreover, LBPs increased the level of GLUT4 in skeletal muscle under insulin stimulation. LBPs can alleviate abnormal glucose and lipid metabolism and ameliorate insulin resistance, and the mechanism may be involved in upregulation of GLUT4 and improved GLUT4 trafficking and intracellular insulin signaling. The effect of oral LBP treatment on blood glucose, oxidative stress, and DNA damage was examined by Wu et al106 in male Wistar rats with experimental diabetes. Rats were fed with HD for 3 weeks and administered intraperitoneal injection of 50 mg/kg streptozotocin to induce diabetes. Oral administration of 10 mg/kg/day LBP for 4 weeks led to decreased levels of blood glucose.106 Serum MDA and NO levels were decreased by LBPs in fasting diabetic rats, and the serum level of SOD was increased by LBPs in diabetic rats.106 LBPs reduced cellular DNA damage in peripheral lymphocytes of the diabetic rats as determined by the single cell gel assay. These results suggest that LBPs can improve glucose metabolism via inhibition of oxidative stress in diabetes. Li17 reported that in streptozotocin-induced diabetic rats, treatment of 50–200 mg/kg LBP for 30 days significantly decreased blood glucose level and increased blood plasma insulin level. The hypoglycemic effects of LBPs are strongly related to their antioxidative effects. HD-induced insulin resistance Nrf2 is a master regulator for the expression of Phase II detoxifying enzymes such as HO-1, SOD, and CAT.113 Upon stimulation by oxidative stress, Nrf2 is translocated into the nucleus and induces the expression of antioxidant enzymes by binding antioxidant response element. JNK activation is a crucial mediator of ROS-induced insulin resistance.114 Suppression of JNK activation prevents insulin receptor substrate-1 (IRS-1) degradation and promotes insulin signaling and insulin-dependent glucose uptake. Yang et al110 investigated the mechanisms involved in LBP-mediated phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/Nrf2 pathway against high-fat-induced insulin resistance in human hepatoma HepG2 cells and male C57BL/6J mice. HepG2 cells were incubated with LBPs for 12 hours in the presence of palmitate. C57BL/6J mice were fed an HD together with 100 mg/kg LBPs for 24 weeks. Liver glucokinase (GCK) and pyruvate kinase (PK) activities were monitored. The mRNA levels of GCK, PK, phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), glucose 6-phosphatase (G6Pase), IL-6, TNF-α, and monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) were determined using quantitative real-time PCR. The protein expression levels of Nrf2 and phosphorylated (p)-Nrf2 at Ser40; HO-1, SOD, CAT, JNK, glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), and pGSK3β at Ser9; IRS-1, p-IRS-1 at Ser307; PI3K and p-PI3K at Tyr458/199; Akt and p-Akt at Ser473; and JNK and p-JNK at Thr183/Tyr were determined by Western blotting assay.110 The results showed that oral treatment with 100 mg/kg LBPs for 24 weeks lowered blood glucose and insulin concentrations and increased pyruvate concentration compared with high fat-fed mice. In the liver, LBPs increased hepatic GCK and PK mRNA levels but decreased liver PEPCK and G6Pase mRNA levels. LBPs treatment of mice significantly enhanced the phosphorylation of IRS-1, PI3K, and Akt in liver. In HepG2 cells, incubation of 89 100–600 µg/mL LBPs for 12 hours significantly promoted the phosphorylation of IRS-1, PI3K, and Akt. In in vivo experiment, administration of LBPs effectively inhibited the phosphorylation of JNK but increased the phosphorylation of GSK3β in the liver of high-fat diet-fed mice. LBPs also lowered the mRNA levels of liver MCP-1, IL-6, and TNF-α. In HepG2 cells, LBPs significantly increased the phosphorylation of GSK3β but reduced the phosphorylation of JNK. When HepG2 cells were pretreated with 10 µM LY294002 and 2 µM wortmannin (both PI3K/Akt inhibitors) for 2 hours, and then treated with 300 µg/mL LBPs for 12 hours, the inhibitor-induced p-JNK level was suppressed by LBPs, and inhibitor-suppressed p-GSK3β level was reversed by LBPs.110 LBPs regulated phosphorylation levels of GSK3β and JNK through PI3K/Akt signaling. In HepG2 cells, 300 µg/mL LBPs caused the nuclear translocation of p-Nrf2. LBPs significantly induced the phosphorylation of Nrf2 through PI3K/Akt signaling in vitro and in vivo.110 LBPs increased the expression of hepatic HO-1, SOD, and CAT and reduced intracellular ROS level via PI3K/Akt/Nrf2 axis in mice.110 These data indicate that LBPs significantly reversed glycolytic and gluconeogenic gene expression via the activation of Nrf2-mediated cytoprotective effects and that LBPs reverse insulin resistance induced by HD via activation of PI3K/Akt/Nrf2-mediated antioxidative pathway. Spontaneous diabetes Several spontaneous or genetically derived diabetic rat models are commonly used in pharmacological and pathological studies, including Zucker fatty rats, ZDF rats, SHR/N-cp rats, JCR/LA-cp rats, and Otsuka Long Evans Tokushima fatty (OLETF) rats.115 The OLETF rats show typical symptoms of T2DM, including hyperinsulinemia, hyperglycemia, insulin resistance, hypertriglycemia, and mild obesity. A recent study by Zhao et al109 further reported that LBPs improved insulin resistance via translocation and activation of GLUT4 in OLETF rats. The results showed that LBPs caused translocation of the GLUT4 to the cell surface, which in turn stimulated glucose uptake, and the effect was sensitive to wortmannin, an inhibitor of PI3K, and SB203580, an inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK).109 Furthermore, the effects of LBPs on p38 MAPK activities were abrogated by pretreatment of rat adipocytes using SB203580. LBPs improved insulin resistance via translocation and activation of GLUT4 in OLETF rats, and the activation of PI3K and p38 MAPK contributed to these effects.109 Clinical study Amagase and Nance116 investigated the effect of GoChi consumption on caloric expenditure and changes in morphometric parameters (waist circumference) in healthy adults. Two separate randomized, double-blind, placebo-controlled, small clinical studies were conducted using GoChi and assessing its effects on resting metabolic rate and postprandial energy expenditure as measured by indirect calorimetry after single-bolus intake of three doses of GoChi (30 mL, 60 mL, and 120 mL) and placebo; and waist circumference and other morphometric changes in a 14-day intervention trial (120-mL daily intake) in the subjects (age =34 years, body mass index =29 kg/m2).116 A single bolus of GoChi intake increased postprandial energy expenditure 1–4 hours post-intake over the baseline level in a dosedependent manner and was significantly higher than the placebo group by 10% at 1 hour post-intake of 120 mL. In a 14-day intervention trial, GoChi was found to significantly decrease waist circumference by 5.5±0.8 cm (n=15) compared with the preintervention measurements and placebo group at postintervention day 15.116 In contrast, the changes in the placebo group (n=14) from preinterventions was 0.9±0.8 cm, which was not statistically significant. These results show that GoChi consumption can increase metabolic rate and reduce the waist circumference. Summary of the hypoglycemic activities of LBPs LBPs significantly promote glucose uptake involving several signaling pathways in the liver and muscle (Figure 8). LBPs increase the content of GLUT4 and promote the translocation of GLUT4 from cytosol to cell membrane, enhancing glucose uptake in Wistar rats muscle. LBPs also increase the phosphorylation of PI3K/Akt/Nrf2 and repress the activation of JNK, promoting insulin-signaling pathway and insulindependent glucose uptake in C57BL/6J mice liver. Furthermore, LBPs activate PI3K- and p38MAPKmediated signaling pathway, improving insulin sensitivity in rats. Moreover, consumption of GoChi, a standardized Goji juice containing 13.6 mg/mL LBPs, promotes caloric expenditure and reduces waist circumference in healthy subjects. Figure 8 90 Possible mechanisms for the hypoglycemic effects of LBPs. Notes: LBPs significantly promote glucose uptake involving several signaling pathways in the liver and muscle. LBPs increase the content of GLUT4 and promote the translocation of GLUT4 from cytosol to cell membrane, enhancing glucose uptake in Wistar rats muscle. LBPs also increase the phosphorylation of PI3K/Akt/Nrf2 and repress the activation of JNK, promoting insulin-signaling pathway and insulindependent glucose uptake in C57BL/6J mice liver. Furthermore, LBPs activate PI3K- and p38MAPKmediated signaling pathway, improving insulin sensitivity in rats. Moreover, consumption of GoChi, a standardized Goji juice containing 13.6 mg/mL LBPs promotes caloric expenditure and reduces waist circumference in healthy subjects. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; JNK, Jun N-terminal kinases; Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; p38 MAPK, p38 mitogen activated protein kinase; GLUT4, glucose transporter type-4; IRS-1, insulin receptor substrate-1; HO-1, heme oxygenase-1; SOD, superoxide dismutase; GSK3β, glycogen synthase kinase 3β. Hypolipidemic effects Based on data from the 2005–2008 National Health and Nutrition Examination Survey, an estimated 71 million (33.5%) US adults aged ≥20 years had high LDL-C, but only 34 million (48.1%) were treated and 23 million (33.2%) had their LDL-C controlled.117 Control of high LDL-C can reduce cardiovascular morbidity and mortality substantially. Luo et al107 investigated the hypolipidemic effect of LBPs on alloxan-induced hyperlipidemic rabbits. LBPs significantly reduced serum total cholesterol and triglyceride concentrations and markedly increased HDL-C levels after treatment with LBPs for 10 days in rabbits.107 LBPs also showed potent antioxidant activities in hyperlipidemic rabbits. These data demonstrate that the hypolipidemic effect of LBPs and anti-oxidation should contribute to this effect. Immunomodulating effects Many naturally occurring polysaccharides have been reported to be potent immunomodulators.118,119 These polymers can influence innate and cell-mediated immunity through interactions with T cells, monocytes, macrophages, and polymorphonuclear lymphocytes. LBPs have been found to have a variety of immune-modulatory activities in vitro and in vivo. 91 T cells, B cells, and splenocytes Chen et al120 compared the immunomodulating effects of different LBP fractions in mice. Crude LBPs isolated from L. barbarum were separated to obtain five homogeneous fractions, namely LBPF1, LBPF2, LBPF3, LBPF4, and LBPF5. The study showed that LBP, LBPF4, and LBPF5 significantly stimulated mouse splenocyte proliferation. The proliferation proved to be of T cells, but not B cells. Cell cycle analysis indicated that LBP, LBPF4, and LBPF5 markedly reduced sub-G1 cells.120 LBP, LBPF4, and LBPF5 activated the transcription factors nuclear factor of activated T-cells (NFAT) and activator protein-1 (AP-1), prompted CD25 (ie, IL-2 receptor-α) expression, and induced IL-2 and interferon (IFN)-γ expressions. NFAT proteins (NFATs 1–5) have crucial roles in the development and function of the immune system. In T cells, NFAT proteins not only regulate activation but are also involved in the control of thymocyte development, T-cell differentiation, and self-tolerance.121 AP-1 regulates gene expression in response to a variety of stimuli, including cytokines, growth factors, stress, and bacterial and viral infections. IL-2 is important for the growth and activation of T cells, and IFN-γ is an important activator of macrophages and inducer of class II major histocompatibility complex (MHC-II) molecule expression. IL-2 is mainly produced by T cells122 and IFN-γ is produced predominantly by NK and NK T cells as part of the innate immune response, and by CD4+ T helper cells (Th1) and CD8+ CTLs once antigen-specific immune response is triggered.123 Administration of LBPs to mice (intraperitoneal [ip] or oral administration [po]) significantly induced T-cell proliferation.120 These results suggest that activation of T lymphocytes by LBPs may contribute to one of their immuno-enhancement functions. The in vitro and in vivo immunomodulating effects of LBPF4-OL on mouse splenocytes, T cells, B cells, and macrophages were investigated by Zhang et al.124 LBPF4-OL was the glycan part of L. barbarum polysaccharide–protein complex fraction 4 (LBPF4). Splenocytes were stimulated with LBPF4-OL and cytokine concentrations in the supernatants were determined. In the in vivo study, mice were intraperitoneally injected with 100 µg/mL LBPF4-OL daily for 6 days. The results showed that LBPF4-OL markedly induced the splenocyte proliferation, but could not induce proliferation of purified T- and Blymphocytes.124 B-cell proliferation occurred in the presence of activated macrophages or lipopolysaccharide (LPS). LBPs obviously induced IL-6, IL-8, IL-10, and TNF-α production in splenocytes in a concentration-dependent manner.124 IL-6 is secreted by T cells and macrophages to stimulate immune response during infection and after trauma (especially burns or other tissue damage) leading to inflammation. IL-8 (also called CXCL8 and neutrophil chemotactic factor) is a chemokine produced by macrophages and other cell types such as epithelial cells, airway smooth muscle cells, and endothelial cells. IL-8 induces chemotaxis in target cells (primarily neutrophils but also other granulocytes) toward the site of infection and induces phagocytosis. IL-10 inhibits the production of IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) by activated macrophages and helper T cells. TNF-α is mainly produced by activated macrophages (M1), although it can be produced by many other cell types such as CD4+ T lymphocytes, monocytes, NK cells, neutrophils, mast cells, eosinophils, and neurons.125 The primary role of TNF-α is in the regulation of immune cells. TNF-α induces fever, apoptotic cell death, cachexia, and inflammation; inhibits tumorigenesis and viral replication; and responds to sepsis via IL-1 and IL-6 producing cells.125 Flow cytometer analysis showed that LBPF4-OL prompted CD86 (B7-2) and MHC-II molecule expression on macrophages and greatly promoted release of TNF-α and IL-1β from macrophages.124 IL-1β is produced by activated macrophages as a proprotein, which is proteolytically processed to its active form by caspase 1. This cytokine is an important mediator of the inflammatory response and is involved in a variety of cellular activities, including cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Vidal et al126 revealed that dietary wolfberry supplementation enhanced both in vivo (delayed-type hypersensitivity) and ex vivo (T-cell proliferation) T-cell response to specific antigens, but it did not affect mitogen-induced T-cell or B-cell proliferation in young and aged mice. Over 44 days, young-adult (2 months) and aged (21 months) C57BL/6J mice were fed ad libitum with a controlled diet and received drinking water supplemented or not with 0.5% (wt/vol) Lacto-Wolfberry. All mice were immunized on day 15 and challenged on day 22 with a T-cell-dependent antigen, keyhole limpet hemocyanin. The study showed that Lacto-Wolfberry supplementation significantly increased in vivo systemic immune markers.126 Both antigen-specific humoral response and cell-mediated immune responses in youngadult and aged mice were enhanced. However, no significant effect of Lacto-Wolfberry supplementation was observed on ex vivo splenocyte proliferative response to mitogens and on splenocyte T-cell subsets.126 These data suggest that dietary intake of Lacto-Wolfberry may favorably modulate the poor responsiveness to antigenic challenge observed with aging. Zhang et al127 further compared the effect of LBPF4 and LBPF4-OL on the proliferation of splenocytes and mitogen-induced B and T lymphocytes in female Balb/C mice. LBPF4 and LBPF4-OL were isolated in 92 the fruit bodies of L. barbarum through a series of diethylaminoethyl anion exchange cellulose and gelpermeation chromatography. The molecular weight of LBPF4 was 214.8 kDa, and consisting of 17 amino acids and four kinds of monosaccharides. The molecular weight of LBPF4-OL was 181 kDa, consisting of three types of monosaccharides.127 The effects on cytokine secretion, the phagocytic potential of macrophages, and the expression level of intracellular signaling molecules including NF-κB and B-cellspecific activator protein (BSAP, also named Pax5) were also determined. BSAP/Pax5 is essential for commitment of lymphoid progenitors to the B lymphocyte lineage.128 Spleen cells (5×105) were stimulated with 10 µg/mL, 50 µg/mL, and 100 µg/mL LBPF4-OL. Concanavalin A (Con A, 0.5 µg/mL) and LPS (5 µg/mL) were included as positive controls for the proliferation of T and B cells, respectively. The results showed that 50 µg/mL LBPF4 significantly enhanced spleen cell proliferation ∼3.2 fold, while LBPF4-OL enhanced proliferation 7.2 fold. Administration of 10 µg/mL, 50 µg/mL, or 100 µg/mL LBPF4 but not LBPF4-OL, significantly enhanced the Con A-induced T lymphocyte proliferation.127 However, LPS-induced B-cell proliferation was enhanced by 10 µg/mL, 50 µg/mL, or 100 µg/mL of both LBPF4 and LBPF4-OL. Administration of 50 µg/mL LBPF4-OL was more effective on inducing the proliferation of splenocytes and LPS-stimulated B cells than 100 µg/mL LBPF4. LBPF4 appeared to induce lymphocyte proliferation predominantly depending on both B and T cells, and LBPF4-OL induced lymphocytes proliferation only depending on B cells. The stimulation of murine peritoneal macrophages with LBPF4 and LBPF4-OL resulted in a comparable dose-dependent increase of the production of TNF-α and IL1β.127 In addition, both LBPF4 and LBPF4-OL at concentrations of 10 µg/mL, 50 µg/mL, and 100 µg/mL increased the secretion of NO to comparable levels. Administration of 10 µg/mL LBPF4 and LBPF4-OL showed no significant effects on the phagocytic activity of resting macrophages in mice, but the macrophage chicken erythrocyte phagocytic activity was significantly increased by low concentrations of LBPF4 and LBPF4-OL. About 50 µg/mL (but not 10 µg/mL) LBPF4 and LBPF4-OL significantly promoted BSAP and NF-κB activity.127 These data suggest that LBPF4-OL can only enhance B cell and macrophage functions, but polysaccharide–protein complex LBPF4 can enhance the function of both T and B cells and macrophages. Recently, Zhang et al129 found that LBPF4-OL acted as an activator of the Toll-like receptor 4 (TLR4)/p38 MAPK signaling pathway using TLR4 knockout mice. LBPF4-OL significantly induced TNF-α and IL-1β production in peritoneal macrophages isolated from wild type (C3H/HeN) but not TLR4-deficient mice (C3H/HeJ). The proliferation of LBPF4-OL-stimulated lymphocytes from C3H/HeJ mice was significantly lower than that of lymphocytes from C3H/HeN mice.129 Furthermore, through a bio-layer interferometry assay, LPS but not LBPF4-OL directly associated with the TLR4/MD2 molecular complex. Flow cytometry analysis indicated that LBPF4-OL markedly upregulated TLR4/MD2 expression in both peritoneal macrophages and Raw264.7 cells.129 LBPF4-OL also increased the phosphorylation of p38MAPK and inhibited the phosphorylation of JNK and Erk1/2. These data suggest that LBPF4-OL can activate TLR4/p38 MAPK signaling pathway. Peripheral blood mononuclear cells IL-2 is necessary for the growth, proliferation, and differentiation of T lymphocytes to become functional T cells.122 Antigen binding to the T-cell receptor stimulates the secretion of IL-2 by T cells and the expression of IL-2 receptors (IL-2Rs). The IL-2/IL-2R interaction stimulates the growth, differentiation, and survival of antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells. IL-2 plays an important role for the development of T-cell-dependent immune memory. An in vitro study reported the effects of LBPs on the expression of IL-2 and TNF-α in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from healthy volunteers.130 The LBPs used in this study were the third fraction of LBPs extracted with hot water from L. barbarum planted in Zhongning, Ningxia, People’s Republic of China and isolated by anionic exchange chromatography and gel-filtration chromatography. Administration of 10 mg/L LBPs increased the expression of IL-2 and TNF-α at both mRNA and protein levels in a dose-dependent manner. Treatment of human PBMCs with 5 mg/L, 10 mg/L, 20 mg/L, and 40 mg/L LBPs increased IL-2 mRNA 1.8-, 3.9-, 7.0-, and 7.4-fold, respectively. The activity of IL-2 was increased 4.3-, 7.7-, 14.2-, and 16.0-fold, respectively, compared to the negative control.130 Treatment of PBMCs with 5 mg/L, 10 mg/L, 20 mg/L, and 40 mg/L LBPs increased TNF-α mRNA level 2.4-, 3.9-, 6.1-, and 15.4-fold, respectively. The activity of TNF-α after treatment with 5 mg/L, 10 mg/L, 20 mg/L, and 40 mg/L LBPs for 8 hours was increased 7.1-, 9.1-, 13.6-, and 15.2-fold, respectively, compared to the negative control. LBPs may induce immune responses that contribute to the therapeutic effect in cancer. Macrophages Macrophages play a crucial role in innate immunity and also help initiate adaptive immunity.131,132 Macrophages predominantly expressing the killer phenotype are called M 1 macrophages, whereas those involved in tissue repair are called M2 macrophages.133 The primary role of macrophages is to 93 phagocytose or engulf and then digest cellular debris and pathogens; they also stimulate lymphocytes and other immune cells to respond to pathogens. M1 macrophages are activated by LPS and IFN-γ and secrete high levels of IL-12 and low levels of IL-10; and M2 macrophages produce high levels of IL-10, TGF-β, and low levels of IL-12.133 IL-12 is involved in the stimulation and maintenance of Th1 cellular immune responses and also has an important role in enhancing the cytotoxic function of NKs. Macrophages can be identified by specific expression of a number of proteins including CD14, CD40, CD11b, CD64, F4/80 (mice)/EMR1 (human), lysozyme M, MAC-1/MAC-3, and CD68. LBPs are able to activate macrophages. A study found that LBPs (50 mg/kg, ip) markedly upregulated the expressions of CD40, CD80 (B-lymphocyte activation antigen B7-1), CD86 (B-lymphocyte activation antigen B7-2), and MHC-II molecules on peritoneal macrophages. In vitro studies showed that LBPs activated transcription factors NF-κB and AP-1, induced TNF-α, IL-1β, and IL-12p40 mRNA expression, and enhanced TNF-α production in RAW264.7 macrophage cells in a dose-dependent manner.134 Furthermore, LBPs significantly enhanced macrophage endocytic and phagocytic capacities in vivo. These results indicated that LBPs enhance innate immunity by activating macrophages. The mechanism might be through activation of transcription factors NF-κB and AP-1 to induce TNF-α production and upregulation of MHCII co-stimulatory molecules.134 An in vitro study by Teng et al135 investigated the inhibitory effects of LBPs on the production of LPSinduced proinflammatory mediators in BV2 microglia. The data showed that LPS induced the activation of NF-κB and its upstream protein caspase 3. NF-κB plays a key role in inflammatory disease and may be involved in autophagy, while autophagy itself may also participate in the pathogenesis of inflammation and inflammatory disease.136 LPS also unregulated the expression of an additional apoptosis-inducing factor with a passive role in the maturation of caspase processing, HSP60, in BV2 microglial cells and increased the release of TNF-α and HSP60 in the culture media. Following treatment with LBPs, the activated caspase 3 were significantly suppressed. Furthermore, the enhanced expression of HSP60 was reduced and the LPS-induced release of TNF-α and HSP60 was inhibited. These results suggest that LBPs may have therapeutic potential for the treatment of neurodegenerative diseases that are accompanied by microglial activation. Peng et al137 investigated the effect of Lycium ruthenicum polysaccharides (LRGP3) on inflammatory reactions induced by LPS in mouse macrophage RAW264.7 cells. The results showed that LRGP3 treatment significantly inhibited the LPS-induced NO production and the mRNA expression of iNOS, as well as the level of TLR4. Furthermore, LRGP3 treatment prevented IκBα degradation and reduced phospho-NF-κB p65 protein expression in LPS-stimulated RAW264.7 cells.137 Meanwhile, the levels of proinflammatory cytokines, such as IL-1α, IL-6, and TNF-α, were suppressed by LRGP3 in LPS-stimulated RAW264.7 cells. LRGP3 attenuated LPS-induced inflammation via inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway. Natural killers NK cells are major effectors of the innate immunity, providing rapid responses to virally infected cells and respond to tumor formation.138,139 Cytokines involved in NK activation include IL-12, IL-15, IL-18, IL-2, and CCL5. NK cells are activated in response to IFNs or macrophage-derived cytokines. NK cells control viral infections by secreting IFN-γ and TNFα.138,139 IFN-γ activates macrophages for phagocytosis and lysis, and TNFα acts to promote direct NK tumor cell killing. NKs express the surface markers CD16 (FcγRIII) and CD56 in humans. A recent study by Huyan et al140 reported the effects of LBPs on primary human NK cells under normal or simulated microgravity conditions. The results demonstrated that LBPs markedly promoted the cytotoxicity of NK cells by enhancing IFN-γ and perforin secretion and increasing the expression of the activating receptor NKp30 under normal conditions. Meanwhile LBPs enhanced NK cell function under simulated microgravity conditions by restoring the expression of the activating receptor NKG2D and reducing the early apoptosis and late apoptosis/necrosis.140 In addition, the antibody neutralization test showed that the complement receptor CR3 may be the critical receptor involved in LBP-induced NK cells activation. These findings indicate that LBPs are potent immune regulators and can promote the immune functions of the public and astronauts during space missions. Dendritic cells Dendritic cells (DCs) are potent antigen-presenting cells that play pivotal roles in the initiation of the adaptive (T and B cell) immune response.141,142 The principal function of DCs is to present antigens, and only DCs have the ability to induce a primary immune response in resting naïve T lymphocytes. DCs also play a role in the maintenance of B cell function and recall responses. DCs express a variety of adhesion molecules including CD11a (integrin lymphocyte function-associated antigen-1, namely LFA-1), CD11c/CD18, CD50 (ICAM-2), CD54 (ICAM-1), CD58 (LFA-3), and CD102 (ICAM-3).141,142 CD11a/LFA-1 94 plays a central role in leukocyte intercellular adhesion through interactions with its ligands, ICAMs 1-3, and also functions in lymphocyte costimulatory signaling. DCs also express costimulatory molecules including CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2), which are upregulated during DC activation. CD86 tends to be a marker of early DC maturation, while CD80 only appears in mature DC.141,142 The effects of LBPs on the phenotypic and functional maturation of murine bone marrow DCs (BMDCs) were investigated in vitro by Zhu et al.143 The co-expression of MHC-II, CD11c, and secretion of IL-12 p40 by BMDCs stimulated with 100 mg/L LBPs increased significantly. LBPs are capable of promoting both the phenotypic and functional maturation of murine BMDCs in vitro. Chen et al144 reported that LBPs induced phenotypic and functional maturation of DCs with strong immunogenicity. LBPs can upregulate the expression of CD40, CD80, CD86, and MHC-II molecules on DCs, downregulate DC uptake of antigen, enhance allostimulatory activity of DCs, and induce the production of IL-12p40 and p70 in DCs.144 LBP-treated DCs can enhance both Th1 and Th2 responses in vitro and in vivo. LBPs may serve as a potent adjuvant for the design of DC-based vaccines. Chen et al145 investigated the effect of LBPs on differentiation and maturation of healthy human peripheral blood-derived DCs cultured in different tumor microenvironment in vitro. Peripheral bloodderived DC precursor cells were obtained by the density-gradient centrifugation method, and the tumorcell supernatants were used to prepare conditioned medium. The GM-CSF and IL-4-induced DC precursor cell differentiation to DCs, the TNF-α promoted the immature DCs developed to mature DCs. In LBPtreated groups, the molecular phenotype of DCs, their capacity to stimulate allogeneic lymphocyte proliferation, and the levels of IL-12p70 and IFN-γ secretion were higher than the untreated group.145 Meanwhile, the expression of NF-κB of the DCs in the medium treated with LBPs was higher than the untreated group.145 Between the two different tumor microenvironment groups, the nuclear NF-κB expression was obviously different. LBP could increase the expression of the phenotype of DCs via NF-κB signaling pathway. Follicular helper T cells Follicular helper T (Tfh) cells are recognized as a subset of helper T cells that regulate the multiple stages of B-cell maturation and function.146 Tfh cells retain intense expression of CXCR5, which directs these cells toward CXCL13-rich areas within the germinal center. Tfh cells express a number of costimulatory molecules, such as inducible costimulator and CD40L that have the capacity to restrain their interaction with B cells and antigen-presenting cells, including CTLA-4 and PD-1, which may reflect their discriminating role in the germinal center. Tfh cells also express a number of cytokines that facilitate antibody production including IL-4, IL-10, and IL-21. A recent study by Su et al147 reported that LBPs were able to activate CXCR5+/PD-1+ Tfh cells and induced IL-21 secretion in female Balb/C mice. Mice were immunized once with ip injection of 0.2 mL of 108 TCID50 rAd5VP1. LBPs were given to mice daily for 7 days by gastric gavage at 5 mg/kg, 25 mg/kg, or 50 mg/kg body weight. After 7 days, mice were sacrificed, the splenocytes were harvested, and the number of CXCR5+/PD-1+ Tfh cells was determined by three-color flow cytometry.147 Mouse splenocytes were also analyzed by flow cytometry to determine the counts of B220 +/GL-7+ B cells. The study showed that LBP treatment increased the percentage of CXCR5+/PD-1+ Tfh cells within total CD4+ T cells; 5 mg/kg (2.17%±0.07%), 25 mg/kg (3.93%±0.74%), and 50 mg/kg (3.84%±0.20%). Administration of 5 mg/kg LBP for 7 days exhibited a minor effect on the production of IL-21, whereas 25 mg/kg and 50 mg/kg LBPs significantly increased the production of IL-21 when compared with mice treated with phosphate buffered saline only.147 LBPs also promoted the formation of germinal centers and production of B220+/GL-7+ germinal center B cells in mice. The fraction of B220+/GL-7+ B cells was significantly increased with 25 mg/kg and 50 mg/kg LBPs compared with mice receiving phosphate buffered saline only (1.80%±0.49%). Moreover, LBPs as an adjuvant increased generation of rAd5VP1-induced Tfh cells in mice.147 There was a marked increase in the number of CXCR5+/PD-1+/CD4+ Tfh cells and B220+/GL-7+ germinal center B cells in mice immunized with 108 TCID50 rAd5VP1 plus LBPs. These results indicate that LBPs may enhance T-cell-dependent antibody responses by acting as an adjuvant for the generation of Tfh cells. LBP as a vaccine adjuvant LBPs stimulated moderate immune responses, and therefore, could potentially be used as a substitute for oil adjuvants in vaccines. Subfractions of polysaccharides, 12.5 mg/kg, 25 mg/kg, or 50 mg/kg LBP3a, were mixed with a DNA vaccine encoding the major outer membrane protein of Chlamydophila abortus.148 Balb/C mice were inoculated at days 0, 14, and 28, and challenged on day 44. Serum antibody levels, in vitro lymphocyte proliferation, the levels of IL-2, IFN-γ, and TNF-α, and Chlamydia clearance in the spleen were monitored. A combination of DNA vaccine plus LBP3a induced significantly higher antibody levels in mice, higher T-cell proliferation, and higher levels of IFN-γ and IL-2. Mice 95 immunized with DNA vaccine and LBPs showed significantly higher levels of Th 1 immune response and Chlamydia clearance in mouse spleen. The immunoenhancing effect induced by 25 mg/kg LBP3a was more effective than that induced by 12.5 mg/kg and 50 mg/kg LBP3a. These results suggest that LBPs may be used as an effective adjuvant with a DNA vaccine against swine C. abortus. Vaccination is the most efficient strategy to prevent influenza infection. However, vaccine efficacy is significantly diminished in the elderly due to the age-related impairment of both innate and adaptive immune responses. A recent study149 has examined whether dietary wolfberry supplementation enhanced the protective effect of influenza vaccine against influenza challenge in aged male C57BL/6J mice (20–22 months old). The mice were fed a 5% milk-based preparation of wolfberry (Nestec) or fed with 5% corn starch (control) for 30 days, then immunized with an influenza vaccine or saline (control) by ip injection on days 31 and 52 of the dietary intervention, and finally challenged with influenza A/Puerto Rico/8/34 virus (Sino Biological, Bejing, People’s Republic of China) with an aluminum adjuvant at a ratio of 1:1. The milk-based preparation of wolfberry contained 530 mg/g of wolfberry fruit, 290 mg/g of skimmed milk, and 180 mg/g of maltodextrin. At day 73, mice were infected with influenza A/Puerto Rico/8/34 virus and were monitored daily for weight loss and mortality.149 Mice fed with wolfberry diet had higher influenza IgG titers, less weight loss, and improved survival rate in influenza-infected mice when compared with the mice treated by influenza vaccine alone.149 Furthermore, an in vitro study showed that administration of 100 mg/L, 200 mg/L, 400 mg/L, or 800 mg/L wolfberry supplementation enhanced maturation and activity of antigen-presenting DCs isolated from the bone marrow of aged mice. Wolfberry extract dose-dependently increased the percentages of DCs expressing MHC-II and T-cell costimulatory molecules CD40, CD80, and CD86 and their expression. Wolfberry enhanced the production of proinflammatory IL-12 and TNF-α.149 With improved maturation of DCs, the endocytic capability of DCs was significantly reduced when treated with wolfberry extract. Adoptive transfer of wolfberry-treated bone marrow DCs loaded with ovalbumin323–339 to recipient mice promoted antigen-specific T-cell proliferation as well as IL-4 and IFN-γ production in CD4+ T cells.149 Wolfberry may enhance the antigen-presenting function of DCs, leading to a higher level of antigen-specific T-cell effector function involving at least Th1 and Th2 responses. These data indicate that dietary wolfberry potentiates the efficacy of influenza vaccination, resulting in better host protection to prevent subsequent influenza infection via improved DC function. Clinical studies Amagase et al150 investigated the systematic effects of consuming 120 mL/day GoChi for 30 days on immune function, general well-being, and safety in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study in 60 older Chinese healthy adults (55–72 years old). The GoChi group showed a statistically significant increase in the number of lymphocytes and levels of IL-2 and IgG compared to preintervention and the placebo group, whereas the number of CD4, CD8, and NK cells or levels of IL-4 and IgA were not significantly altered. The placebo group showed no significant changes in any immune measures, whereas the GoChi group showed a significant increase in general feelings of well-being, such as fatigue and sleep, and showed a tendency for increased short-term memory and focus between preand post-intervention; the placebo group showed no significant positive changes in these measures.150 GoChi was well tolerated. No adverse reactions, abnormal symptoms, or changes in body weight, blood pressure, pulse, visual acuity, urine, stool, or blood biochemistry were noted in either group.150 Daily consumption of GoChi significantly increased several immunological responses and subjective feelings of general well-being without any adverse reactions in the elderly. A recent study by Vidal et al151 reported that elderly persons who consumed Lacto-Wolfberry for 3 months (13.7 g/day in the form of the same milk-based preparation of wolfberry) had higher serum influenza-specific IgG concentrations and seroconversion rate after receiving an influenza vaccine compared with age-matched elderly individuals in the placebo group. The study was conducted in 150 healthy community-dwelling Chinese elderly (65–70 years old) supplemented with Lacto-Wolfberry or placebo (13.7 g/day). No serious adverse reactions were reported during the trial, neither symptoms of influenza-like infection nor changes in body weight and blood pressure, blood chemistry or cells composition, and autoantibodies levels were observed.151 Lacto-Wolfberry supplementation had no significant effect on delayed-type hypersensitivity response and inflammatory markers. These data show that chronic dietary supplementation with Lacto-Wolfberry in the elderly enhances their capacity to respond to influenza vaccine challenge. Summary of immunomodulating effects of LBPs A number of in vitro and in vitro studies have revealed the immunomodulating activities of LBPs (Figure 9). LBPs promote the proliferation and activity of splenocytes, T cells, B cells, macrophages, and NK cells. LBPs induce IL-6, IL-8, IL-10, and TNF-α production in splenocytes. LBPs stimulate PBMCs to 96 produce IL-2 and TNF-α. IL-2 stimulates growth and differentiation of T cells. LBPs promote T lymphocytes and macrophages to release important cytokines such as IL-10 and TNF-α. LBPs activate macrophages and upregulate the expressions of CD40, CD80, CD86, and MHC-II molecules. LBPs activate transcription factors NF-κB and AP-1, induce TNF-α, IL-1β, and IL-12p40 expression in macrophages. LBPs significantly enhance macrophage endocytic and phagocytic capacities. LBPs promote the cytotoxicity of NK cells by enhancing IFN-γ and perforin release and the expression of the activating receptors NKp30 and NKG2D. LBPs also stimulate macrophages and NK cells to release TNF-α and IL-1β. LBPs activate the transcription factors NFAT and AP-1 and prompt CD25 (IL-2 receptor-α) expressions. LBPs induce the maturation of DCs and improve their antigen-presenting function. LBPs can upregulate the expression of CD40, CD80, CD86, and MHC-II molecules in bone marrow- and peripheral blood-derived DCs, downregulate DC uptake of antigen (Ag), enhance allostimulatory activity of DCs, and induce the production of IL-12p40 and p70 in DCs. LBP-treated DCs can enhance both Th1 and Th2 responses. LBPs potentiate the immune responses of DNA vaccine against C. abortus in mice. LBPs activate CXCR5+PD-1+ Tfh cells and induce IL-21 secretion. Dietary wolfberry supplementation enhances both in vivo and ex vivo T-cell response to specific antigens. Elderly persons who consume Lacto-Wolfberry for 3 months show higher serum influenza-specific IgG concentrations and seroconversion rate after receiving an influenza vaccine. Figure 9 Possible mechanisms for the immunomodulating effects of LBPs. Notes: LBPs have been found to have a variety of immune-modulatory activities in vitro and in vivo. LBPs promote the proliferation and activity of splenocytes, T cells, B cells, macrophages and NK cells. LBPs induce IL-6, IL-8, IL-10, and TNF-α production in splenocytes. LBPs stimulate PBMCs to produce IL-2 and TNF-α. IL-2 stimulates growth and differentiation of T cells. LBPs promote T lymphocytes and macrophages to release important cytokines such as IL-10 and TNF-α. IL-10 inhibits the production of IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) by activated macrophages and by helper T cells. LBPs activate macrophages and upregulate the expressions of CD40, CD80, CD86, and MHC-II molecules. LBPs activate transcription factors NF-κB and AP-1, induce TNF-α, IL1β, and IL-12p40 expression in macrophages. LBPs significantly enhance macrophage endocytic and phagocytic capacities. LBPs promote the cytotoxicity of NK cells by enhancing IFN-γ and perforin release and the expression of the activating receptors NKp30 and NKG2D. LBPs also stimulate macrophages and NK cells to release TNF-α and IL-1β. LBPs activate the transcription factors NFAT and AP-1 and prompt CD25 (IL-2 receptor-α) expression. LBPs induce the maturation of DCs and improve their antigenpresenting function. LBPs can upregulate the expression of CD40, CD80, CD86, and MHC-II molecules in bone marrow- and peripheral blood-derived DCs, downregulate DC uptake of Ag, enhance allostimulatory activity of DCs, and induce the production of IL-12p40 and p70 in DCs. IL-12 is involved in the stimulation and maintenance of Th1 cellular immune responses and also has an important role in enhancing the cytotoxic function of NKs. LBP-treated DCs can enhance both Th1 and Th2 responses. LBPs potentiate the immune responses of DNA vaccine against Chlamydophila abortus in mice. LBPs also activate CXCR5+PD-1+ Tfh cells and induce IL-21 secretion. Dietary wolfberry supplementation enhances both in vivo and ex vivo T-cell response to specific antigens. Elderly persons who consume LactoWolfberry for 3 months show higher serum influenza-specific IgG concentrations and seroconversion rate after receiving an influenza vaccine. Abbreviations: Ag, antigen; AP-1, activator protein-1; GM-CSF, granulocyte-macrophage colonystimulating factor; DCs, dendritic cells; IFN-γ, interferon-γ; IL, interleukin; LBP, Lycium barbarum polysaccharide; MHC-II, class II major histocompatibility complex; NF-κB, nuclear factor κB; NFAT, nuclear factor of activated T-cells; NK, natural killer; PD, programmed death; TNF, tumor necrosis factor; 97 JNK, Jun N-terminal kinases; Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor; PI3K, phosphatidylinositol 3kinase; p38 MAPK, p38 mitogen activated protein kinase; GLUT4, glucose transporter type-4; IRS-1, insulin receptor substrate-1; HO-1, heme oxygenase-1; SOD, superoxide dismutase; GSK3β, glycogen synthase kinase 3β; Tfh, T follicular helper. Neuroprotective effects and effects on cognitive and memory deficits, AD, and stroke As the aged population dramatically increases in these decades, there is a great increase in the prevalence of age-associated neurodegenerative diseases such as cognitive and memory deficits, AD, and Parkinson’s disease. There is increased interest in seeking new therapeutic agents for these devastating diseases from herbal medicines. LBPs possess neuroprotective effects in various in vitro and in vivo models152–154 but the mechanisms have not yet been fully elucidated. In the nervous system, LBPs can protect against neuronal injury or loss induced by I/R,155,156 Aβ peptide,157,158 glutamate excitotoxicity, and other neurotoxic insults.154 LBPs also enhance neurogenesis.154,159 Ischemic brain disease and MCAO Ischemic stroke has become one of the most devastating diseases, which cause high rates of disability and mortality in aged people.160–162 Acute excitotoxicity, oxidative stress, and inflammation are the three primary mechanisms involved in cell death during ischemic stroke.163 Cerebral edema is a detrimental feature after ischemic stroke and is one of the impact factors of clinical deterioration within the first 24 hours after stroke onset. Cerebral ischemia and reperfusion triggers a cascade of cellular events including cell death, oxidative stress, and inflammation, which all contribute to the breakdown of blood–brain barrier (BBB).160–162 Neuronal cell apoptosis plays an important role in the development of ischemic injury in the brain tissue. Mitochondrial apoptotic pathway is a major apoptotic pathway, and a large number of apoptosis-related proteins in mitochondria play an important role in the initiation and development of neuronal apoptosis.164 Pro-apoptotic and anti-apoptotic Bcl-2 family proteins play important roles in mitochondrial apoptotic pathway. Bax is a pro-apoptotic and Bcl-2 is an anti-apoptotic protein in the Bcl-2 family. Cytochrome C binds and activates apoptotic protease-activating factor-1 as well as procaspase-9, forming an apoptosome together with ATP. Apoptosome then activates caspase-9, leading to caspase-3 activation and eventually cellular apoptosis. Caspase-3 has been identified as a key mediator of apoptosis and cleaves the substrate PARP-1, which is a multifunctional nuclear enzyme whose activity is rapidly stimulated by DNA breaks. The protective effect of LBPs was investigated in primary cultured rat hippocampal neurons subject to oxygen–glucose deprivation/reperfusion by Rui et al.153 Cultured hippocampal neurons were exposed to oxygen–glucose deprivation for 2 hours followed by a 24-hour re-oxygenation. Treatment with LBPs (10–40 mg/L) significantly attenuated neuronal damage and inhibited LDH release in a dose-dependent manner.153 Yang et al155 investigated the protective effect of LBP pre-treatment in an experimental stroke (MCAO) model in male C57BL/6N mice. To gain LBPs, dry L. barbarum residues were dissolved in water at 70°C, and the supernatant was concentrated, precipitated with 95% ethanol, and then vacuum dried to produce the extracts. The mice were administered 1 mg/kg or 10 mg/kg LBPs daily for 7 days, and then subjected to 2-hour transient MCAO by the intraluminal method followed by 22-hour reperfusion upon filament removal. LBP pre-treatment dose-dependently improved neurological deficits; decreased infarct size, apoptotic neurons in ischemic penumbra area, and cerebral edema; and protected the brain from BBB disruption as indicated by reduced Evans Blue dye leakage into the ipsilateral hemispheres and an upregulation of occludin expression.155 Occludin, one of the proteins located at tight junctions, plays an important role in maintaining the integrity of BBB. Pre-treatment with 10 mg/kg LBPs for 7 days also profoundly suppressed the upregulation of AQP4 expression in ipsi-lateral penumbral areas.155 Furthermore, 10 mg/kg LBPs suppressed GFAP activation in ipsilateral penumbral areas. Pre-treatment with 10 mg/kg LBPs reduced both nitrosative stress and lipid peroxidation in cerebral ischemic penumbra after MCAO. LBPs at both doses attenuated the expression of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in ipsilateral penumbral areas.155 These findings clearly demonstrate the beneficial prophylactic effects of LBPs against ischemic damage and cerebral edema in a murine experimental stroke model. The neuroprotective effects of LBPs on ischemic stroke include reduction of neuronal damage and infarct, maintenance of BBB integrity, and alleviation of cerebral edema through antioxidation, suppression of upregulated MMP-9 and AQP4, anti-apoptosis, and inhibition of glial activation. In a study using male Kunming mice, Wang et al165 examined the effect of intragastric administration with LBPs on brain injuries in MCAO mice. The study demonstrated that LBPs at doses of 20 mg/kg and 40 mg/kg significantly decreased the neurological deficit scores and the infarct area in MCAO mice. LBPs also significantly decreased MDA content, and increased SOD, GPx, CAT, and LDH activities in the ischemic brain.165 These findings suggest that LBPs might act as potential neuroprotective agent against 98 the cerebral reperfusion-induced brain injury through reducing lipid peroxides, scavenging free radicals, and improving the energy metabolism. In a similar study, Wang et al156 used male Imprinting Control Region mice to make the model of MCAO and investigated the protective effect of intragastric administration of 10 mg/kg, 20 mg/kg, and 40 mg/kg body weight LBPs or 0.4 mg/kg nimodipine for 7 days on MCAO-induced brain injuries. The results showed that intragastric administration of 20 mg/kg and 40 mg/kg LBPs markedly decreased the neurological deficit scores and the infarct volume in MCAO mice.156 Administration of 10–40 mg/kg LBPs also reduced neuronal morphological damage and neuronal apoptosis in ischemic penumbra of the left cortex. About 40 mg/kg LBPs significantly suppressed cortex overexpression of Bax, cytochrome C, caspase-3, -9, and cleaved PARP-1, and reduced the downregulated Bcl-2 expression in MCAO mice.156 In summary, the protective effects of LBPs on MCAO-induced brain injuries are mainly attributed to the reduction of oxidative stress, inhibition of apoptosis, and increase in the integrity of BBB. LBPs treatment reduces the oxidative stress via increasing the SOD, GPx, CAT, and LDH activities, but decreasing the content of MDA and lipid peroxidation. LBPs also inhibit the apoptosis via decreasing the expression of cytochrome C, cleave caspase-9, caspase-3, Bax, and cleaved PARP-1, but increasing the expression level of Bcl-2. In addition, LBPs increase the integrity of BBB expression through the upregulation of expression of occludin, but downregulation of the expression of MMP-9 and AQP4 (Figure 10). Figure 10 Possible mechanisms for the neuroprotective effects of LBPs against MCAO-induced brain injuries. Notes: LBPs treatment protects neurons against MCAO-induced brain injuries mainly via reduction of oxidative stress, inhibition of apoptosis, and increase in the integrity of BBB in mice. LBPs increase the activities of SOD, GPx, CAT, and LDH, but decrease the content of MDA and lipid peroxidation, resulting in a reduction in oxidative stress. LBPs inhibit the expression of cytochrome C, cleave caspase-9, cleaved caspase-3, Bax, and cleaved PARP-1, but increase the expression level of Bcl-2, leading to inhibition of apoptosis. In addition, LBPs increase the expression of occludin but decrease the expression of MMP-9 and aquaporin-4, increasing the integrity of BBB. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SOD, superoxide dismutase; CAT, catalase; GPx, glutathione peroxidase; LDH, lactate dehydrogenase; MCAO, middle cerebral artery occlusion; MDA, malondialdehyde; PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; MMP-9, matrix metalloproteinase-9; BBB, blood–brain barrier; MHC-II, Class II major histocompatibility complex; TNF, tumor necrosis factor; IL, interleukin; IgG, immunoglobulin G; IFN, interferon; NK, natural killer; Tfh, follicular helper T cell; NKp30, natural killer cell p30-related protein. Aβ-induced neuronal injury and AD Aβ peptides are thought to be associated with the progressive neuronal death observed in AD. The effect of LBPs was investigated by Yu et al157 on the neuronal injury induced by Aβ1-42 and Aβ25-35 peptides in primary rat cortical neurons. Remarkable apoptosis and necrosis in primary rat cortical neurons were observed when exposed to Aβ peptides. Pre-treatment with LBPs significantly reduced the release of LDH. In addition, LBPs attenuated Aβ peptide-activated caspase-3-like activity.157 Aβ peptides induce a rapid activation of c-JNK by phosphorylation. Pre-treatment of LBPs markedly reduced the 99 phosphorylation of JNK-1 at Thr183/Tyr185 and its substrates c-Jun-I at Ser73 and c-Jun-II at Ser63.157 LPBs elicit dose-dependent neuroprotective effects via regulation of JNK-1 pathway. Yu et al158 also investigated the effects of LBPs on the phosphorylation of the double-stranded RNAdependent protein kinase (PKR) in rat cortical neurons exposed to Aβ peptides. PKR is an intracellular sensor of stress and can arrest protein synthesis by phosphorylating the alpha subunit of the translation initiation factor eIF2. Pretreatment of LBPs effectively protected neurons against Aβ-induced apoptosis by reducing the activity of both caspase-3 and -2, but not caspase-8 and -9. LBPs markedly reduced Aβinduced PKR phosphorylation.158 In summary, LBPs protect neurons against Aβ-induced apoptosis by reducing the activity of both caspase-3 and -2, but not caspase-8 and -9 (Figure 11). LBPs inhibit the phosphorylation of JNK-1 at Thr183/Tyr185 and its substrates c-Jun-I at Ser73 and c-Jun-II at Ser63 in neurons. LBPs reduce the phosphorylation of Erk1/2m but not GSK3β. LBPs also markedly reduced Aβ-induced PKR phosphorylation. LBPs also significantly reduce homocysteine-induced phosphorylation of Tau-1 at Ser198/199/202, pS396 at Ser396, and pS214 at Ser214 as well as cleavage of Tau. Figure 11 Possible mechanisms for the neuroprotective effects of LBPs against Aβ-induced neurotoxicity and Alzheimer’s disease. Notes: LBPs protect neurons against Aβ-induced apoptosis by reducing the activity of both caspase-3 and -2, but not caspase-8 and -9. LBPs inhibit the phosphorylation of JNK-1 at Thr183/Tyr185 and its substrates c-Jun-I at Ser73 and c-Jun-II at Ser63 in neurons. LBPs reduce the phosphorylation of Erk1/2m but not GSK3β. LBPs also markedly reduced Aβ-induced PKR phosphorylation. PKR is an intracellular sensor of stress and can arrest protein synthesis by phosphorylating the alpha subunit of the translation initiation factor eIF2. LBPs also significantly reduce homocysteine-induced phosphorylation of Tau-1 at Ser198/199/202, pS396 at Ser396, and pS214 at Ser214 as well as cleavage of Tau. Abbreviations: Aβ, amyloid-β; LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; JNK, Jun N-terminal kinases; GSK3β, glycogen synthase kinase 3β; PKR, protein kinase; eIF2, eukaryotic initiation factor 2. Scopolamine-induced brain injury A recent study by Chen et al154 reported the therapeutic effects of LBPs on learning and memory and neurogenesis in scopolamine (SCO)-treated adult male Sprague–Dawley rats. SCO was used to induce learning and memory deficits. LBPs were administered 0.2 mg/kg or 1 mg/kg body weight per day via gastric perfusion for 14 days before the onset of subcutaneous SCO treatment for a further 4 weeks. LBPs used were extracted with boiling water, followed by precipitation with ethanol, protein hydrolysis, dialysis, and fractionation with a diethylaminoethanol-Sepharose CL-6B column. An osmotic pump containing SCO solution at 440 mg/mL was subcutaneously embedded in the abdominal wall of rats and SCO release at a rate of 0.25 µL/h was maintained for 28 days and administration of LBPs was continued as before, throughout SCO treatment. LBPs at both doses almost restored the memory and learning 100 abilities in SCO-treated rats.154 LBPs prevented SCO-induced reduction in neuronal proliferation and enhanced neuroblast differentiation in the hippocampal dentate gyrus of rats. LBP treatment also protected the dendrites from damage by SCO. LBPs dose-dependently decreased the SCO-induced oxidative stress in hippocampus and reversed the increased ratio of Bax/Bcl-2 induced by SCO treatment.154 LBPs significantly increased hippocampal SOD and GPx activity and reduced MDA level in SCO-treated rats. However, LBPs did not affect the SCO-induced elevation of hippocampal acetylcholinesterase activity and decrease of brain-derived neurotrophic factor level.154 These results suggest that LBPs prevent SCO-induced cognitive and memory impairments and reductions in hippocampal cell proliferation and neuroblast differentiation. Anti-oxidation and anti-apoptosis are the two major mechanisms for the neuroprotective effects of LBPs in SCO-treated rats (Figure 12). Figure 12 Possible mechanisms for the neuroprotective effects of LBPs against SCO-induced neurotoxicity. Notes: LBPs protect neurons against SCO-induced neurotoxicity through the reduction of the oxidative stress and apoptosis. LBPs increase the activities of SOD and GPx, restore the balance of Bcl-2 to Bax, but decrease the content of MDA. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SCO, scopolamine; SOD, superoxide dismutase; GPx, glutathione peroxidase; MDA, malondialdehyde. Glutamate-induced neuronal injury Glutamate excitotoxicity is involved in many neurodegenerative diseases including AD. Attenuation of glutamate toxicity is one of the therapeutic strategies for AD. LBPs were administrated to detect if they can prevent neurotoxicity elicited by glutamate in primary cultured neurons.166 The glutamate-induced cell death as detected by LDH assay and caspase-3-like activity assay was significantly reduced by LBPs at concentrations ranging from 10 µg/mL to 500 µg/mL. LBPs provided neuroprotection even 1 hour after exposure to glutamate. In addition to glutamate, LBPs attenuated N-methyl-D-aspartate-induced neuronal damage, and glutamate-induced phosphorylation of JNK was reduced by treatment with LBPs (Figure 13). LBPs exerted significant neuroprotective effects on cultured cortical neurons exposed to glutamate. Figure 13 101 Possible mechanisms for the neuroprotective effects of LBPs against glutamate-induced neurotoxicity. Notes: LBPs attenuate glutamate- and NMDA-induced neuronal damage. LBPs decrease the activity of LDH and inhibit the phosphorylation of JNK and the expression of caspase-3, resulting in a decrease in apoptosis. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; NMDA, N-methyl-D-aspartate; LDH, glutathione peroxidase; JNK, Jun N-terminal kinases; p, phosphorylated. Manganese-induced neuronal injury Manganese could induce multiple organs injury especially in brain and show obvious cognitive and memory deficits. A study focused on the therapeutic effect of LBPs on neurogenesis and learning and memory of manganese poisoned mice. Healthy adult Kunming mice were used. The spatial learning and memory capacity of mice was determined by the Morris water maze training test. The neurogenic cells were labeled with bromodeoxyuridine (BrdU) and detected by immunohistochemistry. The average escape latency was significantly higher and the times of passing through platform were lower in the manganese treated group. BrdU-positive cells in the LBPs-treated group were significantly more than those in the manganese-treated group. The author suggested that LBPs could enhance the learning and memory capability of the manganese poisoned mice by promoting neurogenesis in the hippocampus.167 Homocysteine-induced neuronal injury Previous clinical and epidemiological studies have suggested that elevated plasma homocysteine levels increased the risk of AD.168 Homocysteine damages neurons by inducing apoptosis, DNA fragmentation, and Tau phosphorylation.169 Ho et al170 conducted in vitro and in vivo studies to study the beneficial effects of LBPs on neurotoxicity caused by homocysteine. LBA treatment significantly attenuated homocysteine-induced neuronal cell death and apoptosis in primary rat cortical neurons as determined by LDH release and caspase-3 activity assays. LBPs also significantly reduced homocysteine-induced phosphorylation of Tau-1 at Ser198/199/202, pS396 at Ser396, and pS214 at Ser214 as well as cleavage of Tau.170 LBP treatment suppressed elevation of both phosphorylated extracellular-signal-regulated kinases (Erk1/2) and phosphorylated JNK. However, the phosphorylation level of GSK3β at Ser9/Tyr 216 102 remained unchanged among different treatment groups. The data demonstrated that LBPs exerted neuroprotective effects on cortical neurons exposed to homocysteine via modulation of JNK and Erk1/2 pathways (Figure 14). Figure 14 Possible mechanisms for the neuroprotective effects of LBPs against homocysteine-induced neurotoxicity. Notes: LBPs exert neuroprotective effects on cortical neurons exposed to homocysteine via modulation of JNK and Erk1/2 pathways. LBPs suppress the phosphorylation of Erk1/2 and JNK, resulting in an inhibition of phosphorylation of Tau; LBPs also reduce the expression level of caspase-3 and decrease the activity of LDH. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; LDH, glutathione peroxidase; JNK, Jun Nterminal kinases; Erk1/2, extracellular signal-regulated kinase 1/2; p, phosphorylated. High ambient temperature Yang et al171 investigated the effects of LBPs on the expression of neuropeptide Y (NPY) mRNA level in the hypothalamus, plasma concentration of corticotropin-releasing hormone (CRH), cortisol, HSP70, and epinephrine in rats subject to high ambient temperature. Compared to the control group, the plasma levels of CRH, cortisol, HSP70, and epinephrine were markedly increased, and the level of NPY mRNA was downregulated in the high ambient temperature-exposed rats.171 These effects were significantly reversed by LBP treatment in rats. LBPs have a potentially protective function against high temperature by increasing the expression of HSP70 and NPY. Traumatic neuroma Traumatic neuromas are tumors produced by a reactive process to regenerate injured nerves that result in a disordered proliferation of nerve bundles. These tumors are usually related to previous surgery or trauma. Fan et al172 investigated the effects of LBPs on the formation of traumatic neuroma and pain after transection of sciatic nerve in rats. LBPs were intraperitoneally injected to the rats for 28 days. The study showed that there was less neuroma formed in the LBP-treated group than in the control group. Data from transmission electron microscopy showed that there were numerous axons in nerve tumor, more fusoid fibroblasts, more collagen fiber, and hyperplasia and degenerated myelin sheath in 103 the control group, while in the LBP-treated group, there was less myelin sheath in the proximal end of injuring nerves, less Schwann cells and fibroblasts, and sparsed collagen fibers. LBPs can inhibit autophagy and the formation of traumatic neuroma after transection of sciatic nerve in rats. Protective effects against irradiation- or chemotherapy-induced organ toxicities Both irradiation and chemotherapy can induce severe organ toxicities.173,174 LBPs could serve as a very useful adjunct to the cancer therapies such as chemotherapy and radiotherapy. Therapeutic effects of LBPs on mitomycin C-induced myelosuppressive mice were investigated by Hai-Yang et al.175 Mice were intravenously injected with 150 mg/kg mitomycin C for 2 consecutive days to produce severe myelosuppression, and then treated by subcutaneous injection of 100 mg/kg/day or 200 mg/kg/day LBPs for 6 days. Blood samples were collected from the tail veins of mice on days 7, 10, 12, 14, 17, 19, 21, 24, and 27, and peripheral white blood cells, red blood cells, hemoglobin, and platelet counts were monitored. Administration of 100 mg/kg LBPs (LBP-L) on day 14 and 200 mg/kg LBPs (LBP-H) on days 10, 14, 17, 19, and 21 significantly increased peripheral red blood cells, hemoglobin, and hematocrit of myelosuppressive mice compared to mice treated with mitomycin C only.175 LBP-L on days 12 and 14 and LBP-H on days 10, 12, 14, 17, 19, and 21 significantly promoted peripheral platelet recovery of mitomycin C-treated mice compared with the control mice. LBP-H on days 12, 17, 19, and 21 also significantly inhibited the increase of mean platelet volume of myelosuppressive mice compared to the control.175 These results indicate that LBPs significantly enhanced platelet recovery of myelosuppressive mice compared to the control, but did not significantly affect white blood cell recovery. Gong et al176 investigated the effects of LBPs on irradiation or chemotherapy-induced bone marrow suppression in mice and cultured PBMCs. In the in vivo experiment, mice were irradiated with X-ray or intraperitoneally injected with carboplatin to produce severe myelosuppression. LBPs significantly increased peripheral white blood cell, red blood cell, and platelet counts compared to mice receiving irradiation only. LBPs also significantly increased peripheral white blood cell and red blood cell counts of chemotherapy-induced myelosuppressive mice. This study demonstrates that LBPs promoted the peripheral blood and bone marrow recovery from irradiation or chemotherapy-induced myelosuppression in mice, and the effects may be due to the release of GM-CSF from PBMCs. Protective effects on the reproductive system Wolfberry was described to exhibit pro-sexual effect by the Chinese herbalist Li Shizhen, and thus it was included in sexual-enhancing Chinese herbal remedies. Daily consumption of wolfberry juice in healthy subjects improves the well-being feeling toward sexuality, including increase in sexual activity and ability.27 Animal studies have demonstrated that LBPs exert beneficial effects on sexual performance and fertility, although the underlying mechanisms remain largely elusive. Bisphenol A-induced sperimatogenic damage LBPs showed protected effects against spermatogenic injuries induced by bisphenol A in mice.177 Bisphenol A was subcutaneously injected into mice at a dose of 20 mg/kg body weight for 7 consecutive days and LBPs were administered simultaneously with bisphenol A by gavage daily for 7 days. The results showed that the weights of testis and epididymis were all increased after supplementation with different dosages of LBPs compared with bisphenol A alone group, and the activities of SOD and GPx were significantly increased in LBP-treated groups, while MDA contents were gradually decreased.177 LBPs also showed significant positive effects on the expression of Bcl-2/Bax in bisphenol A-treated mice. The authors concluded that LBPs might be one of the potential ingredients protecting the adult male animals from bisphenol A-induced reproductive damage (Figure 15). Figure 15 104 Possible mechanisms for the protective effects of LBPs against bisphenol A-induced sperimatogenic damage. Notes: LBPs exhibit protective effect on then reproductive system via the regulation of oxidative stress, apoptosis, and cell proliferation. LBPs increase the activities of SOD and GPx and restore the balance of Bcl-2 to Bax. LBPs promote cell proliferation but decrease the expression level of cytochrome C and the content of MDA. Abbreviations: LBPs, Lycium barbarum polysaccharides; SOD, superoxide dismutase; GPx, glutathione peroxidase; MDA, malondialdehyde. Corticosterone-induced inhibition of sexual behavior In a recent study,159 the effects of LBPs on male sexual behavior of young adult male Sprague–Dawley rats were investigated. Oral administration of 1 mg/kg or 10 mg/kg LBPs for 21 days significantly improved the male copulatory performance including increase of copulatory efficiency, increase of ejaculation frequency, and shortening of ejaculation latency. Furthermore, sexual inhibition caused by chronic corticosterone was prevented by administration of 40 mg/kg LBPs for 21 days. Simultaneously, treatment of rats with corticosterone suppressed neurogenesis in the subventricular zone and hippocampus in adult rats, which could be reversed by LBPs.159 In the subventricular zone, the number of BrdU-positive cells in the corticosterone-treated animals was significantly lower than LBP-treatment groups. The neurogenic effect of LBPs was also shown in vitro using mouse C17.2 neural stem cells derived from the cerebellum of neonatal mice and immortalized by retrovirus-mediated v-myc gene transfection. Corticosterone treatment suppressed the cell proliferation of C17.2 cell line, while coincubation with 10 µg/mL LBP reversed the growth suppression. Blocking neurogenesis in male rats abolished the pro-sexual effect of LBPs. These results demonstrate the pro-sexual effect of LBPs on normal and sexually inhibited rats, and LBP may modulate sexual behavior by regulating neurogenesis. Heat- or H2O2-induced testicular cell damage Luo et al178 investigated the effect of LBPs on rat testis damage induced by a physical factor (43°C heat exposure), on DNA damage of mouse testicular cells induced by a chemical factor (H 2O2), and on sexual behavior and reproductive function of hemicastrated male rats. The results showed that LBPs provided a protective effect against the testicular tissue damage induced by heat exposure. When compared with negative control, a suitable concentration of LBPs significantly increased testis and epididymis weights, improved SOD activity, and raised sexual hormone levels in the damaged rat testes.178 LBPs exhibited a dose-dependent protective effect against DNA oxidative damage of mouse testicular cells induced by H2O2. LBPs also improved the copulatory performance and reproductive function of hemicastrated male rats, such as shortened penis erection latency and mount latency, 105 regulated secretion of sexual hormones and increased hormone levels, raised accessory sexual organ weights, and improved sperm quantity and quality.178 LBPs could provide some protective effect against heat stress (HS)-induced apoptosis of germ cells in rats.179 Ninety male Sprague–Dawley rats were randomly divided into five groups of 18 each: control, HS, high-dose LBPs, median-dose LBPs, and low-dose LBPs. The rats of the three LBP groups were given LBPs by intragastric administration. Compared with the HS group, the three LBP groups showed statistically significant decreases in the apoptosis index, the expression level of caspase-3 in germ cells, and the concentration of cytochrome C in the cytosol.179 LBPs protected germ cells against apoptosis via modulation of the mitochondrial pathway.179 Radiation-induced spermatogenic damage Zhang et al180 explored the protective effects of LBPs on 60Co-γ-induced spermatogenic disturbance in mice and found that LBPs exhibited almost complete recovery from reproductive endocrine disorder and spermatogenic damage. Luo et al181 further confirmed the protective effects of LBPs on radiationinduced spermatogenic damage in male rats exposed to local subchronic 60Co-γ-irradiation. In this study, the effects of LBPs on sperm quantity and motility, sexual ability, serum hormone levels, oxidative status, and testicular tissue DNA damage on days 1, 7, and 14 postdosing were determined. The results showed that LBPs significantly increased the sperm quantity and motility; shortened the erection, capture, and ejaculation latencies; increased the number of captures and ejaculations; and improved the sexual ability of male rats.181 LBPs also played a significant role in the recovery of serum testosterone levels, increased superoxide dismutase activity, decreased MDA levels, promoted oxidative balance, and rescued testicular DNA damage. LBPs have significant protective effects against damage induced by local subchronic exposure to 60Co-γ irradiation, allowing rats to achieve full recovery with LBP treatment. Aging Wei et al182 studied the protective mechanism of LBP administration for 30 days on the function of ovarian tissue in 14-month-old female senile rats. Radioimmunoassay was used to determine the blood levels of estrone and progesterone, and enzyme immunoassay was used to determine the ovarian levels of IGF-1. Daily oral LBPs (20 mg/kg, 40 mg/kg, or 60 mg/kg body weight) for 30 days significantly recovered uterine atrophy and restored serum IGF-1 level, estrone and progesterone levels that were decreased in older rats, and reduced the expression of IGF-binding protein-1 (IGFBP-1) in ovarian tissue that was increased in older rats.182 Summary of protective effects of LBPs on the reproductive system The protective effect of LPBs on the reproductive system is, at least in part, ascribed to antioxidation, promotion of cell proliferation, and anti-apoptosis. It has been shown that LBPs protect mice from bisphenol A-induced reproductive system damage by increasing the activities of SOD and GPx, and that LBPs increase sexual organ weight in rats (Figure 15). Moreover, LBPs decrease the ratio of Bcl-2/Bax, the expression level of caspase-3, and the concentration of cytosolic cytochrome C, and they increase cell proliferation in vitro. Go to: Conclusion and future directions The success rate of the synthetic route for developing new medicinal agents may be 1/10,000; however, the success rate with the search for new therapeutic moieties based on medicinal plants used in the traditional medicinal system can be as high as 1/4 or more.183 However, drug discovery based on natural compounds also has limitations. When herbal medicines such as LBPs are used as therapeutic agents, the clinical evidence supporting their use in humans is often weak or lacking. A better understanding of their safety, disposition pathways, and therapeutic targets will help with the optimal use. Standardization in the planting, harvesting, processing, and manufacturing is also important for the quality control of herbal products. Although there are no reports on the severe toxicity of LBPs in humans, two cases of possible interactions between warfarin and LBPs have been reported, indicating a potential risk of LBP–drug and Goji–drug interaction.184–186 Clinicians should question patients about their use of herbal therapies like LBPs and document such use in their medical records before prescribing drugs such as warfarin. LBPs as a mixture of active polysaccharides from Goji berries have shown multiple pharmacological activities, including anti-aging, antioxidative, anti-fatigue, anticancer, anti-diabetic, anti-viral, hepatoprotective, cardioprotective, neuroprotective, hypolipidemic, radioprotective, anti-osteoporosis, anti-inflammatory, and immunomodulating effects. The mechanisms for these beneficial effects are multifaceted, involving a number of signaling molecules and pathways. A better understanding of how LBPs act on these signaling pathways and molecules can improve our knowledge on glycobiology. Further 106 studies using systems pharmacology approaches such as proteomic and metabolomic analysis are needed to uncover the molecular target networks of LBPs. Despite the importance of Goji in the traditional Chinese medicine and increased popularity in Western countries, clinical safety data on LBPs are sparse. A safe and optimal use of herbal medicines like LBPs requires a full understanding of their pharmacokinetics, side effects, and mechanisms of action.187 The dose–response and dose–toxicity relationships of LBPs should be established in animal and human studies. It is essential to develop new formulations to ensure the maximum efficacy and effectiveness and minimum side effects of LBP-related health products. References 1. Potterat O. Goji (Lycium barbarum and L. chinense): phytochemistry, pharmacology and safety in the perspective of traditional uses and recent popularity. Planta Med. 2010;76(1):7–19. [PubMed] 2. Chang RC, So KF. Use of anti-aging herbal medicine, Lycium barbarum, against aging-associated diseases. What do we know so far? Cell Mol Neurobiol. 2008;28(5):643–652. [PubMed] 3. Ulbricht C, Bryan JK, Costa D, et al. An evidence-based systematic review of Goji (Lyciumspp.) by the Natural Standard Research Collaboration. J Diet Suppl. 2014 May 7; Epub. [PubMed] 4. Toyoda-Ono Y, Maeda M, Nakao M, Yoshimura M, Sugiura-Tomimori N, Fukami H. 2-O-(β-Dglucopyranosyl)ascorbic acid, a novel ascorbic acid analogue isolated from Lycium fruit. J Agric Food Chem. 2004;52(7):2092–2096. [PubMed] 5. Huang LJ, Tian GY, Ji GZ. Structure elucidation of glycan of glycocon-jugate LbGp3 isolated from the fruit of Lycium barbarum L. J Asian Nat Prod Res. 1999;1(4):259–267. [PubMed] 6. Peng X, Tian G. Structural characterization of the glycan part of glycoconjugate LbGp2 from Lycium barbarum L. Carbohydr Res. 2001;331(1):95–99. [PubMed] 7. Jin M, Huang Q, Zhao K, Shang P. Biological activities and potential health benefit effects of polysaccharides isolated from Lycium barbarum L. Int J Biol Macromol. 2013;54:16–23. [PubMed] 8. Amagase H, Farnsworth NR. A review of botanical characteristics, phytochemistry, clinical relevance in efficacy and safety of Lycium barbarum fruit (Goji) Food Res Intern. 2011;44(7):1702–1717. 9. Bucheli P, Gao Q, Redgwell R, Vidal K, Wang J, Zhang W. Biomolecular and clinical aspects of Chinese wolfberry. In: Benzie IFF, Wachtel-Galor S, editors. Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects. 2nd ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2011. 10. Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M. Cellular senescence and its effector programs. Genes Dev. 2014;28(2):99–114. [PMC free article] [PubMed] 11. Fulop T, Le Page A, Fortin C, Witkowski JM, Dupuis G, Larbi A. Cellular signaling in the aging immune system. Curr Opin Immunol. 2014;29C:105–111. [PubMed] 12. Long YC, Tan TM, Takao I, Tang BL. The biochemistry and cell biology of aging: metabolic regulation through mitochondrial signaling. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(6):E581–E591. [PubMed] 13. Dai DF, Chiao YA, Marcinek DJ, Szeto HH, Rabinovitch PS. Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan. Longev Healthspan. 2014;3:6. [PMC free article] [PubMed] 14. Rufini A, Tucci P, Celardo I, Melino G. Senescence and aging: the critical roles of p53. Oncogene. 2013;32(43):5129–5143. [PubMed] 15. Xia G, Xin N, Liu W, Yao H, Hou Y, Qi J. Inhibitory effect of Lycium barbarum polysaccharides on cell apoptosis and senescence is potentially mediated by the p53 signaling pathway. Mol Med Rep. 2014;9(4):1237–1241. [PubMed] 16. Li XM, Ma YL, Liu XJ. Effect of the Lycium barbarum polysaccharides on age-related oxidative stress in aged mice. J Ethnopharmacol. 2007;111(3):504–511. [PubMed] 17. Li XM. Protective effect of Lycium barbarum polysaccharides on streptozotocin-induced oxidative stress in rats. Int J Biol Macromol. 2007;40(5):461–465. [PubMed] 18. Wu HT, He XJ, Hong YK, Ma T, Xu YP, Li HH. Chemical characterization of Lycium barbarum polysaccharides and its inhibition against liver oxidative injury of high-fat mice. Int J Biol Macromol. 2010;46(5):540–543. [PubMed] 19. Niu AJ, Wu JM, Yu DH, Wang R. Protective effect of Lycium barbarum polysaccharides on oxidative damage in skeletal muscle of exhaustive exercise rats. Int J Biol Macromol. 2008;42(5):447–449. [PubMed] 20. Dall’Olio F, Vanhooren V, Chen CC, Slagboom PE, Wuhrer M, Franceschi C. N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: a link with inflammaging. Ageing Res Rev. 2013;12(2):685–698. [PubMed] 21. Yi R, Liu XM, Dong Q. A study of Lycium barbarum polysaccharides (LBP) extraction technology and its anti-aging effect. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2013;10(4):171–174. [PMC free article] [PubMed] 22. Tang T, He B. Treatment of D-galactose induced mouse aging with Lycium barbarum polysaccharides and its mechanism study. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2013;10(4):12–17. [PMC free article] [PubMed] 23. Deng HB, Cui DP, Jiang JM, Feng YC, Cai NS, Li DD. Inhibiting effects of Achyranthes bidentata polysaccharide and Lycium barbarum polysaccharide on nonenzyme glycation in D-galactose induced mouse aging model. Biomed Environ Sci. 2003;16(3):267–275. [PubMed] 107 24. Liu L, Wang XN, Liu Z, et al. Effect of Lycium bararum polysaccharides on angiotensin II-induced senescence of human umbilical vein endothelial cells and expressions of p53 and p16. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2011;31(7):1212–1215. Chinese. [PubMed] 25. Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES. Cellular senescence and tumor suppressor gene p16. Int J Cancer. 2012;130(8):1715–1725. [PMC free article] [PubMed] 26. Amagase H, Nance DM. A randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study of the general effects of a standardized Lycium barbarum (Goji) Juice, GoChi. J Altern Complement Med. 2008;14(4):403–412. [PubMed] 27. Amagase H, Sun B, Borek C. Lycium barbarum (goji) juice improves in vivo antioxidant biomarkers in serum of healthy adults. Nutr Res. 2009;29(1):19–25. [PubMed] 28. Paul Hsu CH, Nance DM, Amagase H. A meta-analysis of clinical improvements of general wellbeing by a standardized Lycium barba-rum. J Med Food. 2012;15(11):1006–1014. [PubMed] 29. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. 30. Tang WM, Chan E, Kwok CY, et al. A review of the anticancer and immunomodulatory effects of Lycium barbarum fruit. Inflammopharmacology. 2012;20(6):307–314. [PubMed] 31. DeSantis C, Ma J, Bryan L, Jemal A. Breast cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2014;64(1):52– 62. [PubMed] 32. Li G, Sepkovic DW, Bradlow HL, Telang NT, Wong GY. Lycium barbarum inhibits growth of estrogen receptor positive human breast cancer cells by favorably altering estradiol metabolism. Nutr Cancer. 2009;61(3):408–414. [PubMed] 33. Shen L, Du G. Lycium barbarum polysaccharide stimulates proliferation of MCF-7 cells by the ERK pathway. Life Sci. 2012;91(9–10):353–357. [PubMed] 34. Telang N, Li G, Sepkovic D, Bradlow HL, Wong GY. Comparative efficacy of extracts from Lycium barbarum bark and fruit on estrogen receptor positive human mammary carcinoma MCF-7 cells. Nutr Cancer. 2014;66(2):278–284. [PubMed] 35. Hu Q, Gao T, Zhao C, et al. The effect of active components of Lycium barbarum and garlic (LB-GO) on the synthesis of DNA and ultrastructure of u14 cervix cancer cells in mice. Chin J Cancer Res. 1994;6(4):266–273. 36. Zhu CP, Zhang SH. Lycium barbarum polysaccharide inhibits the proliferation of HeLa cells by inducing apoptosis. J Sci Food Agric. 2013;93(1):149–156. [PubMed] 37. Siegel R, Desantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(2):104– 117. [PubMed] 38. Mao F, Xiao B, Jiang Z, Zhao J, Huang X, Guo J. Anticancer effect of Lycium barbarum polysaccharides on colon cancer cells involves G0/G1 phase arrest. Med Oncol. 2011;28(1):121–126. [PubMed] 39. Hartgrink HH, Jansen EP, van Grieken NC, van de Velde CJ. Gastric cancer. Lancet. 2009;374(9688):477–490. [PubMed] 40. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(1):9–29. [PubMed] 41. Takahashi T, Saikawa Y, Kitagawa Y. Gastric cancer: current status of diagnosis and treatment. Cancers (Basel) 2013;5(1):48–63. [PMC free article] [PubMed] 42. DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(4):252–271. [PubMed] 43. Miao Y, Xiao B, Jiang Z, et al. Growth inhibition and cell-cycle arrest of human gastric cancer cells by Lycium barbarum polysaccharide. Med Oncol. 2010;27(3):785–790. [PubMed] 44. Gan L, Wang J, Zhang S. Inhibition the growth of human leukemia cells by Lycium barbarum polysaccharide. Wei Sheng Yan Jiu. 2001;30(6):333–335. Chinese. [PubMed] 45. Zhang M, Chen H, Huang J, Li Z, Zhu C, Zhang S. Effect of Lycium barbarum polysaccharide on human hepatoma QGY7703 cells: inhibition of proliferation and induction of apoptosis. Life Sci. 2005;76(18):2115–2124. [PubMed] 46. Chao JC, Chiang SW, Wang CC, Tsai YH, Wu MS. Hot water-extracted Lycium barbarum and Rehmannia glutinosa inhibit proliferation and induce apoptosis of hepatocellular carcinoma cells. World J Gastroenterol. 2006;12(28):4478–4484. [PMC free article] [PubMed] 47. Zhang M, Tang X, Wang F, Zhang Q, Zhang Z. Characterization of Lycium barbarum polysaccharide and its effect on human hepatoma cells. Int J Biol Macromol. 2013;61:270–275. [PubMed] 48. Lauer S, Gardner JM. Soft tissue sarcomas – new approaches to diagnosis and classification. Curr Probl Cancer. 2013;37(2):45–61. [PubMed] 49. Gan L, Hua Zhang S, Liang Yang X, Bi Xu H. Immunomodulation and antitumor activity by a polysaccharide-protein complex from Lycium barbarum. Int Immunopharmacol. 2004;4(4):563–569. [PubMed] 50. Ahmed HU. Prostate cancer: time for active surveillance of intermediate-risk disease? Nat Rev Urol. 2013;10(1):6–8. [PubMed] 51. U.S. Cancer Statistics Working Group . United States Cancer Statistics: 1999–2010 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta, GA: U.S. Cancer Statistics Working Group; 2013. 108 52. Cancer Research UK . Cancer Statistics Report: Cancer Incidence and Mortality in the UK for the 10 Most Common Cancers. London: Cancer Research UK; 2013. 53. Luo Q, Li Z, Yan J, Zhu F, Xu RJ, Cai YZ. Lycium barbarum polysaccharides induce apoptosis in human prostate cancer cells and inhibits prostate cancer growth in a xenograft mouse model of human prostate cancer. J Med Food. 2009;12(4):695–703. [PubMed] 54. Cao GW, Yang WG, Du P. Observation of the effects of LAK/IL-2 therapy combining with Lycium barbarum polysaccharides in the treatment of 75 cancer patients. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 1994;16(6):428–431. Chinese. [PubMed] 55. Moss-Morris R, Deary V, Castell B. Chronic fatigue syndrome. Handb Clin Neurol. 2013;110:303– 314. [PubMed] 56. Werker CL, Nijhof SL, van de Putte EM. Clinical practice: chronic fatigue syndrome. Eur J Pediatr. 2013;172(10):1293–1298. [PubMed] 57. Tanaka M, Ishii A, Watanabe Y. Neural mechanisms underlying chronic fatigue. Rev Neurosci. 2013;24(6):617–628. [PubMed] 58. Brown BI. Chronic fatigue syndrome: a personalized integrative medicine approach. Altern Ther Health Med. 2014;20(1):29–40. [PubMed] 59. Luo Q, Yan J, Zhang S. Isolation and purification of Lycium barba-rum polysaccharides and its antifatigue effect. Wei Sheng Yan Jiu. 2000;29(2):115–117. Chinese. [PubMed] 60. Wang J, Hu Y, Wang D, et al. Lycium barbarum polysaccharide inhibits the infectivity of Newcastle disease virus to chicken embryo fibroblast. Int J Biol Macromol. 2010;46(2):212–216. [PubMed] 61. Finegold JA, Asaria P, Francis DP. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organisation and United Nations. Int J Cardiol. 2013;168(2):934–945. [PMC free article] [PubMed] 62. Centers for Disease C, Prevention Prevalence of coronary heart disease – United States, 2006– 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(40):1377–1381. [PubMed] 63. Lu SP, Zhao PT. Chemical characterization of Lycium barbarum polysaccharides and their reducing myocardial injury in ischemia/reperfusion of rat heart. Int J Biol Macromol. 2010;47(5):681–684. [PubMed] 64. Xin Y, Zhang S, Gu L, et al. Electrocardiographic and biochemical evidence for the cardioprotective effect of antioxidants in acute doxorubicin-induced cardiotoxicity in the beagle dogs. Biol Pharm Bull. 2011;34(10):1523–1526. [PubMed] 65. Xin YF, Wan LL, Peng JL, Guo C. Alleviation of the acute doxorubicin-induced cardiotoxicity by Lycium barbarum polysaccharides through the suppression of oxidative stress. Food Chem Toxicol. 2011;49(1):259–264. [PubMed] 66. Xin YF, Zhou GL, Deng ZY, et al. Protective effect of Lycium bar-barum on doxorubicin-induced cardiotoxicity. Phytother Res. 2007;21(11):1020–1024. [PubMed] 67. Bhattacharyya A, Chattopadhyay R, Mitra S, Crowe SE. Oxidative stress: an essential factor in the pathogenesis of gastrointestinal mucosal diseases. Physiol Rev. 2014;94(2):329–354. [PMC free article] [PubMed] 68. Neurath MF. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immu-nol. 2014;14(5):329–342. [PubMed] 69. Corridoni D, Arseneau KO, Cominelli F. Inflammatory bowel disease. Immunol Lett. 2014;161(2):231–235. [PMC free article] [PubMed] 70. Fakhoury M, Negrulj R, Mooranian A, Al-Salami H. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and treatments. J Inflamm Res. 2014;7:113–120. [PMC free article] [PubMed] 71. Conrad K, Roggenbuck D, Laass MW. Diagnosis and classification of ulcerative colitis. Autoimmun Rev. 2014;13(4–5):463–466. [PubMed] 72. Loftus EV., Jr Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;126(6):1504–1517. [PubMed] 73. Zhao L, Wu H, Zhao A, et al. The in vivo and in vitro study of polysaccharides from a two-herb formula on ulcerative colitis and potential mechanism of action. J Ethnopharmacol. 2014;153(1):151– 159. [PubMed] 74. Lenaerts K, Ceulemans LJ, Hundscheid IH, Grootjans J, Dejong CH, Olde Damink SW. New insights in intestinal ischemia-reperfusion injury: implications for intestinal transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2013;18(3):298–303. [PubMed] 75. Yang X, Bai H, Cai W, et al. Lycium barbarum polysaccharides reduce intestinal ischemia/reperfusion injuries in rats. Chem Biol Interact. 2013;204(3):166–172. [PubMed] 76. Li SY, Fu ZJ, Lo AC. Hypoxia-induced oxidative stress in ischemic retinopathy. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:426769. [PMC free article] [PubMed] 77. Li SY, Yang D, Yeung CM, et al. Lycium barbarum polysaccharides reduce neuronal damage, blood– retinal barrier disruption and oxidative stress in retinal ischemia/reperfusion injury. PLoS One. 2011;6(1):e16380. [PMC free article] [PubMed] 78. He M, Pan H, Chang RC, So KF, Brecha NC, Pu M. Activation of the Nrf2/HO-1 antioxidant pathway contributes to the protective effects of Lycium barbarum polysaccharides in the rodent retina after ischemia-reperfusion-induced damage. PLoS One. 2014;9(1):e84800. [PMC free article] [PubMed] 109 79. Mi XS, Feng Q, Lo AC, et al. Protection of retinal ganglion cells and retinal vasculature by Lycium barbarum polysaccharides in a mouse model of acute ocular hypertension. PLoS One. 2012;7(10):e45469. [PMC free article] [PubMed] 80. Li H, Liang Y, Chiu K, et al. Lycium barbarum (wolfberry) reduces secondary degeneration and oxidative stress, and inhibits JNK pathway in retina after partial optic nerve transection. PLoS One. 2013;8(7):e68881. [PMC free article] [PubMed] 81. Chu PH, Li HY, Chin MP, So KF, Chan HH. Effect of Lycium barbarum (wolfberry) polysaccharides on preserving retinal function after partial optic nerve transection. PLoS One. 2013;8(12):e81339. [PMC free article] [PubMed] 82. Chan HC, Chang RC, Koon-Ching Ip A, et al. Neuroprotective effects of Lycium barbarum Lynn on protecting retinal ganglion cells in an ocular hypertension model of glaucoma. Exp Neurol. 2007;203(1):269–273. [PubMed] 83. Chiu K, Chan HC, Yeung SC, et al. Modulation of microglia by Wolf-berry on the survival of retinal ganglion cells in a rat ocular hypertension model. J Ocul Biol Dis Infor. 2009;2(2):47–56. [PMC free article] [PubMed] 84. Chiu K, Zhou Y, Yeung SC, et al. Up-regulation of crystallins is involved in the neuroprotective effect of wolfberry on survival of retinal ganglion cells in rat ocular hypertension model. J Cell Biochem. 2010;110(2):311–320. [PubMed] 85. Miranda M, Arnal E, Ahuja S, et al. Antioxidants rescue photoreceptors in rd1 mice: relationship with thiol metabolism. Free Radic Biol Med. 2010;48(2):216–222. [PubMed] 86. World Health Organization . Global Status Report on Alcohol and Health. Geneva: WHO; 2011. 87. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol. 2010;105(1):14–32. [PubMed] 88. Orman ES, Odena G, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis, management, and novel targets for therapy. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(suppl 1):77–84. [PMC free article] [PubMed] 89. Tilg H, Day CP. Management strategies in alcoholic liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007;4(1):24–34. [PubMed] 90. Cheng D, Kong H. The effect of Lycium barbarum polysaccha-ride on alcohol-induced oxidative stress in rats. Molecules. 2011;16(3):2542–2550. [PubMed] 91. Xiao J, Zhu Y, Liu Y, Tipoe GL, Xing F, So KF. Lycium barbarum polysaccharide attenuates alcoholic cellular injury through TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway. Int J Biol Macromol. 2014;69:73–78. [PubMed] 92. Dyson JK, Anstee QM, McPherson S. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging. Frontline Gastroenterol. 2014;5(3):211–218. [PMC free article] [PubMed] 93. Schwenger KJ, Allard JP. Clinical approaches to non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1712–1723. [PMC free article] [PubMed] 94. Wree A, Broderick L, Canbay A, Hoffman HM, Feldstein AE. From NAFLD to NASH to cirrhosis – new insights into disease mechanisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(11):627–636. [PubMed] 95. Mazzella N, Ricciardi LM, Mazzotti A, Marchesini G. The role of medications for the management of patients with NAFLD. Clin Liver Dis. 2014;18(1):73–89. [PubMed] 96. Xiao J, Liong EC, Ching YP, et al. Lycium barbarum polysaccharides protect rat liver from nonalcoholic steatohepatitis-induced injury. Nutr Diabetes. 2013;3:e81. [PMC free article] [PubMed] 97. Xiao J, Xing F, Huo J, et al. Lycium barbarum polysaccharides therapeutically improve hepatic functions in non-alcoholic steatohepatitis rats and cellular steatosis model. Sci Rep. 2014;4:5587. [PMC free article] [PubMed] 98. Li W, Li Y, Wang Q, Yang Y. Crude extracts from Lycium barbarum suppress SREBP-1c expression and prevent diet-induced fatty liver through AMPK activation. Biomed Res Int. 2014;2014:196198. [PMC free article] [PubMed] 99. Lin D, He H, Ji H, et al. Wolfberries potentiate mitophagy and enhance mitochondrial biogenesis leading to prevention of hepatic steatosis in obese mice: the role of AMP-activated protein kinase-α2 subunit. Mol Nutr Food Res. 2014;58(5):1005–1015. [PubMed] 100. Xiao J, Liong EC, Ching YP, et al. Lycium barbarum polysaccharides protect mice liver from carbon tetrachloride-induced oxidative stress and necroinflammation. J Ethnopharmacol. 2012;139(2):462–470. [PubMed] 101. Perkins ND. Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(1):49–62. [PubMed] 102. Ahn M, Park JS, Chae S, et al. Hepatoprotective effects of Lycium chinense Miller fruit and its constituent betaine in CCl4-induced hepatic damage in rats. Acta Histochem. 2014;116(6):1104–1112. [PubMed] 103. Holman RR. Type 2 diabetes mellitus in 2012: optimal management of T2DM remains elusive. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(2):67–68. [PubMed] 104. Seo HA, Lee IK. The role of Nrf2: adipocyte differentiation, obesity, and insulin resistance. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:184598. [PMC free article] [PubMed] 105. Zhu J, Liu W, Yu J, et al. Characterization and hypoglycemic effect of a polysaccharide extracted from the fruit of Lycium barbarum L. Carbohydr Polym. 2013;98(1):8–16. [PubMed] 110 106. Wu H, Guo H, Zhao R. Effect of Lycium barbarum polysaccharide on the improvement of antioxidant ability and DNA damage in NIDDM rats. Yakugaku Zasshi. 2006;126(5):365–371. [PubMed] 107. Luo Q, Cai Y, Yan J, Sun M, Corke H. Hypoglycemic and hypolipi-demic effects and antioxidant activity of fruit extracts from Lycium barbarum. Life Sci. 2004;76(2):137–149. [PubMed] 108. Zhao R, Li Q, Xiao B. Effect of Lycium barbarum polysaccharide on the improvement of insulin resistance in NIDDM rats. Yakugaku Zasshi. 2005;125(12):981–988. [PubMed] 109. Zhao R, Qiu B, Li Q, et al. LBP-4a improves insulin resistance via translocation and activation of GLUT4 in OLETF rats. Food Funct. 2014;5(4):811–820. [PubMed] 110. Yang Y, Li W, Li Y, Wang Q, Gao L, Zhao J. Dietary Lycium barbarum polysaccharide induces Nrf2/ARE pathway and ameliorates insulin resistance induced by high-fat via activation of PI3K/AKT signaling. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:145641. [PMC free article] [PubMed] 111. Klip A, Sun Y, Chiu TT, Foley KP. Signal transduction meets vesicle traffic: the software and hardware of GLUT4 translocation. Am J Physiol Cell Physiol. 2014;306(10):C879–C886. [PubMed] 112. Govers R. Diabetes Metab. 2014. Oct 16, Molecular mechanisms of GLUT4 regulation in adipocytes. Epub. [PubMed] 113. Ma Q. Role of nrf2 in oxidative stress and toxicity. Annu Rev Phar-macol Toxicol. 2013;53:401– 426. [PubMed] 114. Nishikawa T, Araki E. Impact of mitochondrial ROS production in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Antioxid Redox Signal. 2007;9(3):343–353. [PubMed] 115. Srinivasan K, Ramarao P. Animal models in type 2 diabetes research: an overview. Indian J Med Res. 2007;125(3):451–472. [PubMed] 116. Amagase H, Nance DM. Lycium barbarum increases caloric expenditure and decreases waist circumference in healthy overweight men and women: pilot study. J Am Coll Nutr. 2011;30(5):304–309. [PubMed] 117. Centers for Disease Control and Prevention Vital signs: prevalence, treatment, and control of high levels of low-density lipoprotein cholesterol – United States, 1999–2002 and 2005–200. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(4):109–114. [PubMed] 118. Tzianabos AO. Polysaccharide immunomodulators as therapeutic agents: structural aspects and biologic function. Clin Microbiol Rev. 2000;13(4):523–533. [PMC free article] [PubMed] 119. Vannucci L, Krizan J, Sima P, et al. Immunostimulatory properties and antitumor activities of glucans (Review) Int J Oncol. 2013;43(2):357–364. [PMC free article] [PubMed] 120. Chen Z, Kwong Huat Tan B, Chan SH. Activation of T lymphocytes by polysaccharide-protein complex from Lycium barbarum L. Int Immunopharmacol. 2008;8(12):1663–1671. [PubMed] 121. Macian F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function. Nat Rev Immunol. 2005;5(6):472–484. [PubMed] 122. Waldmann TA. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nat Rev Immunol. 2006;6(8):595–601. [PubMed] 123. Schoenborn JR, Wilson CB. Regulation of interferon-γ during innate and adaptive immune responses. Adv Immunol. 2007;96:41–101. [PubMed] 124. Zhang XR, Zhou WX, Zhang YX, et al. Macrophages, rather than T and B cells are principal immunostimulatory target cells of Lycium barbarum L. polysaccharide LBPF4-OL. J Ethnopharmacol. 2011;136(3):465–472. [PubMed] 125. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001;104(4):487–501. [PubMed] 126. Vidal K, Benyacoub J, Sanchez-Garcia J, et al. Intake of a milk-based wolfberry formulation enhances the immune response of young-adult and aged mice. Rejuvenation Res. 2010;13(1):47–53. [PubMed] 127. Zhang X, Li Y, Cheng J, et al. Immune activities comparison of polysaccharide and polysaccharideprotein complex from Lycium barbarum L. Int J Biol Macromol. 2014;65:441–445. [PubMed] 128. Cobaleda C, Schebesta A, Delogu A, Busslinger M. Pax5: the guardian of B cell identity and function. Nat Immunol. 2007;8(5):463–470. [PubMed] 129. Zhang XR, Qi CH, Cheng JP, et al. Lycium barbarum polysaccha-ride LBPF4-OL may be a new Tolllike receptor 4/MD2-MAPK signaling pathway activator and inducer. Int Immunopharmacol. 2014;19(1):132–141. [PubMed] 130. Gan L, Zhang SH, Liu Q, Xu HB. A polysaccharide-protein complex from Lycium barbarum upregulates cytokine expression in human peripheral blood mononuclear cells. Eur J Pharmacol. 2003;471(3):217–222. [PubMed] 131. Murray PJ, Wynn TA. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol. 2011;11(11):723–737. [PMC free article] [PubMed] 132. Ginhoux F, Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(6):392–404. [PubMed] 133. Mills CD. M1 and M2 macrophages: oracles of health and disease. Crit Rev Immunol. 2012;32(6):463–488. [PubMed] 134. Chen Z, Soo MY, Srinivasan N, Tan BK, Chan SH. Activation of macrophages by polysaccharideprotein complex from Lycium barbarum L. Phytother Res. 2009;23(8):1116–1122. [PubMed] 111 135. Teng P, Li Y, Cheng W, Zhou L, Shen Y, Wang Y. Neuroprotec-tive effects of Lycium barbarum polysaccharides in lipopolysac-charide-induced BV2 microglial cells. Mol Med Rep. 2013;7(6):1977–1981. [PubMed] 136. Kang KF, Wang XW, Chen XW, et al. Beclin 1 and nuclear factor-κBp65 are upregulated in hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2013;5(6):1813–1818. [PMC free article] [PubMed] 137. Peng Q, Liu H, Shi S, Li M. Lycium ruthenicum polysaccharide attenuates inflammation through inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway. Int J Biol Macromol. 2014;67:330–335. [PubMed] 138. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, et al. Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science. 2011;331(6013):44–49. [PMC free article] [PubMed] 139. Moretta L, Pietra G, Montaldo E, et al. Human NK cells: from surface receptors to the therapy of leukemias and solid tumors. Front Immunol. 2014;5:87. [PMC free article] [PubMed] 140. Huyan T, Li Q, Yang H, et al. Protective effect of polysaccharides on simulated microgravityinduced functional inhibition of human NK cells. Carbohydr Polym. 2014;101:819–827. [PubMed] 141. Dalod M, Chelbi R, Malissen B, Lawrence T. Dendritic cell maturation: functional specialization through signaling specificity and transcriptional programming. EMBO J. 2014;33(10):1104–1116. [PMC free article] [PubMed] 142. Lipscomb MF, Masten BJ. Dendritic cells: immune regulators in health and disease. Physiol Rev. 2002;82(1):97–130. [PubMed] 143. Zhu J, Zhao LH, Zhao XP, Chen Z. Lycium barbarum polysaccharides regulate phenotypic and functional maturation of murine dendritic cells. Cell Biol Int. 2007;31(6):615–619. [PubMed] 144. Chen Z, Lu J, Srinivasan N, Tan BK, Chan SH. Polysaccharide-protein complex from Lycium barbarum L. is a novel stimulus of dendritic cell immunogenicity. J Immunol. 2009;182(6):3503–3509. [PubMed] 145. Chen JR, Li EQ, Dai CQ, et al. The inducible effect of LBP on maturation of dendritic cells and the related immune signaling pathways in hepatocellular carcinoma (HCC) Curr Drug Deliv. 2012;9(4):414– 420. [PubMed] 146. Schmitt N, Bentebibel SE, Ueno H. Phenotype and functions of memory Tfh cells in human blood. Trends Immunol. 2014;35(9):436–442. [PMC free article] [PubMed] 147. Su CX, Duan XG, Liang LJ, et al. Lycium barbarum polysaccharides as an adjuvant for recombinant vaccine through enhancement of humoral immunity by activating Tfh cells. Vet Immunol Immunopathol. 2014;158(1–2):98–104. [PubMed] 148. Ling Y, Li S, Yang J, Yuan J, He C. Co-administration of the polysac-charide of Lycium barbarum with DNA vaccine of Chlamydophila abortus augments protection. Immunol Invest. 2011;40(1):1–13. [PubMed] 149. Du X, Wang J, Niu X, Smith D, Wu D, Meydani SN. Dietary wolfberry supplementation enhances the protective effect of flu vaccine against influenza challenge in aged mice. J Nutr. 2014;144(2):224– 229. [PubMed] 150. Amagase H, Sun B, Nance DM. Immunomodulatory effects of a standardized Lycium barbarum fruit juice in Chinese older healthy human subjects. J Med Food. 2009;12(5):1159–1165. [PubMed] 151. Vidal K, Bucheli P, Gao Q, et al. Immunomodulatory effects of dietary supplementation with a milk-based wolfberry formulation in healthy elderly: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rejuvenation Res. 2012;15(1):89–97. [PubMed] 152. Zhang YK, Wang J, Liu L, Chang RC, So KF, Ju G. The effect of Lycium barbarum on spinal cord injury, particularly its relationship with M1 and M2 macrophage in rats. BMC Complement Altern Med. 2013;13:67. [PMC free article] [PubMed] 153. Rui C, Yuxiang L, Yinju H, et al. Protective effects of Lycium barbarum polysaccharide on neonatal rat primary cultured hippocampal neurons injured by oxygen-glucose deprivation and reperfusion. J Mol Histol. 2012;43(5):535–542. [PubMed] 154. Chen W, Cheng X, Chen J, et al. Lycium barbarum polysaccharides prevent memory and neurogenesis impairments in scopolamine-treated rats. PLoS One. 2014;9(2):e88076. [PMC free article] [PubMed] 155. Yang D, Li SY, Yeung CM, et al. Lycium barbarum extracts protect the brain from blood–brain barrier disruption and cerebral edema in experimental stroke. PLoS One. 2012;7(3):e33596. [PMC free article] [PubMed] 156. Wang T, Li Y, Wang Y, et al. Lycium barbarum polysaccharide prevents focal cerebral ischemic injury by inhibiting neuronal apoptosis in mice. PLoS One. 2014;9(3):e90780. [PMC free article] [PubMed] 157. Yu MS, Leung SK, Lai SW, et al. Neuroprotective effects of anti-aging oriental medicine Lycium barbarum against b-amyloid peptide neurotoxicity. Exp Gerontol. 2005;40(8–9):716–727. [PubMed] 158. Yu MS, Lai CS, Ho YS, et al. Characterization of the effects of anti-aging medicine Fructus lycii on β-amyloid peptide neurotoxicity. Int J Mol Med. 2007;20(2):261–268. [PubMed] 159. Lau BW, Lee JC, Li Y, et al. Polysaccharides from wolfberry prevents corticosterone-induced inhibition of sexual behavior and increases neurogenesis. PLoS One. 2012;7(4):e33374. [PMC free article] [PubMed] 160. van der Worp HB, van Gijn J. Clinical practice. Acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2007;357(6):572–579. [PubMed] 112 161. Qureshi AI, Caplan LR. Intracranial atherosclerosis. Lancet. 2014;383(9921):984–998. [PubMed] 162. Uchiyama S. The concept of acute cerebrovascular syndrome. Front Neurol Neurosci. 2014;33:11– 18. [PubMed] 163. Manzanero S, Santro T, Arumugam TV. Neuronal oxidative stress in acute ischemic stroke: sources and contribution to cell injury. Neurochem Int. 2013;62(5):712–718. [PubMed] 164. Chen SD, Yang DI, Lin TK, Shaw FZ, Liou CW, Chuang YC. Roles of oxidative stress, apoptosis, PGC1α and mitochondrial biogenesis in cerebral ischemia. Int J Mol Sci. 2011;12(10):7199–7215. [PMC free article] [PubMed] 165. Wang HB, Li YX, Hao YJ, et al. Neuroprotective effects of LBP on brain ischemic reperfusion neurodegeneration. Eur Rev Med Phar-macol Sci. 2013;17(20):2760–2765. [PubMed] 166. Ho YS, Yu MS, Yik SY, So KF, Yuen WH, Chang RC. Polysaccharides from wolfberry antagonizes glutamate excitotoxicity in rat cortical neurons. Cell Mol Neurobiol. 2009;29(8):1233–1244. [PubMed] 167. Wen J, Yang BN, Ren D. Effect of Lycium barbarum polysaccharides on neurogenesis and learning and memory in manganese poisoning mice. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2010;30(3):295–298. Chinese. [PubMed] 168. Hall JR, Wiechmann AR, Johnson LA, et al. Biomarkers of vascular risk, systemic inflammation, and microvascular pathology and neu-ropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2013;35(2):363–371. [PMC free article] [PubMed] 169. Zhuo JM, Wang H, Pratico D. Is hyperhomocysteinemia an Alzheimer’s disease (AD) risk factor, an AD marker, or neither? Trends Pharmacol Sci. 2011;32(9):562–571. [PMC free article] [PubMed] 170. Ho YS, Yu MS, Yang XF, So KF, Yuen WH, Chang RC. Neuroprotec-tive effects of polysaccharides from wolfberry, the fruits of Lycium barbarum, against homocysteine-induced toxicity in rat cortical neurons. J Alzheimers Dis. 2010;19(3):813–827. [PubMed] 171. Yang M, Ding J, Zhou X, et al. Effects of Lycium barbarum polysaccharides on neuropeptide Y and heat-shock protein 70 expression in rats exposed to heat. Biomed Rep. 2014;2(5):687–692. [PMC free article] [PubMed] 172. Fan H, Deng C, Fu J, Ding L, Yin G, Ma Y. Effects of Lycium bar-barum polysaccharide on formation of traumatic neuroma and pain after transection of sciatic nerve in rats. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24(11):1298–1301. Chinese. [PubMed] 173. Livshits Z, Rao RB, Smith SW. An approach to chemotherapy-associated toxicity. Emerg Med Clin North Am. 2014;32(1):167–203. [PubMed] 174. Radvansky LJ, Pace MB, Siddiqui A. Prevention and management of radiation-induced dermatitis, mucositis, and xerostomia. Am J Health Syst Pharm. 2013;70(12):1025–1032. [PubMed] 175. Hai-Yang G, Ping S, Li JI, Chang-Hong X, Fu T. Therapeutic effects of Lycium barbarum polysaccharide (LBP) on mitomycin C (MMC)-induced myelosuppressive mice. J Exp Ther Oncol. 2004;4(3):181–187. [PubMed] 176. Gong H, Shen P, Jin L, Xing C, Tang F. Therapeutic effects of Lycium barbarum polysaccharide (LBP) on irradiation or chemotherapy-induced myelosuppressive mice. Cancer Biother Radiopharm. 2005;20(2):155–162. [PubMed] 177. Zhang C, Wang A, Sun X, et al. Protective effects of Lycium barbarum polysaccharides on testis spermatogenic injury induced by bisphenol A in mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:690808. [PMC free article] [PubMed] 178. Luo Q, Li Z, Huang X, Yan J, Zhang S, Cai YZ. Lycium barbarum polysaccharides: protective effects against heat-induced damage of rat testes and H2O2-induced DNA damage in mouse testicular cells and beneficial effect on sexual behavior and reproductive function of hemicastrated rats. Life Sci. 2006;79(7):613–621. [PubMed] 179. Tan QH, An CX, Xiao Y, Liao ZM. Protective effect of Lycium bar-barum polysaccharides against heat stress-induced germ cell apoptosis in rats and its mechanism. Zhonghua Nan Ke Xue. 2012;18(1):88–92. Chinese. [PubMed] 180. Zhang WX, Wang HL, Wang R, Li R, He W, Zhang TB. Chinese medicinal monomer and compound for 60Co-γ-induced spermatogenic disturbance in mice. Zhonghua Nan Ke Xue. 2010;16(5):474–479. Chinese. [PubMed] 181. Luo Q, Cui X, Yan J, et al. Antagonistic effects of Lycium barbarum polysaccharides on the impaired reproductive system of male rats induced by local subchronic exposure to 60Co-γ irradiation. Phytother Res. 2011;25(5):694–701. [PubMed] 182. Wei M, Zheng SZ, Ma H, Lv Y. Discussion of protective mechanism of Lyceum barbarum polysaccharides on ovarian tissue in female senile rats. Zhong Yao Cai. 2011;34(12):1915–1918. Chinese. [PubMed] 183. Pan SY, Zhou SF, Gao SH, et al. New perspectives on how to discover drugs from herbal medicines: CAM’s outstanding contribution to modern therapeutics. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:627375. [PMC free article] [PubMed] 184. Lam AY, Elmer GW, Mohutsky MA. Possible interaction between warfarin and Lycium barbarum L. Ann Pharmacother. 2001;35(10):1199–1201. [PubMed] 185. Rivera CA, Ferro CL, Bursua AJ, Gerber BS. Probable interaction between Lycium barbarum (goji) and warfarin. Pharmacotherapy. 2012;32(3):e50–e53. [PubMed] 113 186. Leung H, Hung A, Hui AC, Chan TY. Warfarin overdose due to the possible effects of Lycium barbarum L. Food Chem Toxicol. 2008;46(5):1860–1862. [PubMed] 187. He SM, Chan E, Zhou SF. ADME properties of herbal medicines in humans: evidence, challenges and strategies. Curr Pharm Des. 2011;17(4):357–407. [PubMed] 188. Seitz HK, Lieber CS, Stickel F, Salaspuro M, Schlemmer HP, Horie Y. Alcoholic liver disease: from pathophysiology to therapy. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(7):1276–1281. [PubMed] Новые доказательства фармакологической активности и возможных молекулярных мишеней полисахаридов ягоды Годжи (Lycium barbarum) 114